Фармакодинамика: препарат Анжелик содержит 17бета-эстрадиол, химически и биологически идентичный эндогенному эстрадиолу человека, и синтетический прогестаген, дроспиренон. 17бета-эстрадиол обеспечивает замещение эстрогенов в женском организме во время и после наступления менопаузы. Добавление дроспиренона обеспечивает контроль над кровотечениями и предотвращает развитие обусловленной эстрогенами гиперплазии эндометрия.
Эффекты эстрадиола: угасание функции яичников, сопровождающееся уменьшением выработки эстрогенов и прогестагенов в организме, предопределяет климактерический синдром, характеризующийся вазомоторными и органическими симптомами. Для устранения этих нарушений назначается заместительная гормональная терапия (ЗГТ).
Из всех натуральных эстрогенов эстрадиол является наиболее активным и обладает наибольшей аффинностью (силой связывания) по отношению к эстрогеновым рецепторам.
Органы-мишени для эстрогенов включают в себя, в частности, матку, гипоталамус, гипофиз, влагалище, молочные железы, кости (а именно, клетки остеокласты).
Среди других эффектов эстрогенов следует отметить снижение концентраций инсулина и глюкозы в крови, местные вазоактивные эффекты, опосредствованные рецепторами, а также независимое от рецепторов влияние на гладкомышечные клетки сосудов. Рецепторы эстрогенов были выявлены в сердце и коронарных артериях.
Пероральный прием натуральных эстрогенов имеет преимущества в случаях гиперхолестеринемии благодаря более благоприятному влиянию на метаболизм липидов в печени.
После одного года терапии препаратом, содержащим эстрадиол и дроспиренон, средние показатели изменений концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) были незначительными. При приеме препарата, содержащего в дополнение к эстрадиолу 2мг дроспиренона, концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) снижалась на 1,6%, а концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) в плазме снижалась в среднем на 14% по сравнению со снижением на 9% после одного года монотерапии 1мг эстрадиола.
Комбинированные препараты с дроспиреноном, вероятно, ослабляют рост концентрации триглицеридов (ТГ), обусловленный монотерапией 1мг эстрадиола. После одного года лечения 1мг эстрадиола концентрации ТГ у пациенток в среднем превышали исходный уровень приблизительно на 18%, по сравнению со средним увеличением на 5% при применении комбинации с 2мг дроспиренона. Терапия препаратом в течение 2 лет приводила к увеличению минеральной плотности костной ткани приблизительно на 3-5%, в то время, как при приеме плацебо минеральная плотность костной ткани снижалась примерно на 0,5%. Была обнаружена значительная статистическая разница между показателями минеральной плотности костной ткани в костях таза у пациенток в группах активного лечения (с остеопенией и без остеопении), по сравнению с плацебо. Также отмечалось увеличение минеральной плотности костной ткани во всем теле и в поясничном отделе позвоночника у пациенток из группы активного лечения.
Продолжительная ЗГТ снижает риск переломов периферических костей у женщин в постменопаузе без остеопороза.
ЗГТ также положительно влияет на содержание коллагена в коже, плотность кожи, и может задержать процесс образования морщин.
Монотерапия эстрогенами обладает дозозависимым стимулирующим действием на митозы и пролиферацию эндометрия и, таким образом, повышает частоту развития гиперплазии эндометрия. Во избежание развития гиперплазии эндометрия, необходима комбинация эстрогена с любыми прогестагенами.
Эффекты дроспиренона: дроспиренон оказывает сходные с естественным прогестероном фармакодинамические воздействия.
Прогестагенная активность: дроспиренон является мощным прогестагеном с центральным ингибирующим действием на «гипоталамус-гипофизарно-яичниковую ось». У женщин репродуктивного возраста дроспиренон оказывает контрацептивное действие; при введении дроспиренона в виде монопрепарата овуляция подавляется. Пороговая доза дроспиренона для подавления овуляции составляет 2мг/сутки. Полная трансформация подвергшегося ранее воздействию эстрогенов эндометрия происходит после приема дозы 4-6мг/сутки в течение 10 дней (40-60мг на цикл).
Непрерывная заместительная гормональная терапия препаратом позволяет избежать регулярных кровотечений «отмены», которые наблюдаются при циклической или фазовой ЗГТ. В течение первых месяцев лечения кровотечения и «мажущие» выделения достаточно часто встречаются, но с течением времени их частота снижается. Во время приема препарата процент случаев аменореи быстро возрастает до 81% уже на 6-м цикле, затем до 86% - на 12-м цикле и до 91% - на 24-м цикле.
Комбинация действующих веществ препарата эффективно препятствует развитию вызванной эстрогенами гиперплазии эндометрия. После 12 месяцев терапии препаратом у 71-77% женщин отмечалась атрофия эндометрия.
Антиминералокортикоидная активность: дроспиренон обладает способностью к конкурентному антагонизму с альдостероном. Гипотензивное действие наиболее выражено у женщин с повышенным артериальным давлением (АД) при повышении доз дроспиренона. После 8 недель терапии у пациенток с повышенным артериальным давлением показатели систолического/диастолического АД заметно снизились (снижение на 12 и 9 мм рт. ст. по сравнению с исходными показателями, по сравнению с плацебо - на 3/4 мм рт. ст.; при оценке 24 часовых амбулаторных показателей АД по сравнению с исходными показателями отмечено снижение на 5/3 мм рт. ст., по сравнению с плацебо - на 3/2 мм рт. ст.). Действие препарата становится заметным через 2 недели, в то время как максимальный эффект достигается в течение 6 недель после начала терапии.
Не ожидается соответствующих изменений АД у женщин с нормальным АД.
При проведении клинических исследований препарата, содержащего комбинацию эстрадиола с дроспиреноном, средняя масса тела пациенток снижалась в течение 12 месяцев лечения на 1,1-1,2кг, тогда как у пациенток, получающих монотерапию эстрадиолом, отмечалось увеличение массы тела на 0,5кг.
Женщины, которые в рамках клинического исследования получали дроспиренон дополнительно к эстрадиолу, реже отмечали периферические отеки, чем женщины, принимавшие только эстрадиол.
У пациенток со стенокардией через 6 недель терапии препаратом (содержащим 1мг эстрадиола и 2мг дроспиренона) улучшается адаптация коронарного резерва кровотока в ответ на стресс (относительное изменение +14% по сравнению с -15% в группе плацебо).
Антиандрогенная активность: как и натуральный прогестерон, дроспиренон обладает антиандрогенными свойствами.
Влияние на углеводный обмен: дроспиренон не обладает ни глюкокортикоидной, ни антиглюкокортикоидной активностью и не оказывает влияния на толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность. При применении препарата толерантность к глюкозе не нарушается.
Прочие свойства: препарат положительно влияет на состояние здоровья и качество жизни. По данным опросника по женскому здоровью, благоприятное воздействие препарата значительно превысило эффект по сравнению с монотерапией эстрадиолом (абсолютный показатель). Этот высокий показатель объясняется главным образом улучшением соматических симптомов, уменьшением выраженности ощущения беспокойства/страхов, а также когнитивных нарушений.
Наблюдательные исследования и исследование конъюгированных конских эстрогенов (ККЭ) вместе с медроксипрогестерона ацетатом (МПА), проведенное WHI (Women’s Health Initiative - Инициатива во имя здоровья женщин), свидетельствуют о снижении заболеваемости раком толстой кишки у женщин в постменопаузе, принимающих ЗГТ. В исследовании WHI при монотерапии эстрогенами с использованием ККЭ снижения данного риска не наблюдалось. Неизвестно, распространяются ли полученные данные также и на другие препараты для ЗГТ.
Фармакокинетика. Дроспиренон: после приема внутрь дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. Как указано в приведенной ниже таблице, максимальные концентрации вещества в плазме крови достигаются приблизительно через 1ч после одно- и многократного приема препарата. Фармакокинетические характеристики дроспиренона зависят от полученной дозы в пределах 0,25-4мг. Биодоступность составляет 76-85% и не зависит от приема пищи (при сравнении с приемом на голодный желудок).
Cmax однократной дозы - 21,9нг/мл; Cmax равновесного состояния - 35,9нг/мл; AUC(0-24 часа) однократной дозы - 161нг/мл; AUC(0-24 часа) равновесного состояния - 408нг/мл.
После приема внутрь концентрация дроспиренона в плазме крови снижается на протяжении двух фаз со средним конечным периодом полувыведения продолжительностью около 35-39 часов. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином, не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) и глобулином, связывающим кортикоиды (ГСК). В виде свободного гормона в плазме крови присутствуют только 3-5% общей концентрации дроспиренона. Средний кажущийся объем распределения дроспиренона составляет 3,7-4,2л/кг.
После приема внутрь дроспиренон в значительной мере метаболизируется. Основными метаболитами в плазме являются кислотная форма дроспиренона, получаемая вследствие раскрытия лактонного кольца, а также 4,5 дигидро-дроспиренон-3-сульфат, образующийся в процессе восстановления и сульфатирования. Дроспиренон подвержен оксидативному метаболизму в присутствии изофермента CYP 3А4.
Полный клиренс дроспиренона из плазмы составляет 1,2-1,5мл/мин/кг. Лишь очень незначительные количества дроспиренона выводятся в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона выводятся почками и через кишечник в соотношении около 1,4:1,2. Период полувыведения метаболитов почками и через кишечник составляет около 40 часов.
Максимальные равновесные концентрации (AUC) дроспиренона в плазме крови, достигающиеся в ходе многократного ежедневного приема препарата, указаны выше. Равновесная концентрация достигается приблизительно через 10 дней ежедневного приема препарата. Вследствие длительного периода полувыведения дроспиренона равновесная концентрация в 2-3 раза превышает концентрацию после однократного приема.
Эстрадиол: после приема внутрь эстрадиол быстро и полностью абсорбируется. Во время абсорбции и «первого прохождения» через печень эстрадиол значительно метаболизируется, что сокращает абсолютную биодоступность эстрогена после перорального приема приблизительно до 5% полученной дозы. Максимальная концентрация (около 16 или 22пг/мл), достигалась через 2-8ч после однократного перорального приема 0,5мг или 1мг эстрадиола, соответственно. Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола (по сравнению с приемом на голодный желудок).
При приеме внутрь препарата наблюдается постепенное изменение концентрации эстрадиола в плазме крови в течение 24 часов. Из-за циркуляции эстрогенсульфатов и глюкуронидов в широком диапазоне с одной стороны и кишечно-печеночной рециркуляции с другой, период полувыведения эстрадиола представляет собой сложный параметр, который зависит от всех этих процессов и находится в интервале 13-20 часов после приема внутрь.
Эстрадиол связывается неспецифически с сывороточным альбумином и специфически с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Свободная фракция эстрадиола составляет 1-2%, а фракция вещества, связанного с ГСПГ, находится в пределах 40-45%. После приема внутрь эстрадиол индуцирует образование ГСПГ, который влияет на распределение сывороточных белков, вызывая увеличение ГСПГ - связанной фракции и уменьшение альбуминсвязанной и несвязанной фракции, указывая на нелинейность фармакокинетики эстрадиола после приема препарата. Кажущийся объем распределения эстрадиола после однократного внутривенного введения составляет около 1л/кг.
Эстрадиол быстро метаболизируется, при этом кроме эстрона и эстрона сульфата образуется большое количество других метаболитов и конъюгатов. В качестве фармакологически активных метаболитов эстрадиола известны эстрон и эстриол. В значительных концентрациях в плазме крови определялся только эстрон. Содержание эстрона в плазме приблизительно в 6 раз превышает концентрацию эстрадиола. Концентрации конъюгатов эстрона в плазме крови приблизительно в 26 раз выше, чем соответствующие концентрации свободного эстрона.
Клиренс эстрадиола из плазмы составляет около 30мл/мин/кг. Метаболиты эстрадиола выводятся почками и через кишечник с периодом полувыведения приблизительно 24 часа.
При ежедневном применении внутрь препарата равновесная концентрация эстрадиола достигается через 5 дней. Концентрация эстрадиола в плазме увеличивается приблизительно в 2 раза. При 24-часовом интервале дозирования средние равновесные концентрации эстрадиола в плазме колеблются в пределах 20-43пг/мл после приема препарата, содержащего 1мг эстрадиола.
Нарушения функции печени: фармакокинетика однократного перорального приема 3мг дроспиренона в сочетании с 1мг эстрадиола оценивалась у 10 пациенток женского пола с умеренным нарушением функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью) и у 10 здоровых участниц, отобранных по возрасту, массе тела и курению в анамнезе. Средние профили «концентрация-время» в плазме для дроспиренона были сопоставимы между обеими группами женщин в фазу абсорбции/распределения со схожими показателями Cmax и tmax, что позволяет сделать вывод о том, что нарушения функции печени не влияют на степень абсорбции. Средний период полувыведения в конечной фазе был дольше примерно в 1,8 раз, а системное воздействие увеличилось в два раза, что соответствует примерно 50% снижению кажущегося перорального клиренса (CL/f) у добровольцев с умеренной степенью тяжести нарушения функции печени по сравнению с участниками с нормальной функцией печени. Наблюдаемое снижение клиренса дроспиренона у добровольцев с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени не обусловило существенной разницы в концентрациях калия в плазме между двумя группами добровольцев. Даже при наличии сахарного диабета в анамнезе и сопутствующей терапии спиронолактоном (двух факторов, обуславливающих предрасположенность пациенток к развитию гиперкалиемии) увеличение сывороточных концентраций калия свыше верхнего предела допустимых показателей не наблюдалось. На основании этого можно сделать вывод, что дроспиренон хорошо переносится пациентками с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью).
Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дроспиренона (3мг ежедневного приема в течение 14 дней) оценивалось у пациенток с нормальной функцией почек и у пациенток с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести. По достижении равновесного состояния концентрации дроспиренона в плазме в группе пациенток с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) - 50-80мл/мин) были сопоставимы с таковыми в группе пациенток с нормальной функцией почек (КК - более 80мл/мин). Концентрации дроспиренона в плазме в среднем были на 37% выше в группе участников с умеренной степенью тяжести нарушения функции почек (КК - 30-50мл/мин) по сравнению с участниками с нормальной функцией почек. Результаты линейно-регрессионного анализа показателей AUC дроспиренона (0-24 часа) в отношении клиренса креатинина выявили 3,5% повышение на фоне снижения клиренса креатинина на 10мл/мин. Небольшое повышение не считается клинически значимым.
Этническая принадлежность: влияние фактора этнической принадлежности на фармакокинетику дроспиренона (1-6мг) и этинилэстрадиола (0,02мг) оценивалось у молодых и здоровых пациенток из Европы и Японии после однократного и многократного ежедневного перорального применения. По результатам оценки был сделан вывод о том, что этнические различия между жительницами Европы и Японии не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику дроспиренона и этинилэстрадиола.