Инструкция по применению Афинитор таблетки 10мг

Действующее вещество - эверолимус

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии. Распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно- кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы. Гормонозависимый распространенный рак молочной железы у пациенток в постменопаузе в комбинации с ингибитором ароматазы после предшествующей эндокринной терапии. Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли. Ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства.

Препарат следует принимать внутрь один раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) постоянно натощак или постоянно после приема небольшого количества пищи, не содержащей жира. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать или дробить. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, непосредственно перед приемом можно полностью растворить в стакане воды (примерно 30 мл), осторожно помешивая содержимое стаканчика до полного распадения таблетки. Нельзя комбинировать разные лекарственные формы препарата (таблетки и диспергируемые таблетки) для достижения необходимой дозы. Следует всегда использовать одну и ту же лекарственную форму в соответствии с показанием к применению. В случае пропуска приема очередной дозы препарата, ее можно принять в течение 6 часов после запланированного времени, по истечении 6 часов после запланированного времени дозу следует пропустить. На следующий день дозу препарата следует принять в запланированное время. Недопустим прием двойной дозы препарата с целью восполнения пропущенной. Распространенный или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангногенной терапии; распространенные или метастатические нейроэндокринные ОПУХОЛИ желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом рекомендуемая доза препарата Афинитор составляет 10 мг один раз в сутки. Субэпеидимальные гигантоклеточные астроцитомы (СЭГА) ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет дозу препарата для лечения пациентов с СЭГА. ассоциированными с ТС, определяют исходя из площади поверхности тела (BSA, кв/м), рассчитанной по формуле Дюбуа. Рекомендуемая начальная доза препарата Афинитор для лечения пациентов с СЭГА, составляет 4,5 мг/кв/м, округленная до ближайшей дозировки препарата Афинитор. Подбор дозы. Дозу препарата следует подбирать индивидуально, увеличивая на 2,5 мг для достижения целевой Cмах эверолимуса в крови. Рекомендации по коррекции дозы препарата Афинитор при развитии нежелательных реакций. Коррекция тяжелых или труднопереносимых нежелательных лекарственных реакций (НЛР) может потребовать временного прерывания терапии с или без уменьшения дозы. Если требуется снижение дозы препарата, рекомендовано применять дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей. Пациентам в возрасте >65 лет, пациентам с нарушениями функции почек: к: коррекции дозы препарата не требуется. Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в день; с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 5 мг в день, при плохой переносимости препарата возможно снижение дозы до 2,5 мг в день; с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат не рекомендован.

Повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных веществ препарата. Беременность и период кормления грудью. Нарушение функции печени (класс А, В, С по классификации Чайлд-Пью) у пациентов от 3-х до 18 лет с СЭГА. Возраст до 3-х лет (СЭГА), до 18 лет (по остальным показаниям).

Противоопухолевое средство, ингибитор протеинкиназы. Является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORCI, сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Взаимодействует с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс РКВР12-эверолимус связывается с mTORCI, ингибируя его способность к передаче сигналов. mTOR является ключевой серин-треониновой киназой, играющей центральную роль в регуляции клеточного роста, пролиферации и выживаемости. Регуляция сигнального пути mTORCI является сложным процессом, зависящим от митогенов, факторов роста, энергетической составляющей и питательных веществ. Комплекс mTORCl является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части Р13К/АКТ-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве злокачественных опухолей человека, а также при генетических заболеваниях, таких как туберозный склероз (ТС). Сигнальная функция mTORCl реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор инициации эукариотных клеток, 4Е-связывающий белок (4Е-ВР1). Нарушение функции S6KI и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORCl нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Сигнальная передача через mTORCl регулируется генами-супрессорами опухолевого роста: генами туберозного склероза 1 и 2 (TSCI, TSC2). Отсутствие или инактивация TSCI или TSC2 приводит к повышению уровня RHEB-GTP (гуанозинтрифосфат- связывающий белок -ГТФ), относящемуся к Ras семейству ГТФаз, который взаимодействует с комплексом mTORCl, вызывая его активацию. Эверолимус является мощным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, уменьшает пролиферацию клеток, гликолиз и ангиогенез в солидных опухолях in vivo, таким образом, реализуя два независимых пути подавления роста опухоли: прямая противоопухолевая активность и ингибирование стромальной составляющей опухоли. В исследованиях in vitro клетки опухоли при гормонозависимом и HER2+ раке молочной железы чувствительны к ингибирующим эффектам эверолимуса, а противоопухолевая активность комбинированной терапии эверолимусом и ингибитором ароматазы усиливает таковую активность эверолимуса вследствие синергии. Резистентность клеток рака молочной железы к ингибиторам ароматазы вследствие активации АКТ может быть преодолена посредством комбинирования с эверолимусом. У пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (СЭГА), ассоциированными с ТС, после 6 месяцев лечения эверолимусом отмечалось статистически значимое уменьшение объема опухоли, при этом у 75% пациентов объем опухоли сократился не менее чем на 30%, а у 32% пациентов - не менее чем на 50%. При этом новых очагов, усиления гидроцефалии, признаков повышения внутричерепного давления и необходимости в хирургическом лечении СЭГА не возникло. Фармакокинетика. Всасывание. Максимальная концентрация (Смах) эверолимуса в крови у пациентов с распространенными солидными опухолями после приема таблеток внутрь в дозе от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) достигается через 1-2 часа. Распределение. Концентрация эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его концентрации в цельной крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови онкологических пациентов, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с нарушением функции печени. Метаболизм. Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. Выведение. После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выводилось почками. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале. 11-2 часа 1-2часачаса. Распределение. Процентное отношение концентрации эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/м

Распространенный или метастатический почечно-клеточный рак, метастатические, нейроэндокринные ОПУХОЛИ желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы при применении препарата наиболее частыми НЛР (частота >1/10) являлись: стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, изменение восприятия вкуса, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, кожный зуд, уменьшение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель, головная боль. Наиболее частыми НЛР 3-4 степени тяжести (частота >1/100 - <1/10) были: стоматит, анемия, гипергликемия, повышенная утомляемость, инфекции, пневмонит, диарея, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, лимфопения, протеинурия, кровотечение, гипофосфатемия, кожная сыпь, артериальная гипертензия, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), пневмония и сахарный диабет. При применении препарата в дозе 10 мг в день с указанием частоты их возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (< 1 /10000). Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции, включая часто - пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, нечасто - бронхит, опоясывающий лишай, сепсис, абсцесс, единичные случаи оппортунистических инфекций (например, аспергиллез. кандидоз, вирусный гепатит В), редко - миокардит вирусной этиологии). Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия; часто - тромбоцитопения. нейтропения, лейкопения, лимфопения; нечасто - панцитопения; редко - истинная эритроцитарная аплазия костного мозга. Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности. Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия; часто - гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация, гипокальциемия. Нарушения психики: часто - бессонница. Со стороны нервной системы: очень часто - изменение восприятия вкуса, головная боль; нечасто - потеря вкусовой чувствительности. Со стороны органа зрения: часто - отек век; нечасто - конъюнктивит. Со стороны сердца: нечасто - хроническая сердечная недостаточность. Со стороны сосудов: часто - артериальная гипертензия, кровотечения различной локализации: нечасто - «приливы», тромбоз глубоких вен . Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - пневмонит (включая часто: пневмонит, интерстициальную болезнь легких, инфильтрацию легких; редко: альвеолярное легочное кровотечение, легочную токсичность, альвеолит), носовое кровотечение, кашель; часто - одышка; нечасто - кровохарканье, легочная эмболия; редко - острый респираторный дистресс-синдром. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - стоматит (включая очень часто: стоматит; часто: афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки языка и полости рта; нечасто: глоссит, глоссалгию), диарея, тошнота; часто - рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, боль в ротовой полости, боль в животе, диспепсия, дисфагия. Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь, кожный зуд; часто - сухость кожи, поражение ногтевых пластин, угревая сыпь, эритема, шелушение кожи, повышенная ломкость ногтевых пластин, синдром ладонно¬подошвенной эритродизэстезии, алопеция; редко - ангионевротический отек. Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия. Со стороны почек и моче выводящих путей: часто - протеинурия, почечная недостаточность; нечасто - учащенное мочеиспускание в дневное время суток, острая почечная недостаточность. Со стороны половых органов и молочной железы: часто - нерегулярный менструальный цикл; нечасто - аменорея. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость, астения, периферические отеки; часто - повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек; нечасто - некардиогенная боль в груди, медленное заживление ран. Лабораторные и инструментальные показатели: очень часто - снижение массы тела. Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой >1/10 градация «очень часто»: гематологические - снижение концентрации гемоглобина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения (или их сочетание - панцитопения); биохимические - повышение концентрации глюкозы крови натощак, холестерина, триглицеридов, повышение активности ACT, гипофосфатемия, повышение активности АЛТ, повышение концентрации креатинина, гипокалиемия, снижение концентрации альбумина. Тяжелые (3-4 степени) отклонения включали: гематологические - очень часто: лимфопению, снижение концентрации гемоглобина; часто - нейтропению, тромбоцитопению, лейкопению; биохимические очень часто - повышение концентрации глюкозы крови натощак; часто - гипофосфатемию, гипокалиемию, повышение активности ACT, АЛТ, а также повышение концентрации креатинина, общего холестерина, триглицеридов в сыворотке крови, снижение концентрации альбумина.

О случаях передозировки препаратом не сообщалось. В случае передозировки препаратом Афинитор необходимо обеспечить наблюдение пациента, а также начать соответствующую симптоматическую терапию. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной.

Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4. а также субстратом и умеренно активным ингибитором Р-ГП (Р-ГП-насоса), обеспечивающего вывод многих лекарственных соединений из клеток, в связи с чем вещества, которые взаимодействуют с изоферментом CYP3A4 и/или Р-ГП, могут влиять на всасывание и последующее выведение эверолимуса. In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора изофермента CYP3A4 и смешанного ингибитора изофермента CYP2D6. Лекарственные средства (ЛС), которые могут изменять концентрацию эверолимуса в крови. Мощные ингибиторы СУРЗА4/Р-ГП (кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларигромицин, нефазодон, ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир), Игибиторы СУРЗА4/Р-ГП с умеренной активностью (эритромицин, иматиниб, верапамил, циклоспорин, флуконазол, дилтиазем, дронедарон, ампренавир, фосампренавир, вызывают увеличение концентрации эверолимуса. Грейфрутовый сок, грейфрут, плоды карамболы (тропической звезды), горький апельсин и другие продукты, влияющие на активность цитохрома Р450 и Р-ГП вызывают увеличение концентрации эверолимуса. Мощные индукторы CYP3A4 уменьшают концентрацию эверолимуса: рифампицин, глюкокортикостероиды (дексаметазон, преднизолон), карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз, невирапин, при необходимости одновременного применения следует увеличить дозу препарата. Зверобой продырявленный уменьшат концентрацию эверолимуса. Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме ЛС, применяемых в качестве сопутствующей терапии. При одновременном применении эверолимуса с аторвастатином (субстрат изофермента CYP3A4) или правастатином (не является субстратом изофермента CYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) на клиренс эверолимуса. In vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм субстрата изофермента CYP3A4 - циклоспорина и являлся смешанным ингибитором субстрата изофермента CYP2D6 - декстрометорфана в равновесном состоянии. Средняя равновесная Смах эверолимуса при приеме препарата внутрь в дозе 10 мг в день или 70 мг в неделю более чем в 12-36 раз ниже значений эверолимуса по ингибирующему действию in vitro на изоферменты CYP3A4 и CYP2D6. Влияние эверолимуса in vivo на метаболизм субстратов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 маловероятно. Вакцинация. Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения препаратом Афинитор" вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых вакцин и тесного контакта с лицами, вакцинированными живыми вакцинами

Лечение препаратом Афинитор следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Во время терапии препаратом и как минимум в течение 8 недель после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Неинфекционный пневмонит. Неинфекционный пневмонит является класс-специфичным побочным эффектом производных рапамицина. При применении препарата Афинитор отмечались случаи развития неинфекционного пневмонита (включая интерстициальную болезнь легких). Диагноз неинфекционного пневмонита следует предположить у пациентов при развитии таких неспецифических проявлений со стороны органов дыхания как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, а также при исключении с помощью соответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и других причин таких проявлений. При проведении дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита следует исключать оппортунистические инфекции, например, пневмоцистную пневмонию. В случае если симптомы пневмонита выражены умеренно, необходимо рассмотреть вопрос о временной приостановке терапии до улучшения состояния. Для купирования симптомов возможно применение глюкокортикостероидов. Лечение препаратом может быть возобновлено в дозе на 50% ниже исходной. Инфекции. Препарат Афинитор обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у пациентов бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, в особенности вызываемых условно патогенными микроорганизмами. При подтверждении диагноза инфекционного поражения следует незамедлительно начать соответствующую терапию и рассмотреть вопрос о временном приостановлении или полной отмене терапии препаратом. Реакции гиперчувствительности при применении эверолимуса включали анафилактический шок, одышку, покраснение кожных покровов, боль в грудной клетке и ангионевротический отек (отек дыхательных путей или языка с/без нарушения функции дыхания). Стоматит. Стоматит развивается в первые 8 недель терапии. В случае возникновения стоматита рекомендуется применение местной терапии. Следует избегать применения средств, содержащих спирт, перекись водорода, йод, чабрец (тимьян), так как они могут усугубить состояние. Почечная недостаточность. При применении препарата отмечены случаи развития почечной недостаточности (включая острую почечную недостаточность), некоторые с летальным исходом. Необходимо контролировать функцию почек во время терапии препаратом, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска. Нарушение функции печени. Концентрация эверолимуса была выше у пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степеней. У пациентов старше 18 лет с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат не рекомендован за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Препарат противопоказан пациентам с СЭГА, ассоциированными с ТС, в возрасте до 18 лет с нарушением функции печени класса А, В, С по классификации Чайлд-Пью. Глюкоза крови. При применении препарата отмечены случаи гипергликемии. До начала лечения препаратом и периодически во время терапии следует контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак. Липиды крови. При применении препарата отмечены случаи дислипидемии. Периодически во время терапии следует контролировать концентрацию холестерина и триглицеридов в плазме крови. Гематологические нарушения. Отмечены случаи снижения концентрации гемоглобина, количества лимфоцитов, тромбоцитов и нейтрофилов. Необходимо проводить развернутый анализ крови до начала терапии и периодически в течение всего курса лечения. Вакцинация. Следует избегать применения живых вакцин и тесного контакта с лицами, вакцинированными живыми вакцинами. Заживление ран. Нарушение процесса заживления ран является класс-эффектом производных рапамицина, включая эверолимус. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата в периоперационном периоде. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных реакций на фоне приёма препарата (усталость, головокружение, сонливость), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Хранить при температуре не выше 30 °С, в недоступном для детей месте