Инструкция по применению Сертикан таблетки 0,75мг

Действующее вещество - Эверолимус 0,75 мг. Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол, лактозы моногидрат, гипромеллоза, магния стеарат, лактоза безводная.

Профилактика отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикостероидами.

Препарат принимают внутрь. Таблетки следует принимать целиком, не дробить перед использованием; запивать стаканом воды. Взрослые. Рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов с трансплантатами почек и сердца составляет 0,75 мг 2 раза в сутки; следует начать применение препарата как можно скорее после трансплантации. Рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов с трансплантатом печени составляет 1,0 мг 2 раза в сутки, терапию начинают примерно через 4 недели после трансплантации. Суточную дозу препарата Сертикан® всегда разделяют на 2 приема; препарат принимают или всегда вместе с пищей, или всегда без нее. Препарат Сертикан® принимают в одно и то же время с циклоспорином в форме микроэмульсии или такролимусом. Может потребоваться коррекция режима дозирования препарата Сертикан® с учетом достигнутых концентраций в плазме крови, переносимости, индивидуального ответа на лечение, изменений сопутствующей медикаментозной терапии и клинической ситуации. Коррекцию режима дозирования можно проводить с интервалами 4-5 дней. Представители негроидной расы. Частота случаев развития острого отторжения трансплантата почки, подтвержденного биопсией, была выше у представителей негроидной расы по сравнению с остальными. Согласно имеющейся ограниченной информации представителям негроидной расы может потребоваться более высокая доза препарата Сертикан® для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах. Имеющихся в настоящее время данных по эффективности и безопасности недостаточно для предоставления специфических рекомендаций' по использованию эверолимуса у представителей негроидной расы. Пациенты пожилого возраста >65 лет. Клинический опыт применения препарата Сертикан® у пациентов в возрасте >65 лет ограничен. Тем не менее, явных различий фармакокинетики эверолимуса у пациентов в возрасте >65-70 лет по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами не отмечалось. Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную (Со) концентрацию эверолимуса в цельной крови. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (Чайлд- Пью класс А) дозу препарата Сертикан® следует уменьшить приблизительно до 2/3 по сравнению с обычной дозой. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (Чайлд-Пью класс В) доза эверолимуса должна быть уменьшена приблизительно в 2 раза по сравнению с обычной. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (Чайлд-Пью класс С) доза эверолимуса должна быть уменьшена приблизительно до 1/3 от обычной. Дальнейшее титрование дозы проводят, основываясь на данных терапевтического мониторинга. Терапевтический мониторинг. Рекомендуется регулярный мониторинг терапевтической концентраций эверолимуса в цельной крови. На основании анализа экспозиция-эффективность и экспозиция-безопасность было установлено, что у пациентов с Со > 3,0 нг/мл частота подтвержденного биопсией острого отторжения как почки, так и сердца, была ниже, чем у пациентов с Со < 3,0 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел диапазона терапевтической концентрации эверолимуса составляет 8 нг/мл. Концентрации выше 12 нг/мл не изучались. Рекомендуемые терапевтические уровни эверолимуса основаны на применении метода хроматографии. Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью в период одновременного применения мощных индукторов и ингибиторов изофермента CYP3A4, при переходе на другую лекарственную форму и/или, если доза циклоспорина значительно снижена. Концентрации эверолимуса в крови при применении таблеток диспергируемых могут быть несколько ниже, чем при применении обычных таблеток. Предпочтительно проводить коррекцию режима дозирования препарата Сертикан®, основываясь на значениях Со эверолимуса, определяемых более чем через 4-5 дней после предыдущего изменения дозы. Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, возможно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (Со<50 нг/мл). Рекомендации по режиму дозирования циклоспорина при комбинированной терапии с препаратом Сертикан® у пациентов после трансплантации почки. Препарат Сертикан® не следует применять длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина у пациентов после трансплантации почки, получавших препарат Сертикан®, приводило к улучшению функции почек. Снижение дозы циклоспорина следует начинать сразу после трансплантации. При этом рекомендуемые значения остаточной концентрации циклоспорина в плазме крови через 12 часов после приема препарата (Со мониторинг) составляют: в период до 1 месяца - 100-200 нг/мл; 2-3 месяцев - 75-150 нг/мл; 4-5 месяцев - 50-100 нг/мл; 6-12 месяцев - 25-50 нг/мл. Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что равновесная концентрация эверолимуса в крови (Со) равна или выше 3 нг/мл. Рекомендации по режиму дозирования циклоспорина при комбинированной терапии с препаратом Сертикан® у пациентов после трансплантации сердца. Для пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина спустя месяц после трансплантации с целью улучшения функции почек. При прогрессировании нарушения функции почек или в том,случае, если расчетное значение клиренса креатинина составляет <60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. На основании данных .полученных в клинических исследованиях .установлено, что при назначении эверолимуса у данной категории больных целевые концентрации циклоспорина в плазме по данным Со мониторинга должны быть следующими: 200-300 нг/мл к 1 месяцу после трансплантации, 150-250 нг/мл через 2 месяца, 100-200 нг/мл через 3-4 месяца, 75-150 нг/мл через 5-6 месяцев, 50-100 нг/мл через 7-12 месяцев. Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что равновесная концентрация эверолимуса в крови (Со) равна или выше 3 нг/мл. Рекомендации по режиму дозирования такролимуса при комбинированной терапии с препаратом Сертикан® у пациентов после трансплантации печени. У пациентов после трансплантации печени следует снижать дозу такролимуса с целью минимизировать токсическое влияние ингибиторов кальциневрина на почки. Снижение дозы такролимуса следует начинать примерно через 3 недели после начала комбинированной терапии с препаратом Сертикан®. Дозу такролимуса следует снижать до достижения в крови концентрации такролимуса - 3-5 нг/мл. При применении препарата Сертикан® у пациентов после трансплантации печени в комбинации со сниженной дозой такролимуса не было выявлено ухудшения функции почек по сравнению со стандартной дозой такролимуса. В клинических исследованиях не проводилось изучение одновременного применения препарата Сертикан® с полной дозой такролимуса. Пациентам, получающим препарат Сертикан® одновременно с такролимусом, рекомендуется регулярный контроль функции почек. В клиническом испытании у реципиентов печени отмена терапии такролимусом ассоциировалась с повышением риска острого отторжения трансплантата.

Повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу или другим компонентам препарата. Редкие наследственные нарушения, связанные с непереносимостью галактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Возраст до 18 лет. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени. Рекомендуется тщательно титровать и мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени. Применение препарата Сертикан® с полной дозой циклоспорина у пациентов после трансплантации сердца и почек повышает риск развития дисфункции почек. Чтобы избежать развития такой дисфункции, необходимо применять препарат со сниженными дозами циклоспорина. Всем пациентам рекомендуется регулярный контроль функции почек. При повышении концентрации креатинина в сыворотке следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии, в частности об уменьшении дозы циклоспорина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении других лекарственных средств, оказывающих отрицательное влияние на функцию почек. Данные об использовании препарата Сертикан® без ингибиторов кальциневрина (ИКН) ограничены. У пациентов, которым было отменено лечение ИКН, отмечалось увеличение риска острого отторжения трансплантата по сравнению с теми, кто продолжил лечение данными препаратами. В клинических испытаниях препарат Сертикан® применялся в сочетании с микроэмульсией циклоспорина или с такролимусом, базиликсимабом и глюкокортикостероидами. Отсутствуют адекватные исследования комбинации препарата Сертикан® с другими, чем указано выше, препаратами. Следует соблюдать осторожность при использовании индукционной терапии тимоглобулином (кроличий антитимоцитарный глобулин) и схемы иммуносупрессии, включающей препарат Сертикан®/циклоспорин/глюкокортикосте роиды. По данным клинических исследований у реципиентов сердца, одновременное применение индукционной терапии тимоглобулином и схемы препарат Сертикан®/циклоспорин/глюкокортикостероиды (при концентрациях рекомендуемых при трансплантации сердца) приводило к повышению числа случаев серьезных инфекционных заболеваний в течение первых трех месяцев после трансплантации. Данные эпизоды ассоциировались с более высокой смертностью среди пациентов, требующих госпитализации и относящихся к группе риска развития гипериммуносупрессии. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Сертикан® с субстратами изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд, хинидин или производные алколоидов спорыньи). Одновременное применение препарата Сертикан® с сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир и/или рифампицин, рифабутин). ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ. Данные по применению препарата Сертикан® у беременных женщин отсутствуют. В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Не следует применять препарат у беременных женщин, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Сертикан® и в течение 8 недель после окончания терапии. Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком у человека. В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщинам, получающим препарат Сертикан®, не следует кормить грудью. Применение у детей. Данных по применению препарата Сертикан® у детей и подростков недостаточно для того, чтобы рекомендовать использование препарата у данной категории пациентов. Однако, имеются ограниченные исследования применения препарата Сертикан® в педиатрии при трансплантации почки.

Иммунодепрессивное средство. Фармакодинамика. Активное вещество, препарата Сертикан® - эверолимус, является ингибитором пролиферативного сигнала. Эверолимус оказывает иммуносупрессивный эффект путем ингибирования, антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла. На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP ( так называемого m-TOR), эти данне позволяют предроложить, что комплекс эверолимус-FКВР-12 связывается с FRAP. FRAP - это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, таким образом, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном использовании каждого из них. Эффект эверолимуса не ограничивается влиянием на Т-клетки. Он ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, клеток гладкой мускулатуры сосудов). Стимулируемая факторм роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения. Фармакокинетика. Всасывание. После приема внутрь максимальная концентрация (Сmах) достигается через 1-2 часа. У пациентов после трансплантации концентрация эвералимуса в крови пропорциональна принятой дозе в диапазоне от 0.25 мг до 15 мг. На основании показателя AUC относительная биодоступность диспергируемых таблеток по сравнению с обычной таблеткой составляет 0.90 (90% CI 0,76-1,07). Влияние пищи: Сmах и AUC эверолимуса уменьшались на 60% и на, 16%, соответственно, при приеме таблетированной лекарственной формы с очень жирной пищей. Чтобы свести к минимуму вариабельность, Сертикан® следует принимать или только . с пищей или только без нее. Распределение. Соотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17% до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и пациентов с умеренными нарушениями функции печени связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74%. Объем распределения в конечной фазе (Vz/F) у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342 ± 107 л. Метаболизм. Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. После приема внутрь в системном кровотоке определяются эверолимус и его шесть основных метаболитов, в т. ч. три моногидроксилированных метаболита, два продукта гидролиза с разорванным кольцом и фосфодиэтилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты также определялись при изучении токсичности в исследованиях у животных, где их активность была приблизительно в сто раз ниже исходного вещества, что позволяет предположить, что именно эверолимус обладает фармакологической активностью. Выведение. После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с j мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале. Фармакокинетика в равновесном состоянии. Фармакокинетика у пациентов с почечным и сердечным трансплантатом, получающих эверолимус 2 раза в сутки одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, была сопоставима. Равновесное состояние достигалось на 4 день с кумуляцией в крови в концентрациях, которые в 2-3 раза превышали концентрации в крови после применения первой дозы. . После приема препарата Тmaх составляет 1-2 часа. При дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки средние значения Сmах составляют 11,1 ± 4,6 и 20,3 ± 8,0 нг/мл, средние значения AUC - 75 ± 31 и 131 ± 59 нгч/мл, соответственно. При дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки Со эверолимуса в крови составляют в среднем 4,1 ±2,1 и 7,1 ± 4,6 нг/мл, соответственно (Со - базальная концентрация, определяемая утром до приема очередной дозы). Экспозиция эверолимуса остается стабильной все время в течение первого года после трансплантации. СО в высокой степени коррелировала с AUC с коэффициентом корреляции, колеблющимся между 0,86 и 0,94. На основании анализа фармакокинетики у пациентов после трансплантации общий клиренс (CL/F) составляет 8,8 л/ч (разброс составляет 27 %), центральный объем распределения (Vc/F) составляет 110 л (разброс составляет 36 %). Период, полувыведения составляет 28 ± 7 ч. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. Нарушения функции печени. По сравнению с фармакокинетикой эверолимуса у здоровых добровольцев, при применении препарата пациентами с легкими нарушениями функции печени (класс А Чайлд-Пью) AUC эверолимуса увеличивается примерно в 1,6 раз, пациентами с умеренными нарушениями функции печени (класс В Чайлд-Пью) - в 3,6 раз. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой эверолимуса составлял соответственно период полувыведения составлял соответственно 52, 59 и 78 часов. Увеличение периода степени период полувыведения эверолимуса способствует отсроченному достижению равновесного состояния. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (Чайлд- Пью класс А) дозу препарата Сертикан® следует уменьшить приблизительно до 2/3 по сравнению с обычной дозой. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (Чайлд-Пью класс В) доза эверолимуса должна быть уменьшена приблизительно в 2 раза по сравнению с обычной. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (Чайлд-Пью класс С) доза эверолимуса должна быть уменьшена приблизительно до 1/3 от обычной. Нарушения функции почек. Посттрансплантационная почечная недостаточность (клиренс креатинина 11-107 мл/мин) не влияла на фармакокинетические параметры эверолимуса. Педиатрия. Клиренс эверолимуса повышался в линейной зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0,49-1,92 м2) и массы тела (11-77 кг). В равновесном состоянии клиренс составлял 10,2 ±3,0 л/ч/кв.м, период полувыведения - 30 ±11ч. Девятнадцать de novo пациентов после пересадки почки в возрасте от 1 года до 16 лет получали Сертикан® в форме таблеток, диспергируемых в дозе 0,8 мг/кв.м (максимально - 1,5 мг) 2 раза в сутки с циклоспорином в форме микроэмульсии. У этих пациентов AUC эверолимуса составляла 87 ±27 нгч/мл, которая соответствовала таковой у взрослых, получающих 0,75 мг 2 раза в сутки. В равновесном состоянии базальная концентрация составляла 4,4 ± 1,7 нг/мл. Взрослые пациенты. У взрослых пациентов в возрасте от 16 до 70 лет наблюдалось снижение клиренса эверолимуса на 0,33 % в год. Корректировки дозы не требуется. Пациенты негроидной расы. На основании анализа фармакокинетики популяции, общий клиренс был выше у пациентов негроидной расы в среднем на 20 %. Влияние экспозиции на эффективность. У реципиентов почки и сердца в течение 6 месяцев после трансплантации была выявлена связь между базальной концентрацией эверолимуса (Со) и частотой подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении. У реципиентов печени связь между концентрацией эверолимуса в крови и клиническими проявлениями менее определенная, однако, более высокая концентрация эверолимуса не коррелирует с повышением частоты нежелательных явлений.

Для определения частоты нежелательных реакций использованы следующие критерии: очень часто (> 1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна 8. Тип выявляемыхинежелательных реакций был примерно одинаков у пациентов с трансплантатом почки,сердца и печени. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, инфекции верхних дыхательных путей и нижних дыхательных путей (в т. ч. пневмония), инфекции мочевыводящих путей; часто - сепсис, раневая инфекция. Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - анемия/эритроцитопения, лейкопения, тромбоцитопения; часто - панцитопения, тромботическая, тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром. Нарушения со стороны эндокринной чистемы: нечасто - гипогонадизм у мужчин (снижение концентрации тестостерона, повышение концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в плазме крови). Нарушения со стороны обмена веществ: очень часто - гиперлипидемия (холестерин, триглицериды), впервые выявленный сахарный диабет, гипокалиемия. Нарушения со стороны сердца: очень часто - выпот в полость перикарда, часто - тахикардия. Нарушения со стороны сосудов: очень часто - повышение артериального давления, венозный тромбоз; часто - лимфоцеле, носовые кровотечения, тромбоз сосудов трансплантированной почки; частота неизвестна - лейкоцитокластический васкулит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - плевральный выпот, кашель, одышка; нечасто - интерстициальная болезнь легких, частота неизвестна - легочный альвеолярный протеиноз. Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - боли в животе, диарея, тошнота, рвота; часто панкреатит, стоматит/изъязвление слизистой оболочки полости рта, боль в области ротоглотки. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит неинфекционной этиологии, желтуха. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - ангионевротический отек, акне, сыпь, частота неизвестна - эритродермия. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - миалгия, артралгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - протеинурия; нечасто - некроз почечных канальцев. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы, часто - эректильная дисфункция. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль. Нарушения психики: очень часто - бессонница, тревожность. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные заболевания: часто - злокачественные и неуточненные новообразования, злокачественные и неуточненные неоплазии кожи; нечасто лимфомы/посттрансплантационный лимфопролиферативный синдром. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - боль, лихорадка, периферические отеки, замедление репаративных процессов, часто - послеоперационные грыжи. Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности ферментов печени (аланинаминотрасферазы (АЛТ), аспартатаминотрасферазы (ACT), гамма- глутамилтранферазы (ГГТ)).

В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус обладает низким потенциалом острой токсичности. После однократных доз 2000 мг/кг перорально не наблюдалось летальных исходов или тяжелой токсичности у мышей и крыс (контроль по диапазону значений). Сообщения о случаях передозировки у человека очень ограничены. Имеется единственный факт случайного проглатывания 1,5 мг эверолимуса ребенком в возрасте 2 лет, при этом нежелательных явлений не наблюдалось. При однократном приеме внутрь в дозах вплоть до 25 мг у пациентов после трансплантации отмечалась приемлемая переносимость препарата. Во всех случаях передозировки следует начать проведение общих поддерживающих мероприятий.

Эверолимус метаболизируется главным образом в печени и в некоторой степени в кишечной стенке при участии изофермента CYP3A4. Также эверолимус является субстратом для белка- переносчика Р-гликопротеина. Следовательно, на абсорбцию и последующую элиминацию системно абсорбировавшегося эверолимуса могут оказывать влияние препараты, взаимодействующие с изоферментом CYP3A4 и/или Р-гликопротеином. Сочетанное применение препарата Сертикан® с сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется. Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить концентрацию эверолимуса в сыворотке. In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации в плазме препаратов, выводящихся при участии этих ферментов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Сертикан® с субстратами/ изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без одновременного применения циклоспорина. Циклоспорин (ингибитор изофермента CYP3A4/Р-гликопротеина). Биодоступность эверолимуса значительно увеличивалась при одновременном применении циклоспорина. В исследовании однократной дозы у здоровых добровольцев циклоспорин в виде микроэмульсии (Сандиммун Неорал) увеличивал AUC эверолимуса на 168% (от 46% до 365%) и на 82% (ОТ 25% до 158%) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция режима дозирования эверолимуса. Клиническая значимость влияния препарата Сертикан® на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с пересадкой почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии. Рифампицин (индуктор изофермента CYP3A4). У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию многократными дозами рифампицина, при последующем применении препарата в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса эверолимуса и уменьшение Смах на 58% и AUC на 63%. Комбинированное применение препарата Сертикан® с рифампицином не рекомендуется. Кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4). Предварительное лечение здоровых добровольцев многократными дозами кетоконазола с последующей однократной дозой препарата Сертикан® приводило к увеличению Смах эверолимуса почти в 4 раза, a AUC в 15 раз. Аторвастатин (субстрат изофермента CYP3A4) и правастатин (субстрат Р- гликопротеина). Прием однократной дозы препарата с аторвастатином или правастатином здоровыми добровольцами клинически значимо не влиял на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, так же как и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. Однако, эти результаты не могут быть экстраполированы на другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза и других нежелательных явлений в соответствии с инструкциями по применению вышеуказанных средств. Мидазолам (субстрат изофермента CYP3A4A). В исследованиях эверолимус показывает слабую ингибиторную активность в отношении изофермента CYP3A4A. У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию многократными дозами эверолимуса, при последующем применении мидазолама в однократной дозе наблюдалось повышение Смах мидазолама в 1,25 раз и повышение AUC (терминальной) мидазолама в 1,3 раза. Период полувыведения мидазолама не изменился Ожидаемые лекарственные взаимодействия, которые следует учитывать при одновременном применении. Препараты, влияющие на активность препарата Сертикан®. Умеренные индукторы изофермента CYP3A4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например, Зверобой продырявленный; противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; противовирусные средства, в том числе для лечения ВИЧ-инфекции: эфавиренц, невирапин). Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина могут повышать концентрацию эверолимуса в крови (например, противогрибковые средства -флуконазол; блокаторы «медленных» кальциевых каналов никардипин, дилтиазем; противовирусные средства, в том числе для лечения ВИЧ- инфекции: нелфинавир, индинавир, ампренавир). Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить концентрацию эверолимуса в сыворотке. In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации в плазме препаратов, выводящихся при участии этих ферментов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Сертикан® с субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс (например, пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд, хинидин или производные алколоидов спорыньи). Такролимус (ингибитор изофермента CYP3A4). Такролимус ингибирует только CYP3A4, не влияя на активность Р-гликопротеина и таким образом, не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эверолимуса. Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома Р450 и Р- гликопротеина, поэтому следует избегать их употребления на фоне применения препарата Сертикан®. Вакцинация. Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения препаратом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Применение у детей. Данных по применению препарата Сертикан® у детей и подростков недостаточно для того, чтобы рекомендовать использование препарата у данной категории пациентов. Однако, имеются ограниченные исследования применения препарата Сертикан® в педиатрии при трансплантации почки. Лечение препаратом Сертикан® должны начинать и проводить только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов. Необходимо регулярно определять концентрацию эверолимуса в цельной крови. Применение препарата Сертикан® у пациентов с высоким иммунологическим риском недостаточно изучено. Не рекомендуется одновременное применение препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (например, рифамптцин, рибутин) за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза такой терапии превышает потенциальный риск. Рекомендуется контролировать концентрации эверолимуса в цельной крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A4 и после их отмены. У пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными средствами, включая препарат Сертикан®, повышается риск развития лимфом и других злокачественных заболеваний, особенно кожи. Абсолютный риск связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата. Следует регулярно контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований. Пациентам следует рекомендовать сведение к минимуму воздействие ультрафиолетового излучения, солнечного света и использование соответствующих солнцезащитных средств. Применение препарата Сертикан® ассоциировалось с развитием ангионевротического отека. В подавляющем большинстве таких случаев пациенты одновременно получали ингибиторы АПФ в качестве сопутствующей терапии. При применении препарата Сертикан® одновременно с ИКН у пациентов после трансплантации возможно развитие протеинурии. Риск развития протеинурии пропорционален концентрации эверолимуса в сыворотке крови. У реципиентов почки, уже имеющих умеренную протеинурию и получающих поддерживающую иммуносупрессию на основе ИКН, отмечалось увеличение протеинурии при полной замене ИКН на Сертикан®. Это ухудшение носило обратимый характер при условии прекращения терапии препаратом Сертикан® и возвращения к терапии, основанной на ИКН. Безопасность и эффективность перехода с ИКН на Сертикан® у данного контингента пациентов не установлена. У пациентов, получающих Сертикан®, должен проводиться мониторинг протеинурии. Одновременное применение препарата Сертикан® и препаратов ИКН может повышать риск возникновения ИКН- индуцированного гемолитического уремического синдрома, тромбоцитопенической пурпуры, тромботической микроангиопатии. На фоне применения препарата в течение первых 30 дней после трансплантации отмечено увеличение риска развития тромбоза почечной артерии или вены, приводящего к отторжению трансплантата. Препарат Сертикан®, как и другие ингибиторы m-TOR, может ухудшать процесс заживления ран, приводить к возникновению пост-трансплантационных осложнений, требующих хирургического вмешательства: расхождение краев раны, скопление экссудата, инфицирование раны. К развитию лимфоцеле склонны реципиенты почки с избыточной массой тела. У пациентов после трансплантации сердца возможно развитие перикардиального и плеврального выпота. У пациентов после трансплантации печени повышена частота развития послеоперационных грыж. На фоне применения препарата Сертикан® повышается риск возникновения впервые диагностированного сахарного диабета, поэтому необходим тщательный мониторинг концентрации глюкозы в сыворотке крови. Имеются сообщения о возникновении обратимой азооспермии и олигоспермии у пациентов, получающих лечение m-TOR ингибиторами. Доклинические токсикологические исследования показали, что эверолимус может снижать сперматогенез. Риск развития мужского бесплодия может являться потенциальным нежелательным явлением длительной терапии препаратом Сертикан®. Пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты, в том числе Сертикан®, являются группой риска развития инфекций, в особенности вызываемых оппортунистическими патогенами (бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса при применении препарата. Из оппортунистических инфекций, встречающихся у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, возможно развитие ВК вирус-ассоциированной нефропатии, приводящей к отторжению трансплантата почки, и потенциально фатальной JC вирус-ассоциированной прогрессирующей множественной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Эти инфекции обусловлены общим комплексом иммуносупрессии и должны рассматриваться при дифференциальной диагностике в случае снижения функции пересаженной почки и при развитии неврологической симптоматики. Существуют данные о развитии интерстициальной болезни лёгких (интрапаренхиматозного воспаления (пневмонита), а также фиброза неинфекционной этиологии, сопровождавшихся в некоторых случаях летальным исходом) среди пациентов, получающих лечение препаратами рапамицина и его производных, в т. ч. препаратом Сертикан®. У пациентов с постоянно сохраняющейся клинической картиной пневмонии при неэффективности терапии антибиотиками и исключении инфекционных, неопластических и других, не связанных с применением лекарственных средств процессов, следует заподозрить интерстициальное поражение легких. Как правило, состояние разрешается самостоятельно после прекращения приема препарата Сертикан® и/или добавления к терапии глюкокортикостероидов. Одновременное применение препарата Сертикан® с циклоспорином в форме микроэмульсии или такролимусом у пациентов после трансплантации может быть связано с повышением содержания в сыворотке холестерина и триглицеридов, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов, получающих препарат Сертикан®, следует наблюдать с целью выявления гиперлипидемии; при необходимости проводить лечение гиполипидемическими средствами и назначать соответствующую корригирующую диету. Необходимо оценить соотношение риск/польза для пациентов, у которых выявлена гиперлипидемия до начала терапии иммуносупрессивными средствами, включая препарат Сертикан®. Также следует оценить соотношение риск/польза продолжения терапии препаратом Сертикан® у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-Ко А-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза и других нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными лекарственными средствами. ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ МЕХАНИЗМАМИ. Исследования влияния препарата Сертикан® на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились.

Хранить в недоступном для детей месте, в сухом защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.