Иммунодепрессивное средство. Фармакодинамика. Активное вещество, препарата Сертикан® - эверолимус, является ингибитором пролиферативного сигнала. Эверолимус оказывает иммуносупрессивный эффект путем ингибирования, антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла. На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP ( так называемого
m-TOR), эти данне позволяют предроложить, что комплекс эверолимус-FКВР-12 связывается с FRAP. FRAP - это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, таким образом, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном использовании каждого из них. Эффект эверолимуса не ограничивается влиянием на Т-клетки. Он ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, клеток гладкой мускулатуры сосудов). Стимулируемая факторм роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения. Фармакокинетика. Всасывание. После приема внутрь максимальная концентрация (Сmах) достигается через 1-2 часа. У пациентов после трансплантации концентрация эвералимуса в крови пропорциональна принятой дозе в диапазоне от 0.25 мг до 15 мг. На основании показателя AUC относительная биодоступность диспергируемых таблеток по сравнению с обычной таблеткой составляет 0.90
(90% CI 0,76-1,07). Влияние пищи: Сmах и AUC эверолимуса уменьшались на 60% и на, 16%, соответственно, при приеме таблетированной лекарственной формы с очень жирной пищей. Чтобы свести к минимуму вариабельность, Сертикан® следует принимать или только . с пищей или только без нее.
Распределение. Соотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17% до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и пациентов с умеренными нарушениями функции печени связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74%. Объем распределения в конечной фазе (Vz/F) у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342 ± 107 л. Метаболизм. Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. После приема внутрь в системном кровотоке определяются эверолимус и
его шесть основных метаболитов, в т. ч. три
моногидроксилированных метаболита, два продукта гидролиза с разорванным кольцом и фосфодиэтилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты также определялись при изучении токсичности в исследованиях у животных, где их активность была приблизительно в сто раз ниже исходного вещества, что позволяет предположить, что именно эверолимус обладает фармакологической активностью.
Выведение. После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с j мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.
Фармакокинетика в равновесном состоянии. Фармакокинетика у пациентов с почечным и сердечным трансплантатом, получающих эверолимус 2 раза в сутки одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, была сопоставима. Равновесное состояние достигалось на 4 день с кумуляцией в крови в концентрациях, которые в 2-3 раза превышали концентрации в крови после применения первой дозы. . После приема препарата Тmaх составляет 1-2 часа. При дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки средние значения Сmах составляют 11,1 ± 4,6 и 20,3 ± 8,0 нг/мл, средние значения AUC - 75 ± 31 и 131 ± 59 нгч/мл, соответственно. При дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки Со эверолимуса в крови составляют в среднем 4,1 ±2,1 и 7,1 ± 4,6 нг/мл, соответственно (Со - базальная концентрация, определяемая утром до приема очередной дозы). Экспозиция эверолимуса остается стабильной все время в течение первого года после трансплантации. СО в высокой степени коррелировала с AUC с коэффициентом корреляции, колеблющимся между 0,86 и 0,94. На основании анализа фармакокинетики у пациентов после трансплантации общий клиренс (CL/F) составляет 8,8 л/ч (разброс составляет 27 %), центральный объем распределения (Vc/F) составляет 110 л (разброс составляет 36 %). Период, полувыведения составляет 28 ± 7 ч. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Нарушения функции печени. По сравнению с фармакокинетикой
эверолимуса у здоровых добровольцев, при применении препарата пациентами с легкими нарушениями функции печени
(класс А Чайлд-Пью) AUC эверолимуса увеличивается примерно в 1,6 раз, пациентами с умеренными нарушениями функции печени (класс В Чайлд-Пью) - в 3,6 раз. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой эверолимуса составлял соответственно период полувыведения составлял соответственно 52, 59 и 78 часов. Увеличение периода
степени период полувыведения эверолимуса способствует отсроченному достижению равновесного состояния. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (Чайлд- Пью класс А) дозу препарата Сертикан® следует уменьшить приблизительно до 2/3 по сравнению с обычной дозой. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (Чайлд-Пью класс В) доза эверолимуса должна быть уменьшена приблизительно в 2 раза по сравнению с обычной.
У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (Чайлд-Пью класс С) доза эверолимуса должна быть уменьшена приблизительно до 1/3 от обычной.
Нарушения функции почек. Посттрансплантационная почечная недостаточность (клиренс креатинина 11-107 мл/мин) не влияла на фармакокинетические параметры эверолимуса.
Педиатрия. Клиренс эверолимуса повышался в линейной зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0,49-1,92 м2) и массы тела (11-77 кг). В равновесном состоянии клиренс составлял 10,2 ±3,0 л/ч/кв.м, период полувыведения - 30 ±11ч. Девятнадцать de novo пациентов после пересадки почки в возрасте от 1 года до 16 лет получали Сертикан® в форме таблеток, диспергируемых в дозе 0,8 мг/кв.м (максимально - 1,5 мг) 2 раза в сутки с циклоспорином в форме микроэмульсии. У этих пациентов AUC эверолимуса составляла 87 ±27 нгч/мл, которая соответствовала таковой у взрослых, получающих 0,75 мг 2 раза в сутки.
В равновесном состоянии базальная концентрация составляла 4,4 ± 1,7 нг/мл. Взрослые пациенты. У взрослых пациентов в возрасте от 16 до 70 лет наблюдалось снижение клиренса эверолимуса на 0,33 % в год. Корректировки дозы не требуется.
Пациенты негроидной расы. На основании анализа фармакокинетики популяции, общий клиренс был выше у пациентов негроидной расы в среднем на 20 %.
Влияние экспозиции на эффективность. У реципиентов почки и сердца в течение 6 месяцев после трансплантации была выявлена связь между базальной концентрацией эверолимуса (Со) и частотой подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении. У реципиентов печени связь между концентрацией эверолимуса в крови и клиническими проявлениями менее определенная, однако, более высокая концентрация эверолимуса не коррелирует с повышением частоты нежелательных явлений.