Фармакодинамика: эзомепразол является S-изомером омепразола и снижает секрецию соляной кислоты в желудке путем специфического ингибирования протонной помпы в париетальных клетках желудка. S- и R-изомеры омепразола обладают сходной фармакодинамической активностью. Механизм действия: эзомепразол является слабым основанием, которое переходит в активную форму в сильно кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток слизистой оболочки желудка и ингибирует протонную помпу - фермент Н+/К+-АТФазу, при этом происходит ингибирование как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты. Влияние на секрецию соляной кислоты в желудке: после приема внутрь эзомепразола в дозе 20 мг или 40 мг в течение 5 дней пациентами с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), с наличием симптомов, отмечалось снижение секреции соляной кислоты в желудке на протяжении большей части суток. Эффект был одинаков при внутривенном введении и при приеме внутрь. Анализ фармакокинетических данных позволил выявить взаимосвязь между ингибированием секреции соляной кислоты и концентрацией эзомепразола в плазме крови после приема внутрь (для оценки концентрации использовали параметр AUC - площадь под кривой «концентрация-время»). На фоне внутривенного введения эзомепразола в дозе 80 мг в течение 30 минут с последующей продленной внутривенной инфузией эзомепразола в дозе 8 мг/ч в течение 23,5 часов значение желудочного pH было выше 4 в течение, в среднем, 21 часа, и выше 6 - в течение 11-13 часов. Терапевтический эффект, достигаемый в результате ингибирования секреции соляной кислоты: заживление рефлюкс-эзофагита при пероральном приеме эзомепразола в дозе 40 мг наступает приблизительно у 78 % пациентов через 4 недели терапии и у 93 % пациентов через 8 недель терапии. Показана эффективность эзомепразола при кровотечении из пептической язвы, подтвержденном эндоскопически. Другие эффекты, связанные с ингибированием секреции соляной кислоты: во время лечения лекарственными средствами, понижающими секрецию желез желудка, концентрация гастрина в плазме крови повышается в результате снижения секреции соляной кислоты. Вследствие снижения секреции соляной кислоты повышается концентрация хромогранина A (CgA). Повышение концентрации CgA может оказывать влияние на результаты обследований для выявления нейроэндокринных опухолей. Для предотвращения данного влияния терапию ингибиторами протонной помпы необходимо приостановить за 5-14 дней до проведения исследования концентрации CgA. Если за это время концентрация CgA не вернулась к нормальному значению, исследование следует повторить. У детей и взрослых пациентов, принимавших эзомепразол внутрь в течение длительного промежутка времени, отмечалось увеличение количества энтерохромаффиноподобных клеток, что, вероятно, связано с увеличением концентрации гастрина в плазме крови. Клинической значимости данное явление не имеет. У пациентов, принимавших перорально в течение длительного времени лекарственные средства, понижающие секрецию желез желудка, чаще отмечалось образование железистых кист в желудке. Эти явления обусловлены физиологическими изменениями в результате ингибирования секреции соляной кислоты. Кисты доброкачественные и подвергаются обратному развитию.
Применение лекарственных средств, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке, в том числе, ингибиторов протонной помпы, сопровождается увеличением содержания в желудке микробной флоры, в норме присутствующей в желудочно-кишечном тракте. Применение ингибиторов протонной помпы может приводить к незначительному увеличению риска инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта, вызванных Salmonella spp., Campylobacter spp. и у госпитализированных пациентов, вероятно, Clostridium difficile. У детей в возрасте менее 1 месяца и в возрасте 1-11 месяцев на фоне перорального приема эзомепразола в дозе 0,5 мг/кг и 1,0 мг/кг, соответственно, отмечено уменьшение среднего процента времени со значением внутрижелудочного pH менее 4. Профиль безопасности эзомепразола у детей схож с таковым у взрослых.
Фармакокинетика: распределение: кажущийся объем распределения при равновесном состоянии у здоровых людей составляет приблизительно 0,22 л/кг массы тела. Эзомепразол связывается с белками плазмы крови на 97 %. Метаболизм и выведение: эзомепразол подвергается полному метаболизму с участием системы цитохрома Р450. Основная часть метаболизируется при участии специфического полиморфного изофермента CYP2C19, при этом образуются гидроксилированные и десметилированные метаболиты эзомепразола. Метаболизм оставшейся части осуществляется изоферментом CYP3A4; при этом образуется сульфопроизводное эзомепразола - основной метаболит, определяемый в плазме крови. Параметры, приведенные ниже, отражают, в основном, характер фармакокинетики у пациентов с повышенной активностью изофермента CYP2C19. Общий плазменный клиренс составляет примерно 17 л/ч после однократного введения эзомепразола и 9 л/ч - при повторных введениях. Период полувыведения (Т1/2) составляет 1,3 часа при повторных введениях эзомепразола один раз в сутки. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается при повторном введении. Это увеличение является время- и дозозависимым, что является следствием снижения метаболизма при «первом прохождении» через печень, а также снижения системного клиренса, вероятно, вызванных тем, что эзомепразол и/или его сульфопроизводное ингибирует изофермент CYP2C19. При ежедневном применении один раз в сутки эзомепразол полностью выводится из плазмы крови в перерыве между введениями, тенденции к кумуляции эзомепразола не отмечается. При повторном внутривенном введении эзомепразола в дозе 40 мг средняя максимальная концентрация в плазме крови составляет приблизительно 13,6 мкмоль/л. При приеме внутрь аналогичных доз средняя максимальная концентрация в плазме крови составляет 4,6 мкмоль/л. Несколько меньше увеличивается общая экспозиция (приблизительно на 30 %) при внутривенном введении эзомепразола по сравнению с пероральным приемом. При внутривенном введении эзомепразола в дозах 40 мг, 80 мг и 120 мг в течение 30 минут с последующим внутривенным введением в дозе 4 мг/ч или 8 мг/ч в течение 23,5 часов была показана линейная зависимость AUC от вводимой дозы. Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию соляной кислоты в желудке. При пероральном применении до 80 % дозы эзомепразола выводится в виде метаболитов почками, другая часть через кишечник. В моче обнаруживается менее 1 % эзомепразола в неизмененном виде. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов: пациенты со сниженной активностью изофермента CYP2C19: приблизительно у 2,9 ± 1,5 % населения снижена активность изофермента CYP2C19. У таких пациентов метаболизм эзомепразола, в основном, осуществляется с помощью CYP3A4, и при повторном приеме внутрь эзомепразола в дозе 40 мг однократно в сутки средняя AUC на 100% выше, чем у пациентов с повышенной активностью изофермента CYP2C19. Средние значения максимальных концентраций в плазме крови у пациентов со сниженной активностью изофермента повышены приблизительно на 60 %. Сходные различия выявлены при внутривенном введении эзомепразола. Отмеченные особенности не влияют на дозу и способ применения эзомепразола. Пациенты пожилого возраста: у пациентов пожилого возраста (71-80 лет) метаболизм эзомепразола существенно не изменяется. Пациенты с нарушениями функции печени: у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести метаболизм эзомепразола может нарушаться. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени скорость метаболизма снижена, что приводит к удвоению AUC для эзомепразола. Тенденции к кумуляции эзомепразола и его основных метаболитов при введении эзомепразола один раз в сутки не отмечается. Пациенты с нарушениями функции почек: изучение фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции почек не проводилось. Поскольку через почки осуществляется выведение не самого эзомепразола, а его метаболитов, можно полагать, что метаболизм эзомепразола у пациентов с нарушениями функции почек не изменяется. Дети: изучение фармакокинетики эзомепразола у детей в возрасте от 0 до 18 лет проводилось после 3-х минутной внутривенной инъекции один раз в сутки в течение 4 дней. Максимальную равновесную концентрацию эзомепразола в плазме крови (Css max) оценивали через 5 минут после введения дозы у детей во всех возрастных группах, а у взрослых пациентов - через 7 минут после введения дозы 40 мг и по окончанию инфузии дозы 20 мг. Ниже представлены результаты оценки системной экспозиции эзомепразола в виде геометрических средних (диапазона): 0-1 месяц (возрастная группа) - 0,5 мг/кг (n=6) (доза) - 7,5 (4,5-20,5) (AUC, мкмоль*ч/л) - 3,7 (2,7-5,8) (Css.max, мкмоль/л); 1-11 месяцев - 1,0 мг/кг (n=6) - 10,5 (4,5-22,2) - 8,7 (4,5-14,0); 1-5 лет - 10 мг (n=7) - 7,9 (2,9-16,6) - 9,4 (4,4-17,2); 6-11 лет- 10 мг (n=8) - 6,9 (3,5-10,9) - 5,6 (3,1-13,2); 20 мг (n=8) - 14,4 (7,2-42,3) - 8,8 (3,4-29,4); 20 мг (n=6) - 10,1 (7,2-13,7) - 8,1 (3,4-29,4); 12-17 лет - 20 мг (n=6) - 8,1 (4,7-15,9) - 7,1 (4,8-9,0); 40 мг (n=8) - 17,6 (13,1--19,8) - 10,5 (7,8-14,2); взрослые - 20 мг (n=22) - 5,1 (1,5-11,8) - 3,9 (1,5-6,7); 40 мг (n=41) - 12,6 (4,8-21,7) - 8,5 (5,4-17,9). Согласно построенной модели Css max после внутривенного введения эзомепразола в виде 10-минутной, 20-минутной и 30-минутной инфузии уменьшится, в среднем, на 37 % - 49 %, 54 % - 66 % и 61%-72% соответственно, во всех возрастных группах и группах дозирования по сравнению со значением Css шах после 3-минутной инъекции.