Лекарственные средства, влияющие на концентрацию этравирина в плазме.
Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронидации под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. Лекарственные препараты, индуцирующие CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, могут ускорять клиренс Этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме. Одновременное применение препарата Этравирин и препаратов, которые ингибируют CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, может замедлять клиренс Этравирина и повышать его концентрацию в плазме. Лекарственные средства, на метаболизм которых влияет этравирин.
Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное применение препарата Этравирин и препаратов, которые метаболизируется в основном CYP3A4, может приводить к снижению концентраций таких препаратов в плазме и, следовательно, ослаблять или укорачивать их терапевтические эффекты.
Кроме того, Этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Этравирин также является слабым ингибитором Р-гликопротеина, но не является его субстратом. Одновременное применение этравирина и препаратов, которые метаболизируются в основном изоферментами CYP2C9 или CYP2C19 или транспортируются с помощью Р-гликопротеина, может повышать концентрацию таких препаратов в плазме и, следовательно, усиливать или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.
Лекарственные взаимодействия этравирина с другими антиретровирусными препаратами.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, эфавиренз, невирапин, делавирдин, рилпивирин)
Не рекомендуется использовать Интеленс® одновременно с другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Диданозин (400 мг 1 раз в день): комбинацию можно использовать без корректировки доз. Диданозин принимают натощак, и поэтому его необходимо принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема препарата Интеленс (который следует принимать после еды).
Тенофовир (300 мг 1 раз в день): комбинацию можно применять без корректировки доз.
Другие (например абакавир, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин) элиминируются преимущественно почками, и поэтому считается, что Этравирин не взаимодействует с указанными препаратами.
Ингибиторы протеазы без одновременного приема низкой дозы ритонавира.
Атазанавир (400 мг 1 раз в день): не рекомендуется одновременно применять атазанавир без одновременного приема низкой дозы ритонавира и препарата Этравирин (концентрация атазанавира уменьшается на 47%, концентрация этравирина увеличивается на 58%).
Ритонавир: комбинация препарата Этравирин с полной дозой ритонавира (600 мг 2 раза в день) может вызвать значимое снижение уровня Этравирина в плазме. Это может привести к утрате терапевтического эффекта препарата Интеленс. Учитывая сказанное, не рекомендуется одновременно применять полную дозу ритонавира и препарата Интеленс.
Нелфинавир: одновременное применение может вызвать повышение концентраций нелфинавира в плазме.
Фосампренавир: одновременное применение может вызвать повышение концентраций ампренавира в плазме.
Другие: не рекомендуется применять препарат Этравирин с другими ингибиторами протеазы без одновременного приема низкой дозы ритонавира (включая саквинавир).
Ингибиторы протеазы с одновременным приемом ритонавира Типранавир/ритонавир (500/200 мг 2 раза в день): не
рекомендуется одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир и Интеленс (концентрация типранавира увеличивается на 24%, концентрация этравирина уменьшается на 82%).
Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 раза в день): при одновременном применении препарата Интеленс и комбинации фосампренавир/ритонавир может потребоваться корректировка доз этих препаратов.
Атазанавир/ритонавир (300/100 1 раз в день): Интеленс можно применять одновременно с комбинацией атазанавир/ритонавир без корректировки доз.
Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в день): Интеленс можно применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир без корректировки доз.
Лопинавир/ритонавир (мягкие гелевые капсулы) (400/100 мг 2 раза в день): Интеленс можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/ритонавир без корректировки доз.
Саквинавир/ритонавир (1000/100 мг 2 раза в день): Интеленс можно применять одновременно с комбинацией саквинавир/ритонавир без корректировки доз.
Комбинация двух ингибиторов протеазы с одновременным приемом ритонавира.
Лопинавир/саквинавир/ритонавир (400/800–1000/100 мг 2 раза в день): Интеленс можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/саквинавир/ритонавир без корректировки доз.
Антагонисты рецепторов CCR5
Маравирок (300 мг 2 раза в день): при одновременном применении препарата Интеленс® и маравирока может возникать значительное снижение концентрации маравирока в плазме. При одновременном приеме препарата Интеленс® с маравироком в отсутствии мощного ингибитора изофермента CYP3A (например, ингибиторы протеазы с одновременным приемом ритонавира), рекомендуемая доза маравирока составляет 600 мг два раза в день. Изменений дозы Интеленс® не требуется. Маравирок/дарунавир/ритонавир (150/600/100 мг два раза в день): в случае применения Интеленс® и маравирока одновременно с мощным ингибитором изоферментов CYP3A (например, с ингибитором протеазы с одновременным приемом ритонавира) для изменения дозы маравирока обращайтесь к соответствующей инструкции по медицинскому применению, учитывая, что Интеленс® проявляет свойства индуктора изоферментов CYP3A (аналогично эфавирензу). Изменений дозы Интеленс® не требуется.
Ингибиторы слияния. Энфувиртид (90 мг 2 раза в день): предполагается, что при одновременном применении препарата Интеленс и энфувиртида они не будут взаимодействовать между собой.
Ингибиторы интегразы. Долутегравир (50 мг 1 раз в день), долутегравир/дарунавир/ритонавир (50 мг 1 раз в день + 600/100 мг 2 раза в день), дол'утегравир/лопинавир/ритонавир (50 мг 1 раз в день + 400/100 мг 2 раза в день): этравирин значительно снижает концентрацию долутегравира в плазме. На основании сравнения полученных данных с данными фармакокинетических исследований этравирина, можно предположить, что долутегравир не оказывает влияния на фармакокинетику этравирина. Влияние этравирина на концентрацию долутегравира в плазме снижается при одновременном применении комбинаций дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир, и, скорее всего, будет снижаться при приеме комбинации атазанавир/ритонавир. Долутегравир может применяться одновременно с препаратом Интеленс® только в случае одновременного применения комбинации атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир.
Элвитегравир/ритонавир (150/100 мг 1 раз в день): комбинацию препаратов Интеленс® и элвитегравир/ритонавир можно использовать без коррекции доз.
Ралтегравир (400 мг 2 раза в день): комбинацию Интеленс® и ралтегравира можно использовать без коррекции доз.
Лекарственные взаимодействия Интеленс® с другими препаратами.
Антиаритмические средства Дигоксин (0,5 мг однократно): комбинация дигоксина и препарата Интеленс® может использоваться без изменений доз. Рекомендуется проводить мониторинг концентрации дигоксина в плазме. Амиодарон, бепридил. дизопирамид. флекаинид, лидокаин /внутривенно'), мексилетин, пропафенон, хинидин: концентрации этих антиаритмических средств могут снижаться при их применении одновременно с препаратом Интеленс®. При одновременном применении препарата Интеленс® и антиаритмических средств следует соблюдать осторожность и, по возможности, проводить мониторинг концентраций последних в плазме.
Антикоагулянты. Варфарин: концентрации варфарина могут изменяться при его применении одновременно с Интеленс®. Рекомендуется проводить мониторинг международного нормализованного отношения при одновременном применении варфарина и препарата Интеленс®.
Противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин): являются индукторами изоферментов системы CYP450. Интеленс нельзя использовать одновременно с указанными препаратами, поскольку это может вызвать значимое снижение концентраций этравирина в плазме, которое, в свою очередь, может привести к утрате терапевтического эффекта препарата Интеленс.
Противогрибковые средства: Флуконазол (200 мг 1 раз в день утром): частота побочных эффектов у пациентов, принимающих флуконазол и препарат Интеленс®, сравнима с таковой у пациентов, принимающих флуконазол и плацебо. Одновременное применение препарата Интеленс® и флуконазола можно проводить без изменений доз. Вориконазол (200 мг 2 раза в день): одновременное применение препарата Интеленс® и вориконазола можно проводить без изменений доз.
Итраконазол, кетоконазол, позаконазол: позаконазол является сильным ингибитором изоферментов CYP3A4 и может вызывать повышение концентраций этравирина в плазме. Итраконазол и кетоконазол также являются и субстратами изофермента CYP3A4. Одновременное применение препарата Интеленс® и итраконазола или кетоконазола может приводить к увеличению концентрации этравирина в плазме. И одновременно с этим концентрации итраконазола или кетоконазола в плазме могут уменьшаться под влиянием этравирина. Одновременное применение этих средств и препарата Интеленс® можно проводить без изменений доз.
Противомалярийные средства: Артеметер/люмефантрин
(80/480 мг, 6 доз по схеме: 0 ч, 8 ч, 24 ч, 36 ч, 48 ч, 60 ч): не требуется коррекции дозы при одновременном приеме препарата Интеленс® и артеметера/люмефантрина. Тем не менее, следует проявлять осторожность при одновременном приеме этих препаратов, поскольку неизвестно, может ли снижение экспозиции артеметера или его активного метаболита дигидроартемизинина приводить к снижению противомалярийной активности.
Противотуберкулезные препараты:
Рифампицин, рифапентин являются сильными индукторами изоферментов CYP450. Интеленс® не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином, поскольку это может вызвать значимое снижение концентраций этравирина в плазме и, следовательно, привести к утрате его терапевтического эффекта.
Рифабутин (300 мг 1 раз в день): если Интеленс®- не применяется одновременно с ингибитором протеазы, усиленным дозой ритонавира, то Интеленс® и рифабутин можно применять без коррекции доз. При одновременном применении препарата Интеленс® с дарунавиром, лопинавиром или саквинавиром с одновременным приемом ритонавира, следует с осторожностью назначать рифабутин в связи с возможным значительным снижением концентрации этравирина в плазме. В таких случаях доза рифабутина должна назначаться в соответствии с указаниями в инструкциях по медицинскому применению ингибиторов протеазы.
Антибактериальные препараты: Исходя из того, что азитромицин элиминируется с желчью, не ожидается лекарственных взаимодействий между азитромицином и Интеленс®. Одновременное применение азитромицина и препарата Интеленс® можно проводить без коррекции доз обоих препаратов. Кларитромицин (500 мг 2 раза в день): этравирин снижал концентрацию кларитромицина в плазме на 53%; вместе с тем, концентрация активного метаболита,
14- гидроксикларитромицина, возрастала на 46%. Поскольку 14-гидроксикларитромицин обладает сниженной активностью против комплекса Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении этого возбудителя может измениться. Следовательно, для лечения инфекций, вызванных MAC, желательно использовать средства, альтернативные кларитромицину, например, азитромицин.
Противовирусные средства
Боцепревир (800 мг 3 раза в день): при одновременном применении препарата Интеленс® и боцепревира коррекции дозы не требуется. При одновременном применении препарата Интеленс® и боцепревира, либо другого препарата, который может снижать концентрацию этравирина в плазме, следует соблюдать осторожность. Рекомендуется тщательно контролировать вирусологический ответ на лечение вируса гепатита С и ВИЧ. Рибавирин элиминируется почками, и поэтому он, скорее всего, не взаимодействует с препаратом Интеленс®. Телапревир (750 мг каждые 8 часов): при одновременном применении препарата Интеленс® и телапревира коррекции дозы не требуется.
Бензодиазепины (диазепам): применение этравирина одновременно с диазепамом может повышать концентрации последнего в плазме.
Глюкокортикостероиды (дексаметазон внутрь или парентерально): дексаметазон индуцирует изофермент CYP3A4 и может снижать концентрации этравирина в плазме. Следствием этого может быть утрата терапевтического эффекта препарата Интеленс. Дексаметазон (кроме наружного применения) следует применять с осторожностью или же использовать альтернативные препараты, особенно при длительной терапии.
Контрацептивные препараты на основе эстрогенов (этинилэстрадиол, норэтистерон): комбинацию контрацептивов на основе эстрогена и/или прогестерона и препарата Интеленс можно применять без корректировки доз.
Лекарственные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): зверобой продырявленный является сильным индуктором изоферментов системы CYP450. Интеленс нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, поскольку это может привести к значимому снижению концентраций этравирина в плазме и к утрате его терапевтического эффекта.
Ингибиторы редуктазы ГМГ-КoA (статины): аторвастатин (40 мг 1 раз в день): при одновременном приеме препарата Интеленс и аторвастатина дозу последнего необходимо корректировать для достижения требуемого клинического эффекта (концентрация аторвастатина уменьшается на 37%, концентрация 2-гидроксиаторвастатина увеличивается на 27%.
Правастатин, скорее всего, не взаимодействует с препаратом Интеленс.
Ловастатин, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4 и одновременное использование этих препаратов с этравирином может вызывать снижение их концентраций в плазме.
Флувастатин, розувастатин и, в меньшей степени, питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное применение с препаратом Интеленс может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Может потребоваться коррекция их дозы.
Блокаторы Н2-рецепторов. Ранитидин (150 мг 2 раза в день): можно использовать одновременно без коррекции доз. Иммунодепрессанты:
Циклоспорин, сиролимус, такролимус: необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Интеленс® одновременно с системными иммунодепрессантами, поскольку этравирин может изменять их концентрации в плазме.
Наркотические анальгетики (метадон 60–130 мг в день): во время одновременного применения с препаратом Интеленс и после этого не возникало необходимости в коррекции дозы метадона.
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ингибиторы ФДЭ-5:
Силденафил, варденафил, тадалафил (50 мг в день) одновременное применение ингибиторов ФДЭ-5 и Интеленс® может потребовать коррекции дозы ингибиторов ФДЭ-5 с целью достижения желаемого клинического эффекта (концентрации силденафила и N-десметил- силденафила уменьшались на 57% и 41% соответственно). Клопидогрел: Превращение клопидогрела до его активного метаболита может быть снижено при совместном применении клопидогрела с препаратом Интеленс®. Следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.
Ингибиторы протонной помпы:
Омепразол (40 мг 1 раз в день): можно использовать без коррекции доз.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина:
Пароксетин (40 мг 1 раз в день) можно использовать без коррекции доз.