Инструкция по применению Филотид концентрат для приготовления инъекционного раствора 20мг/мл 10мл

Действующее вещество: этопозид - 20 мг. Вспомогательные вещества: лимонная кислота - 2 мг, полисорбат-80 - 80 мг, этанол (этанол абсолютный) - 241 мг, макрогол-300 до 1 мл.

Герминогенные опухоли яичка и яичников; мелкоклеточный рак легкого; лимфогранулематоз; неходжкинская лимфома; острый монобластный и миелобластный лейкоз; саркома Юинга; трофобластические опухоли; рак желудка, саркома Капоши и нейробластома.

Внутривенно. Препарат следует применять только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими лекарственными средствами. Этопозид следует вводить внутривенно медленно в течение 30-60 минут, так как при быстром введении возможно развитие выраженной гипотонии. Дозы составляют 50-100 мг/м2 в день в течение 5 последовательных дней, с повторением циклов не ранее, чем через 3-4 недели. Или применяется режим введения через день по 100-120 мг/м2 в 1-й, 3-й и 5-й дни, курсы должны повторяться не ранее, чем через 3-4 недели. Дозу этопозида следует корректировать с учетом миелосупрессивного действия других препаратов, применяющихся в комбинации, или с учетом эффектов предшествующей лучевой терапии/химиотерапии. Пожилые пациенты: коррекции дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции почек: у больных с легким или умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 15- 50 мл/мин) дозу этопозида следует снизить на 25%. При клиренсе креатинина <15 мл/мин применение этопозида противопоказано. Повторные курсы проводятся только после нормализации показателей периферической крови. Пациенты с нарушением функции печени: в настоящее время недостаточно данных по коррекции режима дозирования препарата у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени препарат применять не следует. Приготовление раствора для внутривенного введения Непосредственно перед введением препарат Филотид 20 мг/мл разбавляют 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до конечной концентрации 0,2-0.4 мг/мл. Перед использованием следует произвести визуальную оценку раствора на предмет выявления твердых частиц или изменения цвета. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и не должен содержать нерастворенные частицы. Нельзя допускать контакта с буферными водными растворами с рН>8, поскольку возможно образование нерастворимого осадка. При работе с препаратом следует соблюдать осторожность для предотвращения попадания этопозида на кожу и слизистые оболочки, в частности - пользоваться защитной одеждой (халат, шапочка, маска, очки и одноразовые перчатки). При попадании этопозида на кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть их мылом и водой.

Повышенная чувствительность к этопозиду или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата; одновременное применение с живыми вакцинами, включая вакцину желтой лихорадки у пациентов с миелосупрессией; выраженная миелосупрессия (количество нейтрофилов ниже 1500/мкл и/или тромбоцитов ниже 100000/мкл); нарушение функции печени и почек тяжелой степени тяжести; острые инфекции; беременность и период кормления грудью.

Фармакодинамика: этопозид представляет собой полусинтетическое производное подофиллотоксина. Механизм действия связан с ингибированием топоизомеразы И. Этопозид оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в G2- фазе и поздней S-фазе митотического цикла. Высокие концентрации препарата вызывают лизис клеток в премитотической фазе. Этопозид также подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и восстановлению ДНК. Фармакокинетика: после внутривенного введения, максимальная концентрация в плазме крови (Смах) составляет 30 мкг/мл и достигается через 1-2 часа. Препарат обнаруживается в плевральной жидкости, слюне, ткани печени, селезенке, почках, тканях мозга. Значения концентрации этопозида в спинномозговой жидкости варьируются от неопределяемых значений до 5% от концентрации в плазме крови. Этопозид проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Связь с белками плазмы крови составляет около 97%. Общий клиренс препарата составляет - 16-36 мл/мин/м2. Этопозид активно метаболизируется в организме. Выделение осуществляется двухфазным способом. У взрослых с нормальной функцией почек и печени период полувыведения (Т1/2) в начальной фазе в среднем составляет 0,6-2 часа и в терминальной фазе 5,3-11 часов. Выводится почками - 40-60% в неизменном виде и 15% в форме метаболитов в течение 48-72 часов. 2-16% выделяется кишечником в течение 72 часов. Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют.

Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: очень часто (>/= 1/10), часто (от >/= 1/100 до <1/10), нечасто (от >/= 1/1000 до <1/100), редко (от >/= 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1 /10000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). Инфекции и инвазии: часто - инфекции. Доброкачественные и злокачественные новообразования: часто - острый лейкоз; частота неизвестна - острый промиелоцитарный лейкоз. Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, миелосупрессия (с возможным развитием летального исхода). Со стороны иммунной системы: часто - анафилактические реакции; частота неизвестна - ангионевротический отек, бронхоспазм. Со стороны метаболизма: частота неизвестна - синдром лизиса опухоли; редко - метаболический ацидоз, гиперурикемия. Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - периферическая нейропатия; редко - преходящая корковая слепота, нейротоксичность (в том числе, сонливость и повышенная утомляемость), неврит зрительного нерва, судороги. Со стороны сердца: часто - аритмия, инфаркт миокарда. Со стороны сосудов: часто - повышение артериального давления, преходящее снижение артериального давления вследствие быстрого внутривенного введения препарата; нечасто - геморрагии; редко - приливы крови к лицу. Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальный пневмонит, ларингоспазм, цианоз, апноэ, фиброз легкого; частота неизвестна - бронхоспазм. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в области живота, анорексия, запор, тошнота, рвота; часто - диарея, мукозит (включая стоматит и эзофагит); редко - дисфагия (затруднение глотания), дисгсвзия (извращение вкуса). Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности печеночных трансаминаз, билирубина, гепатотоксичность. Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, пигментация; часто - сыпь, зуд, крапивница; редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, рецидив лучевого дерматита. Со стороны мочеполовой системы: частота неизвестна - снижение фертильности. Общие расстройства: очень часто - астения, слабость; часто - флебит, экстравазация; редко - лихорадка.

Внутривенное введение препарата в суммарной дозе 2,4-3,5 г/м2 в течение 3 дней приводило к развитию тяжелого мукозита и миелотоксичности. Также сообщалось о развитии метаболического ацидоза и гепатотоксичности при применении доз препарата выше рекомендованных. Лечение: проводится симптоматическая терапия. Специфический антидот не известен. Необходим мониторинг жизненно важных функций организма.

Этопозид нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном растворе. Фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения pH. Этопозид может потенцировать цитотоксические и миелосупрессивные эффекты других препаратов (например, циклоспорина), лучевой терапии. 5 Противоопухолевое действие этопозида усиливается при применении его в комбинации с цисплатином (следует учитывать, что у больных, прежде получавших лечение цисплатином, выведение этопозида может быть нарушено). При одновременном применении с цисплатином снижается клиренс этопозида. При одновременном применении с фенитоином увеличивается клиренс этопозида и снижается его эффективность. Этопозид может уменьшать эффективность противоэпилептических препаратов при одновременном применении. Этопозид усиливает действие непрямых антикоагулянтов (увеличивается Международное нормализованное отношение (МНО)). Фенилбутазон, натрия салицилат и салициловая кислота могут влиять на связывание этопозида с белками плазмы крови. Возможно развитие перекрестной устойчивости между антрациклинами и этопозидом. В связи с иммунодспрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелой инфекции, не следует во время химиотерапии применять живые вакцины. Применение вакцины желтой лихорадки увеличивает риск возникновения поствакцинальных осложнений системного характера с летальным исходом. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца после завершения терапии. Сообщалось о возникновении острого лейкоза у пациентов, получающих этопозид в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами (блеомицином, цисплатином, ифосфамидом, метотрексатом).

С осторожностью: нарушение функции печени и почек легкой и средней степени тяжести, заболевания головного мозга, алкоголизм, эпилепсия, детский возраст (в связи с наличием в составе препарата полисорбата-80 и этанола). Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать подходящие методы контрацепции во избежание беременности во время применения этопозида. Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом и не менее 6 месяцев после окончания лечения должны использовать надежные методы контрацепции. Контролируемых исследований применения этопозида у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты этопозида. Поэтому беременным не следует назначать препарат. Этопозид проникает в грудное молоко. Поэтому применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано или во избежание токсического действия препарата на младенца, в период лечения следует прекратить грудное вскармливание. Поскольку препарат может уменьшать фертильность у мужчин, следует рассмотреть возможность сохранения спермы перед началом лечения. Препарат следует применять только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими лекарственными средствами. Перед применением препарата врач должен оценить соотношение польза/риск для каждого пациента, риск возникновения побочных эффектов. При возникновении тяжелых реакций следует уменьшить дозу препарата или прекратить его применение и начать соответствующее лечение. Возобновление терапии препаратом должно проводиться с осторожностью и под тщательным наблюдением врача в отношении возможного повторения токсичности. При работе с препаратом следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими препаратами. В случае контакта с кожей или слизистой оболочкой поврежденные участки необходимо немедленно промыть водой с мылом. При применении препарата возможно развитие выраженной миелосулрессии (иногда с развитием летального исхода) и, как следствие, возникновение инфекции или кровотечения. Подавление функции костного мозга является дозолимитирующим действием препарата. Необходимо проводить регулярно развернутый клинический анализ крови перед началом лечения, в перерывах и перед каждым последующим курсом препарата. Если до начала терапии препаратом проводилась лучевая терапия и/или химиотерапия, то следует соблюдать достаточный интервал между этими двумя видами лечения, чтобы обеспечить восстановление функции костного мозга. Выбор режима дозирования следует проводить с учетом выраженности угнетения функции костного мозга. В случае снижения числа тромбоцитов ниже 100000 клеток/мкл и/или абсолютного числа нейтрофилов до 1500 клеток/мкл (за исключением миелосупрессии, вызванной онкологическим заболеванием) терапию этопозидом необходимо прекратить до полного восстановления показателей крови. В случае развития явлений тяжелой гематологической токсичности (снижение числа нейтрофилов менее 500/мм3 на протяжении более 5 дней или в сочетании с лихорадкой/инфекцией, снижением числа тромбоцитов менее 25000/мм3), других проявлений токсичности III и IV степени, в случае снижения КК < 50 мл/мин, следует скорректировать дальнейшие дозы препарата. Возникновение острого лейкоза, который может возникнуть с или без миелодиспластического синдрома, было описано у пациентов, которым проводили химиотерапию этопозидом. До настоящего времени неизвестны ни совокупный риск, ни предраспологающие факторы, связанные с развитием вторичного лейкоза. Как один из факторов риска были предложены суммарная доза этопозида и схемы химиотерапии, которые не были четко определены. У пациентов с возникшим вторичным лейкозом, получавших эпиподофиллотоксины, были выявлены 11q23 хромосомные аномалии. Также данные хромосомные аномалии были выявлены у пациентов с вторичным лейкозом после химиотерапии, не содержащей эпиподофиллотоксины, и при лейкозе, встречающемся de novo. Средний период возникновения лейкоза после химиотерапии составляет около 32 месяцев. Возможна анафилактическая реакция (озноб, повышение температуры, тахикардия, бронхоспазм, одышка, артериальная гипотензия), которая может привести к летальному исходу. При возникновении анафилактических реакций применение препарата необходимо прекратить и начать лечение вазопрессорными препаратами, глюкокортикостероидами и/или антигистаминными препаратами. Этопозид следует вводить внутривенно медленно (обычно в течение от 30 до 60 минут), так как при быстром введении возможно развитие выраженной артериальной гипотензии. Пациенты с низкой концентрацией сывороточного альбумина имеют повышенный риск возникновения этопозид-связанной токсичности. Следует соблюдать осторожность в отношении возможной экстравазации препарата, поскольку он оказывает выраженное местное раздражающее действие и в некоторых случаях может привести к некрозу окружающих тканей. При появлении признаков экстравазации (появление чувства жжения) инфузию препаратом следует немедленно прекратить. Оставшийся препарат вводят в другую вену. Вокруг пораженного места проводят подкожные инъекции гидрокортизона и под сухую повязку накладывают 1% гидрокортизоновую мазь (до тех пор, пока не исчезнет гиперемия кожи - обычно на 24 часа). Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени и почек, необходима коррекция режима дозирования и регулярный контроль функции печени и почек. Сообщалось о возникновении синдрома лизиса опухоли (иногда приводящий к летальному исходу) при применении этопозида в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом и не менее 6 месяцев после окончания лечения, должны использовать надежные методы контрацепции. Поскольку препарат может уменьшать фертильность у мужчин следует рассмотреть возможность сохранения спермы перед началом лечения. Раствор препарата для внутривенного введения в качестве наполнителя содержит этиловый спирт, что может быть фактором риска для пациентов, страдающих заболеваниями печени, алкоголизмом и эпилепсией, а также для детей. Препарат содержит полисорбат-80. Сообщалось, что у недоношенных детей применение инъекционного витамина Е, содержащего полисорбат-80, привело к возникновению печеночной и почечной недостаточности, нарушению функции легких, громбоцитопении и асциту. Из-за вероятности возникновения побочных эффектов, таких как: головокружение, слабость, сонливость, тошнота, рвота, преходящая корковая слепота, артериальная гипотензия, а также учитывая содержание в препарате этанола, следует воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Хранить в недоступном для детей, в защищенном от света месте при температуре от 15 до 25°С.