Инструкция по применению Арепливир лиофилизат для инъекций 400мг

Действующее вещество: Фавипиравир 400 мг. Вспомогательные вещества: L-лизина моногидрат 192 мг, натрия гидроксид до рН 6,8 - 8,0.

Лечение новой коронавирусной инфекции (СОVID-19).

Применение лекарственного препарата АРЕПЛИВИР® должно осуществляться в условиях стационара. Для лечения новой коронавирусной инфекции (СОVID-19), вызванной вирусом SАRS-СоV-2, рекомендуется следующий режим дозирования: по 1600 мг 2 раза в 1-й день терапии, далее по 800 мг 2 раза в день, соответственно, со 2-го по 10-й день терапии. Введение препарата осуществляется внутривенно капельно в течение 2 ч. Применение препарата должно осуществляться на основании клинической картины и/или после лабораторного подтверждения диагноза и при наличии характерной клинической симптоматики. Общая продолжительность курса лечения составляет 10 дней или до подтверждения элиминации вируса (отрицательный результат ПЦР- исследования), если наступит ранее. Приготовление концентрата: В 1 флакон препарата с содержанием фавипиравира 400 мг медленно по внутренней стенке добавляют 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. В 1 флакон препарата с содержанием фавипиравира 800 мг медленно по внутренней стенке добавляют 40 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Флакон энергично встряхивают до полного растворения препарата. Ориентировочное время растворения 30 секунд. Необходимо убедиться в том, что весь препарат полностью растворился. В случае неполного растворения препарата перемешивание повторяют. Должен получиться прозрачный или опалесцирующий желтого или желтого с зеленоватым оттенком цвета раствор. Ниже представлены необходимое количество флаконов и объем требуемого концентрата на 1 пациента на 1 инфузию в зависимости от дозы. Количество лиофилизата и объем требуемого концентрата: Разовая доза 800 мг, необходимое количество флаконов препарата на 1 пациента на 1 инфузию - 2 флакона по 400 мг или 1 флакон по 800 мг, необходимое количество концентрата на 1 пациента на 1 инфузию - 40 мл. Разовая доза 1600 мг, необходимое количество флаконов препарата на 1 пациента на 1 инфузию - 4 флакона по 400 мг или 2 флакон по 800 мг, необходимое количество концентрата на 1 пациента на 1 инфузию - 80 мл. Приготовление раствора для инфузий: Из флакона с 200 мл физиологического раствора (0,9 % натрия хлорида) удаляют соответственно по 40 или 80 мл раствора и замещают эти количества требуемым объемом восстановленного концентрата. Т.е. для каждого введения подготавливается препарат в дозе 800 или 1600 мг в 200 мл физиологического раствора (0,9 % натрия хлорида). Хранение восстановленного раствора. Проведенные исследования стабильности восстановленного раствора показали, что приготовленный раствор для инфузий препарата АРЕПЛИВИР® может храниться при температуре не выше 25 °С не более 4 часов.

Повышенная чувствительность к фавипиравиру или любому другому компоненту лекарственного препарата АРЕПЛИВИР®. Печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд- Пью). Почечная недостаточность тяжелой и терминальной степени тяжести (СКФ<30 мл/мин). Беременность или планирование беременности. Период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет. С осторожностью. У пациентов с подагрой и гиперурикемией в анамнезе (возможно повышение уровня мочевой кислоты в крови и обострение симптомов), у пожилых пациентов, пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью), пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ <60 мл/мин и >30 мл/мин). Применение при беременности и в период грудного вскармливания. В доклинических исследованиях фавипиравира в дозировках, схожих с клиническими или меньшими, наблюдалась гибель эмбриона на ранней стадии и тератогенность. Лекарственный препарат АРЕПЛИВИР® противопоказан беременным, а также мужчинам и женщинам во время планирования беременности. При назначении лекарственного препарата АРЕПЛИВИР® женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема препарата. Необходимо использовать эффективные методы контрацепции (презерватив со спермицидом) во время приема препарата и после его окончания: в течение 1 месяца женщинам и в течение 3 месяцев мужчинам. При назначении лекарственного препарата АРЕПЛИВИР® кормящим женщинам необходимо прекратить грудное вскармливание на время приема препарата и в течение 7 дней после его окончания, так как основной метаболит фавипиравира попадает в грудное молоко.

Фармакодинамика. Противовирусная активность in vitro. Фавипиравир обладает противовирусной активностью против лабораторных штаммов вирусов гриппа А и В (половинная максимальная эффективная концентрация (ЕС50) 0,014-0,55 мкг/мл). Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану (амантадину римантадину), осельтамивиру или занамивиру, ЕС50 составляет 0,03-0,94 мкг/мл и 0,09-0,83 мкг/мл, соответственно. Для штаммов вируса гриппа А (включая штаммы, резистентные к адамантану, осельтамивиру и занамивиру), таких как свиной грипп типа А и птичий грипп типа А, включая высокопатогенные штаммы (в том числе Н5N1 и Н7N9), ЕС50 составляет 0,06-3,53 мкг/мл. Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану, осельтамивиру и занамивиру, ЕС50 составляет 0,09-0,47 мкг/мл; перекрестная резистентность не наблюдается. Фавипиравир ингибирует вирус SАRS-СоV-2, вызывающий новую коронавирусную инфекцию (СОVID-19). ЕС50 в клетках Vеrо Е6 составляет 61,88 мкмоль, что соответствует 9,72 мкг/мл. Механизм действия. Фавипиравир метаболизируется в клетках до рибозилтрифосфата фавипиравира (РТФ фавипиравира) и избирательно ингибирует РНК- зависимую РНК полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа. РТФ фавипиравира (1000 мкмоль/л) не показал ингибирующего действия на альфа ДНК человека, но показал ингибирующее действие в диапазоне от 9,1 до 13,5 % на бета и в диапазоне от 11,7 до 41,2 % на игрек ДНК человека. Ингибирующая концентрация (IС50) РТФ фавипиравира для полимеразы II РНК человека составила 905 мкмоль/л. Резистентность. После 30 пересевов в присутствии фавипиравира не наблюдалось изменений в восприимчивости вирусов гриппа типа А к фавипиравиру, резистентных штаммов также не наблюдалось. В проведенных клинических исследованиях не обнаружено появление вирусов гриппа, резистентных к фавипиравиру. Фармакокинетика. Всасывание. При пероральном приеме фавипиравир легко всасывается в желудочно-кишечном тракте. Время достижения максимальной концентрации (Тmах) 1,5 ч. При внутривенном введении фавипиравира однократно в диапазоне доз 400- 1800 мг время достижения максимальной концентрации (Тmах) составляет от 1,85 до 2,05 ч. При однократном введении зависимость вводимой дозы от максимального значения концентрации фавипиравира в плазме (Cmах) носит линейный характер в диапазоне доз 400-1600 мг (r2=0,98). Зависимость вводимой дозы от площади под кривой «концентрация-время» с момента введения до последнего определяемого значения концентрации фавипиравира во временной точке (АUСо-t носит линейный характер на всем изучаемом диапазоне доз (400-1800 мг) (r2=0,97). В проведенном клиническом исследовании I фазы лекарственного препарата АРЕПЛИВИР® при парентеральном введении лекарственного препарата время достижения максимальной концентрации (Сmах) составило 52,70± 14,86 мкг/мл при двукратном введении дозы 1600 мг, а время достижения максимальной концентрации (Тmах) составило 14 часов (через 2 часа после второго введения). Значения AUC0-оо и АUСо-t составили 554,63±319,12 мкг*ч/мл и 443,82±200,33 мкг*ч/мл соответственно. Распределение. Связывание с белками плазмы составляет около 54 %. Метаболизм. Фавипиравир в основном метаболизируется альдегидоксидазой и частично метаболизируется до гидроксилированной формы ксантиноксидазой. В клетках метаболизируется РТФ фавипиравира. Из других метаболитов, кроме гидроксилата, в плазме крови и моче человека регистрировали также конъюгат глюкуроната. Выведение. В основном фавипиравир выводится почками в виде активного метаболита гидроксилата, небольшое количество в неизменном виде. Период полувыведения фавипиравира после перорального применения (Т1/2) около 5 ч. После внутривенного введения однократно Т1/2 фавипиравира изменяется линейно в диапазоне концентраций 400 мг - 1800 мг от 1,62 до 3,37 ч. Пациенты с нарушением функции печени. При приеме пероральной формы фавипиравира пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) увеличения Сmaх и АUС составили 1,5 раза и 1,8 раз, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные увеличения Сmах и АUС для пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) составляли 2,1 раз и 6,3 раза, соответственно. Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ<60 мл/мин и >30 мл/мин) остаточная концентрация фавипиравира (Сthrough) увеличивалась в 1,5 раза по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой и терминальной степени тяжести (СКФ <30 мл/мин) препарат не изучался.

В клиническом исследовании лекарственного препарата АРЕПЛИВИР®, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий частота пациентов с зарегистрированными случаями нежелательных явлений составила 18,75 % (15/80). В группе пациентов, принимавших АРЕПЛИВИР®, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий наблюдалось повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) у 35,71 % (5/40) пациентов, повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) у 7,14 % ; (1/40), регистрировалась боль в верхних отделах живота у 7,14 % (1/40). Данные нежелательные реакции соответствуют известным нежелательным лекарственным реакциям фавипиравира. Оценка частоты возникновения нежелательных побочных реакций основывается на классификации ВОЗ: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (установить частоту по имеющимся данным не представляется возможным). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения, лейкопения; редко - лейкоцитоз, моноцитоз, ретикулоцитопения. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гиперурикемия, гипертриглицеридемия; нечасто - глюкозурия; редко - гипокалиемия. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - сыпь; редко - экзема, зуд. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко - бронхиальная астма, боль в горле, ринит, назофарингит. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея; нечасто - тошнота, рвота, боль в животе; редко - дискомфорт в животе, язва двенадцатиперстной кишки, кровянистый стул, гастрит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, повышение активности гамма- глутамилтрансферазы (ГГТ); редко - повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), повышение концентрации билирубина в крови. Другие: редко - аномальное поведение, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), гематурия, полип гортани, гиперпигментация, нарушение вкусовой чувствительности, гематома, нечеткость зрения, боль в глазу, вертиго, наджелудочковые экстрасистолы, боль в грудной клетке.

Сообщения о передозировке фавипиравиром отсутствуют.

Фавипиравир не метабилизируется цитохромом Р450, главным образом, метаболизируется альдегидоксидазой и частично ксантиноксидазой. Фавипиравир ингибирует альдегидоксидазу и цитохром СYР2С8, но не индуцирует цитохром Р450. Межлекарственные взаимодействия. Пиразинамид. Гиперурикемия. Дополнительно повышается реабсорбция мочевой кислоты в почечных канальцах. Репаглинид. Может повыситься концентрации репаглинида в крови, возможно развитие нежелательных реакций на репаглинид. Ингибирование СYР2С8 приводит к повышению концентрации репаглинида в крови. Теофиллин. Может повыситься концентрация фавипиравира в крови, возможно развитие нежелательных реакций на фавипиравир. Взаимодействие с ксантиноксидазой может привести к повышению концентрации фавипиравира в крови. Фамцикловир, сулиндак. Эффективность данных лекарственных препаратов может быть снижена. Ингибирование фавипиравиром альдегидоксидазы может привести к снижению концентрации активных форм данных препаратов в крови.

Лечение лекарственным препаратом АРЕПЛИВИР®, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий предусмотрено только в условиях стационара под наблюдением врача. При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору. Поскольку в исследованиях фавипиравира на животных наблюдалась смерть эмбрионов и тератогенность, лекарственный препарат АРЕПЛИВИР® нельзя назначать беременным и предположительно беременным женщинам. 1). При назначении лекарственного препарата АРЕПЛИВИР® женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Женщинам, способным к деторождению, необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать использовать наиболее эффективные методы контрацепции с их партнерами во время приема препарата и в течение 1 месяца после его окончания (презерватив со спермицидом). При предположении о возможном наступлении беременности необходимо незамедлительно отменить прием препарата и проконсультироваться с врачом. 2). При распределении в организме человека фавипиравир попадает в сперму. При назначении препарата пациентам мужчинам необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать использовать наиболее эффективные методы контрацепции при сексуальных контактах во время приема препарата и в течение 3 месяцев после его окончания (презерватив со спермицидом). Дополнительно необходимо проинструктировать пациентов мужчин не вступать в сексуальные контакты с беременными женщинами. 3). При распределении в организме человека фавипиравир попадает в грудное молоко. При назначении препарата кормящим женщинам необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать прекратить грудное вскармливание на время приема препарата и в течение 7 дней после его окончания. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

При температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке (пачке).