С осторожностью:
Следует с осторожностью применять финголимод у пациентов в возрасте > 65 лет (ограниченное количество данных по применению), у пациентов с сахарным диабетом (риск развития макулярного отека), а также при наличии увеита в анамнезе.
В связи с риском развития серьезных нарушений ритма сердца финголимод не следует применять у пациентов с атриовентрикулярной блокадой (АВ-блокадой) II степени типа Мобитц II или выше, синдромом слабости синусового узла или синоатриальной блокадой. Поскольку выраженная брадиаритмия может плохо переноситься пациентами с ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда в анамнезе, хронической сердечной недостаточностью, остановкой сердца в анамнезе, цереброваскулярными заболеваниями, неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжелым нелеченым синдромом апноэ во сне, препарат Финголимод-натив не следует применять у таких пациентов. Поскольку применение финголимода приводит к снижению частоты сердечных сокращений (ЧСС) и, таким образом, к удлинению интервала QT, препарат Финголимод-натив не следует применять у пациентов с существенным удлинением интервала QT (женщины - QTc > 470 мс, мужчины QTc > 450 мс). При необходимости применения финголимода у данной группы пациентов требуется консультация кардиолога перед началом терапии для выбора оптимального мониторинга сердечной деятельности, возможно до утра следующего дня.
Следует соблюдать осторожность у пациентов с низкой ЧСС в покое - менее 55 ударов в минуту (низкая ЧСС, не связанная с нарушениями функции сердца), при одновременном применении (бета-адреноблокаторов, с обмороком в анамнезе.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания: Перед началом лечения финголимодом врачу следует проинформировать женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о серьезном риске для плода и необходимости применения эффективной контрацепции в течение 2-3 месяцев после окончания лечения, что обусловлено длительным периодом выведения финголимода и сохраняющимся риском для плода.
Необходимо исключить беременность до начала лечения финголимодом. В случае если беременность диагностирована во время применения препарата Финголимод-натив, терапию необходимо отменить. Доступные данные позволяют предположить, что применение финголимода у мужчин не ассоциировано с увеличением риска развития токсических эффектов в отношении плода. Согласно результатам экспериментальных исследований отрицательное влияние финголимода на фертильность маловероятно.
Есть данные о репродуктивной токсичности финголимода, включающей гибель плода и пороки развития органов, особенно незаращение артериального протока и дефекты межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецепторы сфингозин-1-фосфата, на которые воздействует финголимод, вовлечены в процесс формирования сосудов во время эмбриогенеза. В настоящее время нет данных о влиянии финголимода на формирование сердечно-сосудистой системы у человека. Данные по применению финголимода во время беременности крайне ограничены.
Нет данных о влиянии финголимода на родовую деятельность и исход родов.
В экспериментальных исследованиях на лактирующих животных, получавших финголимод, отмечалось выделение финголимода с молоком. Учитывая теоретическую возможность развития нежелательных реакций у младенцев, получающих грудное молоко женщин, принимающих финголимод, следует прекратить грудное вскармливание или отменить препарат.
Ключевым фармакодинамическим эффектом финголимода является дозозависимое снижение количества лимфоцитов в периферической крови до 20-30 % от их исходного количества, обусловленное обратимым перераспределением лимфоцитов в лимфоидных тканях. Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в плазме крови, количество лимфоцитов в периферической крови не может быть использовано для оценки различных популяций лимфоцитов у пациентов, получающих лечение финголимодом. У пациентов, получающих финголимод, для определения количества мононуклеаров требуется отбор больших объемов крови (вследствие снижения количества циркулирующих лимфоцитов). Перед началом терапии препаратом Финголимод-натив следует получить результат клинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, выполненного на протяжении 6 месяцев, предшествующих началу терапии, или после отмены предшествующей терапии.
Необходимо отложить начало лечения препаратом Финголимод-натив пациентов с тяжелым инфекционным заболеванием в активной фазе до разрешения данного состояния.
Поскольку при применении финголимода возможно повышение риска развития инфекций, в том числе оппортунистических инфекций, во время лечения препаратом пациентов с симптомами инфекционного процесса необходимо проводить эффективные диагностические и терапевтические мероприятия. Выведение финголимода после прекращения лечения может происходить в течение 2-х месяцев, поэтому в этот период необходимо сохранять настороженность в отношении развития инфекций. Пациентов, получающих терапию препаратом Финголимод-натив, следует проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу обо всех симптомах инфекции.
При развитии тяжелых инфекций на фоне терапии лечение препаратом Финголимод-натив необходимо прекратить. Возобновлять лечение препаратом Финголимод-натив следует, только если польза от терапии превышает возможный риск. Имеются сведения о случаях развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). ПМЛ - оппортунистическое инфекционное заболевание, вызванное JC-вирусом, с возможным летальным исходом или развитием тяжелой инвалидизации. Развитие ПМЛ возможно только при инфицировании JC-вирусом. При проведении анализа на наличие JC-вируса необходимо принять во внимание, что влияние лимфопении на точность результатов тестирования на наличие антител к JC-вирусу у пациентов, получавших терапию финголимодом, не изучалось. Стоит отметить также, что отрицательный результат анализа на наличие JC-вируса не исключает возможности развития JC-инфекции в последующем. Перед назначением финголимода необходимо получить результаты МРТ за 3 месяца, предшествующие первому приему финголимода. При проведении плановых MPT-исследований, частота проведения которых определяется стандартами диагностики и контроля течения рассеянного склероза, следует сохранять настороженность в отношении данных, которые позволяют заподозрить ПМЛ. Таким образом, проведение МРТ считается приоритетным методом диагностики у пациентов с высоким риском развития ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует немедленно провести диагностическую МРТ и приостановить лечение препаратом Финголимод-натив до исключения диагноза ПМЛ.
При приеме финголимода отмечались случаи развития криптококкового менингита. При развитии симптомов, позволяющих заподозрить развитие данного заболевания, следует незамедлительно провести соответствующие диагностические мероприятия. При подтверждении диагноза следует начать соответствующее лечение.
Пациентов, не имеющих в анамнезе документально подтвержденных данных о перенесенной ветряной оспе или полного курса вакцинации против вируса Varicella Zoster, до начала терапии следует обследовать для выявления антител к VZV. В случае отсутствия антител к вирусу VZV следует провести полный курс вакцинации до начала терапии финголимодом. При этом начало лечения финголимодом следует отложить на 1 месяц для развития полного иммунного ответа на вакцинацию.
Поскольку на фоне терапии финголимодом в рекомендуемой дозе возможно развитие отека макулы с или без клинических симптомов преимущественно в первые 3-4 месяца лечения, рекомендуется проводить офтальмологическое обследование через 3-4 месяца после начала терапии.
У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом отмечается повышенный риск развития макулярного отека. Поскольку применение финголимода у пациентов с РРС и сопутствующим сахарным диабетом не изучалось, у пациентов с сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуется проводить офтальмологическое обследование до начала и во время терапии препаратом Финголимод-натив.
При выявлении у пациентов нарушений зрения на фоне терапии препаратом Финголимод-натив необходимо провести осмотр глазного дна, особенно макулярной области. В случае развития отека макулы лечение препаратом Финголимод-натив следует прекратить. Возобновление терапии финголимодом после развития отека макулы не изучалось. Риск развития повторного отека макулы при возобновлении терапии финголимодом не изучался. Возобновлять лечение препаратом Финголимод-натив следует, только если польза от терапии превышает возможный риск для пациента.
Исследований по применению финголимода у пациентов с сахарным диабетом не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Финголимод-натив у данной группы пациентов из-за риска развития макулярного отека, для исключения развития которого требуется регулярно проводить офтальмологический контроль.
В связи с риском развития серьезных нарушений ритма сердца финголимод не следует применять у пациентов с АВ-блокадой II степени типа Мобитц II или выше, синдромом слабости синусового узла или синоатриальной блокадой. Поскольку выраженная брадикардия может плохо переноситься пациентами с ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда в анамнезе, хронической сердечной недостаточностью, остановкой сердца в анамнезе, цереброваскулярными заболеваниями, неконтролируемым повышением АД или тяжелым нелеченым синдромом апноэ во сне, препарат Финголимод-натив не следует применять у таких пациентов. Поскольку применение финголимода приводит к снижению ЧСС и, таким образом, к удлинению интервала QT, препарат Финголимод-натив не следует применять у пациентов с существенным удлинением интервала QT (женщины - QTc > 470 мс, мужчины - QTc > 450 мс). При необходимости применения финголимода у данной группы пациентов следует провести консультацию кардиолога перед началом терапии для выбора оптимального мониторинга сердечной деятельности, возможно до утра следующего дня.
После приема первой дозы препарата Финголимод-натив рекомендовано наблюдение пациентов в течение 6 часов, включающее измерение ЧСС и АД каждый час, для исключения проявлений брадиаритмии. Всем пациентам следует проводить ЭКГ-исследование до начала приема препарата Финголимод-натив и в течение 6-часового периода мониторинга.
При развитии брадиаритмии на фоне терапии финголимодом при необходимости должны быть проведены соответствующие мероприятия, а также пациенту обеспечено наблюдение вплоть до купирования данного состояния. При необходимости проведения лекарственной терапии в период мониторинга после приема первой дозы наблюдение за пациентом необходимо продлить в условиях стационара по меньшей мере до утра следующего дня и повторить обследование после приема второй дозы препарата Финголимод-натив.
Дополнительное наблюдение также требуется в следующих случаях:
если ЧСС через 6 часов после приема финголимода составляет < 45 ударов в минуту или составляет наименьшее значение за весь период наблюдения;
при выявлении впервые возникшей АВ-блокады II степени или выше по данным ЭКГ через 6 часов после приема финголимода;
если интервал QTc по данным ЭКГ составляет > 500 мсек.
При возобновлении терапии препаратом Финголимод-натив необходимо проведение мониторинга деятельности сердечно-сосудистой системы, как и после приема первой дозы, в случае перерыва терапии:
хотя бы на 1 день в течение первых 2-х недель терапии;
более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечения;
более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца. Целесообразно избегать применения препарата Финголимод-натив у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, в частности гипокалиемией, гипомагниемией или врожденным удлинением интервала QT.
Всем пациентам необходимо проводить ЭКГ-исследование до начала терапии препаратом Финголимод-натив и в конце 6-часового периода мониторинга.
Имеются сведения об очень редких случаях инверсии зубца Т на ЭКГ у пациентов, получавших лечение финголимодом. В случае выявления инверсии зубца Т необходимо исключить наличие у пациента других признаков ишемии миокарда. При подозрении на ишемию миокарда рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу.
При применении финголимода в дозах 1,25 мг или 2,5 мг в равновесном состоянии отмечается удлинение интервала QTcI (корректированный интервал QT по частоте пульса на основе данных пациента) до 90 %. Не выявлено зависимости возникновения удлинения интервала QTcI от принятой дозы финголимода и длительности терапии. Следует избегать применения лекарственных средств, удлиняющих интервал QTc, у пациентов с гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QT.
Отмечены редкие случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии при применении финголимода в дозе 0,5 мг со следующей симптоматикой: интенсивная головная боль с внезапным началом, сопровождающаяся тошнотой и рвотой, нарушением сознания, расстройством зрения и судорогами. Состояние, как правило, обратимо, но может привести к ишемическому или геморрагическому инсульту, поэтому запоздалая диагностика и отсрочка начала коррекции состояния может привести к неврологическим последствиям. При подозрении на синдром обратимой задней энцефалопатии прием препарата Финголимод-натив следует прекратить.
При замене терапии другими лекарственными средствами, модифицирующими течение заболевания, на лечение финголимодом, следует принимать во внимание механизм действия ранее применяемого лекарственного средства, а также учитывать его период полувыведения во избежание развития суммарного угнетающего эффекта на иммунную систему. При этом следует учитывать риск реактивации заболевания. Перед началом терапии препаратом Финголимод-натив следует получить результаты клинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, выполненного после отмены предшествующей терапии, чтобы убедиться в прекращении ее угнетающего эффекта на иммунную систему (например, цитопении).
Интерферон-бета и глатирамера ацетат
У пациентов, получавших ранее лечение интерфероном-бета или глатирамера ацетатом, лечение препаратом Финголимод-натив может быть начато непосредственно после прекращения применения вышеуказанных лекарственных средств.
В связи с длительным периодом полувыведения натализумаба и терифлуномида следует соблюдать осторожность при смене терапии данными лекарственными средствами на лечение финголимодом из-за риска развития суммарного угнетающего воздействия на иммунную систему. Перед началом применения препарата Финголимод-натив после окончания терапии натализумабом или терифлуномидом требуется проведение тщательной индивидуальной оценки состояния каждого пациента.
Как правило, для полного выведения натализумаба требуется 2-3 месяца с момента прекращения терапии.
Выведение терифлуномида из плазмы крови медленное и может занимать от нескольких месяцев до двух лет без проведения процедуры ускоренного выведения.
В связи с механизмом действия алемтузумаба и его иммунодепрессивным эффектом применение препарата Финголимод-натив после прекращения терапии алемтузумабом не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск для пациента.
После отмены терапии финголимодом необходим 6-недельный интервал без лечения для выведения финголимода из плазмы крови. При прекращении приема препарата Финголимод-натив необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после последнего применения финголимода. Поскольку при применении иммунодепрессантов в течение 1-2 месяцев после прекращения приема финголимода возможно дополнительное угнетающее воздействие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом Финголимод-натив.
Рекомендуется проводить контроль активности «печеночных» трансаминаз и концентрации билирубина на протяжении 6 месяцев, предшествующих началу терапии препаратом Финголимод-натив. При отсутствии клинических проявлений поражения печени определение активности «печеночных» трансаминаз рекомендуется проводить в 1, 3, 6, 9 и 12 месяцы лечения, а затем периодически. Повышение активности «печеночных» трансаминаз > 5 ВГН требует более частого биохимического исследования плазмы крови, включая определение концентрации билирубина и активности щелочной фосфатазы. При появлении симптомов, позволяющих предположить нарушения функции печени (рвота и тошнота неизвестной этиологии, желтуха, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия, темный цвет мочи), необходимо провести исследование активности «печеночных» ферментов, и при выявлении поражения печени прекратить прием препарата Финголимод-натив.
Пациентам с подозрением на развитие нарушения со стороны дыхательной системы рекомендуется проведение спирометрии.
Пациентам, у которых на фоне применения препарата Финголимод-натив возникают такие нежелательные явления, как головокружение и нарушения зрения, не следует управлять транспортными средствами или механизмами до полного исчезновения данных нежелательных реакций. Необходим контроль состояния пациента в течение 6 часов после первого приема препарата Финголимод-натив перед началом управления транспортными средствами или механизмами.