Фармакодинамика. Эзомепразол является S-изомером омепразола и снижает секрецию соляной кислоты в желудке путём специфического ингибирования протонной помпы в париетальных клетках желудка. S- и R- изомер омепразола обладают сходной фармакодинамической активностью. Эзомепразол является слабым основанием, которое переходит в активную форму в сильно кислой среде секреторных канальцев париетальнах клеток слизистой оболочки желудка и ингибирует протонную помпу - фермент Н+/К+ - АТФазу, при этом происходит ингибирование как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты. Действие эзомепразола развивается в течение 1 часа после перорального приема 20 мг или 40 мг. При ежедневном приеме препарата в течение 5 дней в дозе 20 мг один раз в сутки средняя максимальная концентрация соляной кислоты после стимуляции пентагастрином снижается на 90 % (при измерении концентрации кислоты через 6-7 часов после приема препарата на 5-й день терапии). У пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) и наличием клинических симптомов через 5 дней ежедневного перорального приёма эзомепразола в дозе 20 мг или 40 мг значение внутрижелудочного рН выше 4 поддерживалось в течение, в среднем, 13 и 17 часов из 24 часов. На фоне приёма эзомепразола в дозе 20 мг в сутки, значение внутрижелудочного рН выше 4 поддерживалось не менее 8, 12 и 16 часов у 76 %,
54 % и 24 % пациентов, соответственно. Для 40 мг эзомепразола это соотношение составляет 97 %, 92 % и 56 %, соответственно. Выявлена корреляция между концентрацией препарата в плазме крови и ингибированием секреции соляной кислоты (для оценки концентрации использовали параметр АUС (площадь под кривой «концентрация-время»). При приеме Эзомепразола-СЗ в дозе 40 мг заживление рефлюкс-эзофагита наступает приблизительно у 78 % пациентов через 4 недели терапии и у 93 % - через 8 недель терапии. Лечение Эзомепразолом-СЗ в дозе 20 мг 2 раза в сутки в комбинации с соответствующими антибиотиками в течение одной недели приводит к успешной эрадикации Неlicobacter pylori приблизительно у 90% пациентов.
Пациентам с неосложненной язвенной болезнью после недельного эрадикационного курса не требуется последующей монотерапии препаратами, понижающими секрецию желез желудка, для заживления язвы и устранения симптомов. Эффективность Эзомепразола-СЗ при кровотечении из пептической язвы была показана в исследовании пациентов с кровотечением из пептической язвы, подтвержденным эндоскопически. Во время лечения препаратами, понижающими секрецию желез желудка, концентрация гастрина в плазме крови повышается в результате снижения секреции кислоты. Вследствие снижения секреции соляной кислоты повышается концентрация хромогранина А (СgА). Повышение концентрации СgА может оказывать влияние на результаты обследований для выявления нейроэндокринных опухолей. Для предотвращения данного влияния необходимо временно прекратить прием эзомепразола за 5-14 дней до проведения исследования концентрации СgА. Если за это время концентрация СgА не вернулась к нормальному значению, исследование следует повторить. У некоторых пациентов, длительное время получавших эзомепразол, отмечается увеличение количества энтерохромаффиноподобных клеток, вероятно, связанное с повышением концентрации гастрина в плазме крови. Клинической значимости данное явление не имеет. У пациентов, принимающих препараты, понижающие секрецию желез желудка, в течение длительного промежутка времени, чаще отмечается образование железистых кист в желудке. Эти явления обусловлены физиологическими изменениями в результате выраженного ингибирования секреции соляной кислоты. Кисты доброкачественные и подвергаются обратному развитию. Применение лекарственных препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке, в том числе, ингибиторов протонной помпы, сопровождается увеличением содержания в желудке микробной флоры, в норме присутствующей в желудочно-кишечном тракте. Применение ингибиторов протонной помпы может приводить к незначительному увеличению риска инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта, вызванного бактериями рода Salmonella sрр. и Сатруlobacter sрр. и, у госпитализированных пациентов, вероятно, Clostridum difficile. В ходе двух проведенных сравнительных исследований с ранитидином эзомепразол показал лучшую эффективность в отношении заживления язв желудка у пациентов, получавших нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). В ходе двух исследований эзомепразол показал высокую эффективность в отношении профилактики язв желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, получивших НПВП (возрастная группа старше 60 лет и/или с пептической язвой в анамнезе), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.
Фармакокинетика. Всасывание и распределение:
Эзомепразол неустойчив в кислой среде, поэтому принимается внутрь в виде кишечнорастворимых капсул, содержащих пеллеты препарата, оболочка которых так же устойчива к действию желудочного сока. В условиях in vitro незначительная часть эзомепразола переходит в R-изомер. Эзомепразол быстро всасывается, достигая максимальных концентраций в плазме крови примерно через 1 - 2 ч после приёма внутрь. Абсолютная биодоступность составляет 64 % после приема однократной дозы 40 мг, которая возрастает до 89 % на фоне ежедневного приема эзомепразола один раз в сутки. Биодоступность для эзомепразола в дозе 20 мг составляет 50 % и 68 %, соответственно. Объём распределения в равновесном состоянии у здоровых добровольцев составляет примерно 0,22 л/кг массы тела. Эзомепразол связывается с белками плазмы крови - 97 %.
Прием пищи замедляет и снижает всасывание эзомепразола, при этом не имеет существенного клинического значения.
Метаболизм и выведение: Эзомепразол полностью метаболизируется с участием системы изоферментов цитохрома Р450 в печени. Большая часть метаболизируется с участием полиморфного изофермента СYР2С19, который отвечает за образование гидрокси- и деметилированных метаболитов. Остальная часть эзомепразола метаболизируется изоферментом СYРЗА4, отвечающего за образования сульфона эзомепразола, основного метаболита в плазме крови. Общий плазменный клиренс после приёма однократной дозы составляет примерно 17 л/ч и 9 л/ч - после многоразового приема. Период полувыведения (Т1/2) составляет 1,3 ч при длительном приеме препарата один раз в сутки. Площадь под кривой
«концентрация - время» (АUC) увеличивается при повторном приеме. Дозозависимое увеличение АUС при повторном применении носит нелинейный характер вследствие снижения метаболизма при «первом прохождении» через печень, снижения клиренса, вероятно вызванного ингибированием изофермента СYР2С19 эзомепразолом и/или его сульфосодержащего метаболита. При однократном ежедневном приёме эзомепразол полностью выводится из плазмы крови в перерыве между приемами. Эзомепразол не кумулирует. Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию соляной кислоты в желудке. Почти 80 % принятой внутрь дозы эзомепразола выводится почками в виде метаболитов, а остальная часть - через кишечник. В моче обнаруживается менее 1 % неизмененного эзомепразола. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. Примерно у 2,9±1,5 % населения снижена активность изофермента СYР2С19. У таких пациентов метаболизм эзомепразола осуществляется преимущественно изоферментом СYРЗА4. После многократного приёма эзомепразола в дозе 40 мг 1 раз в сутки среднее значение АUС примерно в 2 раза выше, чем у пациентов со сниженной активностью СYР2С19. Средние значения максимальных плазменных концентраций (Сmах) при этом увеличиваются примерно на 60 %. У пациентов пожилого возраста (71-80 лет) метаболизм эзомепразола существенно не изменяется.
После однократного приема 40 мг эзомепразола среднее значение АUС у женщин примерно на 30 % выше, чем у мужчин. В дальнейшем при систематическом ежедневном приеме эзомепразола один раз в сутки различий в фармакокинетике у пациентов обоих полов не наблюдалось. Указанные особенности не влияют на дозу и способ применения препарата. Метаболизм эзомепразола может быть нарушен у людей с легкими или умеренными нарушениями функции печени. Скорость метаболизма снижена при тяжелых нарушениях функции печени, что сопровождается двукратным увеличением АUС. Поэтому, максимальная суточная доза эзомепразола у этих пациентов составляет 20 мг. Изучение у пациентов со сниженной функцией почек не проводилось. Поскольку через почки происходит выведение не самого эзомепразола, а его метаболитов, метаболизм эзомепразола у этих пациентов не изменяется.
После повторного приема 20 мг и 40 мг эзомепразола уровни АUС и времени достижения максимальной концентрации (ТСmах) у детей в возрасте 12-18 лет и взрослых были одинаковы.