Фармакодинамика. Мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена в организме человека, образующимся в результате каскада реакций гипоксантин — ксантин — мочевая кислота. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола и представляет собой сильный непуриновый селективный ингибитор ксантиноксидазы (константа ингибирования in vitro составляет менее 1 нМ). Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового об-мена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты. В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в плазме крови. В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза,
гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза,
оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза. Клиническая эффективность и профиль безопасности. Подагра. Эффективность применения фебуксостата была подтверждена в трех базовых клиниче¬ских исследованиях 3-й фазы с участием 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой (ис-следования АРЕХ, FАСТ и СONFIRMS). В каждом из этих исследований 3-й фазы применение фебуксостата приводило к более эффективному снижению концентрации мочевой кислоты и поддержанию ее на целевом уровне в плазме крови по сравнению с аллопуринолом.
Первичной конечной точкой в исследованиях АРЕХ и FАСТ являлась доля пациентов, у которых на протяжении последних
3 мес концентрация мочевой кислоты в плазме крови была
< 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании СONFIRMS первичной конечной точкой являлась доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в плазме крови была < 6,0 мг/дл на заключительном визите.
Подгруппа пациентов с нарушением функции почек (первичная конечная точка исследова-ний). В исследовании АРЕХ эффективность фебуксостата исследовалась у пациентов с нарушением функции почек (концентрация креатинина в плазме крови > 1,5 мг/дл и <2,0 мг/дл). В группе фебуксостата первичная конечная точка была достигнута у 44 % пациентов, получавших фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки, у 45 %, получавших фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки и у 60 % пациентов, получавших фебуксостат в дозе 240 мг 1 раз в сутки в сравнении с 0 % в группе аллопуринола (100 мг 1 раз в сутки) и группе плацебо. При этом клинически значимых различий в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев отмечено не было, вне зависимости от функционального состояния почек (58 % в группе с нормальной функцией почек и 55 % в группе с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести).
В исследовании СONFIRMS был проведен проспективный анализ данных пациентов с по¬дагрой и нарушением функции почек, который показал, что у пациентов с подагрой и по¬чечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (у 65 % пациентов в исследо¬вании) фебуксостат был значительно более эффективен в снижении концентрации моче¬вой кислоты в плазме крови < 6 мг/дл по сравнению с аллопуринолом в дозе 300 или 200 мг.
Подгруппа пациентов с концентрацией мочевой кислоты в плазме крови более 10 мг/дл (первичная конечная точка исследований). Исходная концентрация мочевой кислоты в плазме крови
> 10 мг/дл отмечалась прибли-зительно у 40 % пациентов, включенных в исследования АРЕХ и FАСТ, в общей сложности. Среди этих пациентов первичная конечная точка (концентрация мочевой кислоты < 6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута у 41 % пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки, у 48 % пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки и у 66 % пациентов, принимающих фебуксостат в дозе 240 мг 1 раз в сутки в сравнении с 9 % в группе пациентов, принимавших аллопуринол в дозах,
составляющих 300 или 100 мг 1 раз в сутки и 0 % в группе плацебо.
По данным исследования СONFIRMS, доля пациентов с исходной концентрацией мочевой кислоты > 10 мг/дл, достигших первичной конечной точки эффективности (концентрация мочевой кислоты < 6,0 мг/дл на последнем визите), составила 27 %, для пациентов, полу¬чавших фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки, 49 % для пациентов, получавших фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и
31 % пациентов, получавших 300 или 200 мг аллопуринола 1 раз в сутки.
Пациенты, нуждавшиеся в лечении острого приступа подагры (клинические исходы). Исследование АРЕХ: в течение
8-недельного профилактического периода в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36 %), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг (28 %), аллопуринол в дозе 300 мг (23 %) и в группе плацебо
(20 %). В течение профилактического периода частота развития острых приступов подагры воз-растала, в последующем снижаясь с течением времени. От 46 до 55 % пациентов получали лечение по поводу острого приступа подагры с 8-й по 28-ю неделю. Острые приступы подагры в течение последних
4-х недель исследования (недели 24-28) наблюдались у 15 % пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг), у 14 % пациентов в группе аллопурино-ла (300 мг) и у 20 % пациентов в группе плацебо.
Исследование FАСТ: в течение 8-недельного профилактического периода в группе паци-ентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36 %), чем в группах, принимавших фебук-состат в дозе 80 мг в сутки (22 %) и аллопуринол в дозе 300 мг в сутки (21 %). После 8-недельного профилактического периода частота развития острого приступа подагры возрастала и затем постепенно уменьшалась с течением времени (64 и 70 % пациентов получали лечение по поводу обострения подагры с 8-й по 52-ю неделю). Острые приступы подагры в течение последних 4-х недель исследования (недели 49-52) наблюдались у 6-8 % пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг) и у 11 % пациентов в группе аллопуринола (300 мг).
Расширенные долгосрочные открытые исследования.
В трехлетнее исследование ЕХСЕLбыли включены пациенты, завершившие исследование АРЕХ или FАСТ, которые принимали фебуксостат в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки или аллопуринол 100 или 300 мг 1 раз в сутки. Уровень концентрации мочевой кислоты в плазме крови < 6 мг/дл поддерживался без изменений на протяжении исследования (у 91 и 93 % пациентов, изначально принимавших фебуксостат в дозах 80 и 120 мг, соответственно). Менее 4 % пациентов нуждались в лечении острого приступа подагры (т.е., более чем у 96% пациентов необходимость в лечении приступов подагры отсутствовала) на 16- 24 мес и
30-36 мес. У 46 и 38 % пациентов, постоянно принимавших фебуксостат в дозах 80 или 120 мг 1 раз в сутки, соответственно, к заключительному визиту было отмечено полное исчезновение тофусов.
Пациенты, завершившие участие в двойном слепом 4-х недельном исследовании режима дозирования, были включены в пятилетнее исследование FOCUS и получали фебуксостат в начальной дозе 80 мг 1 раз в сутки. 62 % пациентов для поддержания целевого уровня концентрации мочевой кислоты в плазме крови < 6,0 мг/дл коррекции дозы не требовалось, а 38 % пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения целевого уровня. Доля пациентов на заключительном визите, у которых концентрация мочевой кислоты в плазме крови составила < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) была более 80 % при применении каж-дой из исследованных доз фебуксостата.
Пострегистрационные долгосрочные исследования.
В исследовании САRЕS сравнивали исходы сердечно-сосудистых заболеваний при при-менении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и серьезными
сердечносо-судистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт миокарда, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, процедуру коронарной или церебральной реваскуляри-зации, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу с госпитализацией, заболевание периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии. Для достижения уровня мочевой кисло-ты в сыворотке < 6,0 мг/дл дозу фебуксостата титровали от 40 до 80 мг (независимо от функции почек), а дозу аллопуринола титровали с шагом 100 мг от 300 до 600 мг у пациентов с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью легкой степени тяжести и от 200 до 400 мг у пациентов с почечной недостаточность средней степени тяжести. Первичной конечной точкой в исследовании САRЕS являлось время до первого возникно-вения серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (МАСЕ — major аdverse саrdiovascular еvents), включавших нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, сердечно-сосудистую смерть и нестабильную стенокардию с неотложной коронарной реваскуляризацией. Анализ конечных точек (первичных и вторичных) осуществлялся с использованием IТТ- анализа (intention-to-treat аnalysis), включавшего всех субъектов, которые были рандомизированы и получили, как минимум, 1 дозу препарата, исследуемого с двойным заслеплением. Всего
56,6 % пациентов завершили исследование досрочно и 45 % пациентов не выполнили все необходимые в рамках исследования визиты.
В общей сложности 6190 пациентов находились под наблюдением в среднем 32 мес, сред-няя продолжительность лечения составила 728 дней для пациентов из группы фебуксостата и 719 дней для пациентов из группы аллопуринола.
Первичная конечная точка МАСЕ наблюдалась с одинаковой частотой в группах лечения фебуксостатом (10,8 % пациентов) и аллопуринолом (10,4 % пациентов). При анализе отдельных компонентов МАСЕ (вторичные конечные точки), частота
сердечно-сосудистой смерти была значительно выше в группе фебуксостата (4,3 % пациентов), чем в группе аллопуринола
(3,2 % пациентов).
Частота для других событий МАСЕ была сходной в группах фебуксостата и аллопуринола, например, для нефатального инфаркта миокарда (3,6 % по сравнению с 3,8 % пациентов;
ОР 0,93; 95% ДИ 0,72-1,21), нефатального инсульта без летального исхода (2,3% против 2,3 % пациентов) и для неотложной реваскуляризации вследствие нестабильной стенокардии (1,6 % против 1,8 % пациентов). Частота смерти от всех причин была также значительно выше в группе фебуксостата, чем в группе аллопуринола (7,8 % против 6,4 % пациентов, соответственно), что объясняется, главным образом, повышенной частотой сердечно-сосудистой смерти в этой группе. Частота госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по поводу аритмий, не связанных с ишемией, венозных тромбоэмболических осложнений и госпитализации по поводу транзиторных нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу были сопоставимы для фебуксостата и аллопуринола.
Синдром распада опухоли. Эффективность и безопасность применения фебуксостата в дозе 120 мг для профилактики и лечения синдрома распада опухоли были изучены в исследовании FLORENCE. Фебуксостат продемонстрировал более мощное и быстрое снижение концентрации мочевой
кислоты в плазме крови в сравнении с аллопуринолом.
В исследование были включены пациенты с гемобластозами, которым проводилась химиотерапия и которые имели риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого. Пациенты принимали фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки или аллопуринол от 200 до 600 мг в сутки. Первичными конечными точками являлись: площадь под кривой «концентрация-время» (АUС) мочевой кислоты в плазме крови и изменение концентрации креатинина в плазме крови на 8-й день исследования по сравнению с исходным уровнем.
Среднее значение АUС мочевой кислоты (мг-ч/дл) было статистически значимо меньше в группе фебуксостата. Кроме этого, в группе фебуксостата среднее значение концентрации мочевой кислоты в плазме крови было достоверно ниже с первых 24 ч лечения и при всех последующих измерениях.
Статистически значимых различий средних значений концентрации креатинина в плазме крови в группах фебуксостата и аллопуринола отмечено не было. При оценке вторичных конечных точек частота развития синдрома распада опухоли при применении фебуксостата и аллопуринола статистически не различалась ни по критериям лабораторной диагностики, ни по клиническим критериям. Частота развития всех симптомов, возникавших в период лечения, и частота нежелатель-ных реакций составляли 67,6 % против 64,7 % и 6,4 % против 6,4 % в группе фебуксостата и группе аллопуринола, соответственно.
В исследовании FLОRЕNСЕ у пациентов, у которых планировалось применение аллопуринола, фебуксостат продемонстрировал более выраженный контроль концентрации мочевой кислоты в плазме крови в сравнении с аллопуринолом. Данных, позволяющих сравнить фебуксостат с расбуриказой, в настоящее время не имеется.
Эффективность и безопасность фебуксостата у пациентов с острым синдромом распада опухоли тяжелой степени тяжести (например, у пациентов, у которых остальные схемы лечения, направленные на снижение концентрации мочевой кислоты оказались неэффективны) не изучались.
Фармакокинетика. Кажущийся средний период полувыведения (Т1/2) фебуксостата составляет около 5-8 ч. При многократном приеме фебуксостата внутрь в дозах 10-240 мг каждые 24 ч кумуляции не отмечалось. В популяционный анализ фармакокинетики и фармакодинамики были включены данные, полученные в исследовании с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, по-лучавших фебуксостат в дозе
40-240 мг 1 раз в сутки. Полученные фармакокинетические параметры фебуксостата были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев, что позволяет считать данные исследований фармакокинетики и фармакодинамики с участием здоровых добровольцев репрезентативными в отношении популяции пациентов с подагрой. Всасывание. После приема внутрь фебуксостат быстро (Тmах — 1,0-1,5 ч) и хорошо
(не менее 84 % от принятой дозы) всасывается. После однократного или многократного приема внутрь фебуксостата в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки максимальная концентрация (Сmах) фебуксостата в плазме крови составляет примерно
2,8-3,2 мкг/мл и 5,0-5,3 мкг/мл, соответствен¬но. Абсолютная биодоступность фебуксостата в форме таблеток не изучалась.
При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки или однократ-ном приеме в дозе 120 мг одновременно с приемом жирной пищи, Сmах фебуксостата сни-жалась, соответственно на 49 и 38 %, а АUС — на 18 и 16 %. Однако это не оказало влия-ния на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в плазме крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи.
Линейность/нелинейность фармакокинетики. У здоровых добровольцев при однократном или многократном приеме внутрь фебуксостата Сmах и АUС возрастают линейно с увеличением дозы в диапазоне от 10 до 120 мг, а в диапазоне доз от 120 до 300 мг отмечается увеличение АUС в большей степени, чем в пропорциональной дозе. Распределение. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии варьирует от 29 до 75 л после приема внутрь 10-300 мг фебуксостата. Степень связывания с белками плазмы (главным образом, с альбумином) достигает 99,2 % и не изменяется при увеличении дозы с 80 до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы варьирует от 82 до 91 %. Метаболизм. Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) и окисления с участием ферментов системы цитохромов Р450 (СYР). Было выделено четыре фармакологически активных гидроксильных метаболита, из которых три обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях т УИГО на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преимущест-венно под воздействием изоферментов СYРIА1, СYРIА2, СYР2С8 или СYР2С9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется, главным образом, под воздействием изоферментов УГТ IА1, УГТ IА8 и УГТ IА9.
Выведение. Фебуксостат выводится из организма через кишечник и почки. После приема внутрь 80 мг фебуксостата, меченого радиоизотопом 14С, приблизительно 49 % дозы выводиться через почки: в неизменном виде — около 3 %, в виде ацилглюкуронида — 30 %, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов — 13 %, в виде других метаболитов — 3 %.
Приблизительно 45 % дозы фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизмененного фебуксостата — 12%, ацилглюкуронида — 1 %, окисленных метаболитов и их конъюгатов — 25 %, других метаболитов — 7 %.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Пациенты с почечной недостаточностью. При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести Сmах по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек не изменялась. Среднее общее значение АUС фебуксостата повышалось приблизительно в 1,8 раз — от 7,5 мкг-ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг-ч/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Значения Сmах и АUС фармакологически активных метаболитов фебуксостата возрастали в 2 и 4 раза, соответственно. Таким образом, у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью. При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг не отмечалось существенных изменений показателей Сmах и АUС фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью
(5-6 баллов)) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью
(7-9 баллов)) степени тяжести по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени. Исследований у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести
(класс С по шкале Чайлд-Пью (10-15 баллов)) не проводилось.
Пациенты пожилого возраста. При многократном приеме фебуксостата внутрь не было отмечено значимых изменений АUС фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с мо-лодыми здоровыми добровольцами.
Пол. При многократном приеме фебуксостата внутрь Сmах и АUС фебуксостата у женщин были, соответственно, на 24 и 12% выше, чем у мужчин. Однако показатели Сmах и АUС, скорректированные по массе тела пациента, были схожими для обеих групп. Таким образом, коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.