Инструкция. Купить. Заказ. ДоставкаЭксалиеф таблетки 800мг

Активное вещество: эсликарбазепина ацетат (800 мг).

Препарат назначают взрослым в качестве дополнительной терапии при парциальных эпилептических припадках с вторичной генерализацией или без нее.

Препарат назначают дополнительно к проводимой противосудорожной терапии. Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи. Таблетку можно делить на две равные части. Рекомендованная начальная доза - 400 мг один раз в сутки, через 1-2 недели дозу повышают до 800 мг один раз в сутки. С учетом индивидуального ответа на лечение дозу можно повысить до 1200 мг один раз в сутки. Применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) Пациентам пожилого возраста данный препарат назначают с осторожностью, поскольку информация по безопасности эсликарбазепина ацетата у данной категории пациентов ограничена. Пациенты с почечной недостаточностью. При лечении пациентов с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность и проводить коррекцию дозы в зависимости от величины КК: КК > 60 мл/мин: коррекция дозы не требуется. КК 30-60 мл/мин: начальная доза 400 мг через день в течение 2 недель, затем 400 мг один раз в сутки. Однако с учетом индивидуального ответа дозу можно увеличить. КК < 30 мл/мин: применение у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендовано ввиду недостаточности данных. Пациенты с печеночной недостаточностью. В случае легкой и умеренной печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика эсликарбазепина ацетата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась, поэтому применение его у данной категории пациентов не рекомендуется. Применение у детей младше 18 лет. Безопасность и эффективность эсликарбазепина ацетата у детей младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Гиперчувствительность к эсликарбазепина ацетату, другим производным карбоксамида (например, карбамазепину, окскарбазепину) или любому из вспомогательных веществ препарата. Атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени. Детский возраст до 18 лет (данные по безопасности и эффективности препарата для данной категории пациентов отсутствуют). Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) (данных о применении препарата у данной категории пациентов недостаточно). Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (фармакокинетика эсликарбазепина ацетата у данной категории пациентов не изучалась).

Фармакодинамика. Механизм действия. Точные механизмы действия эсликарбазепина ацетата неизвестны. Однако, согласно результатам электрофизиологических исследований in vitro, эсликарбазепина ацетат и его метаболиты стабилизируют инактивированное состояние потенциалозависимых натриевых каналов, предотвращая их активацию и, таким образом, поддерживая периодическое возбуждение нейронов. Фармакодинамические эффекты. Эсликарбазепина ацетат и его активные метаболиты предотвращают развитие эпилептических приступов в доклинических моделях, что позволяет прогнозировать его противосудорожное действие у человека. У человека фармакологическая активность эсликарбазепина ацетата проявляется, главным образом, посредством его активного метаболита - эсликарбазепина. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность и безопасность эсликарбазепина ацетата была установлена в ходе трех двойных слепых плацебо-контролируемых исследований III фазы у 1049 взрослых пациентов с парциальными эпилептическими приступами, рефрактерными к лечению другими (от одного до комбинации из трех) противоэпилептическими препаратами (ПЭП). Сопутствующий прием окскарбазепина и фелбамата в данных исследованиях был исключен. Изучался прием эсликарбазепина ацетата в однократных суточных дозах 400 мг, 800 мг и 1200 мг. Было установлено, что прием эсликарбазепина ацетата в дозах 800 мг и 1200 мг один раз в сутки значительно более эффективен в снижении частоты приступов по сравнению с плацебо в течение 12-недельного поддерживающего периода. Согласно объединенным результатам трех исследований доля пациентов с 50 % ответом составила 19 % для группы плацебо, 21 % для группы, принимающей 400 мг эсликарбазепина ацетата, 34 % для группы, принимающей 800 мг эсликарбазепина ацетата и 36 % для 1200 мг эсликарбазепина ацетата. Фармакокинетика. Всасывание. Эсликарбазепина ацетат в значительной степени метаболизируется в эсликарбазепин. После приема внутрь концентрация эсликарбазепина ацетата в плазме крови, как правило, остается ниже уровня количественного определения. Время достижения максимальной концентрации (tmax) эсликарбазепина в плазме составляет 2-3 ч после приема. Биодоступность препарата можно считать высокой, поскольку количество метаболитов, обнаруживаемых в моче, составляет более чем 90 % дозы эсликарбазепина ацетата. Распределение. Связывание эсликарбазепина с белками плазмы относительно низкое (< 40 %), и не зависит от его концентрации. Согласно результатам исследований in vitro, присутствие варфарина, диазепама, дигоксина, фенитоина и толбутамида не оказывает существенного влияния на степень связывания эсликарбазепина с белками плазмы. Эсликарбазепин, в свою очередь, практически не влияет на связывание с белками плазмы варфарина, диазепама, дигоксина, фенитоина и толбутамида. Метаболизм. Эсликарбазепина ацетат при первом прохождении через печень быстро и интенсивно метаболизируется в свой главный активный метаболит – эсликарбазепин путем гидролиза. Максимальная концентрация (Cmax) эсликарбазепина в плазме достигается через 2-3 ч после приема, а равновесная концентрация – через 4-5 дней применения препарата один раз в сутки, что соответствует эффективному периоду полувыведения около 20-24 ч. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев и взрослых пациентов с эпилепсией, кажущийся период полувыведения составил 10-20 и 13-20 ч соответственно. Незначительное количество следующих метаболитов обнаруживается в плазме: R-ликарбазепин и окскарбазепин, которые обладают фармакологической активностью, а также конъюгаты эсликарбазепина ацетата, эсликарбазепина, R-ликарбазепина и окскарбазепина с глюкуроновой кислотой. Эсликарбазепина ацетат не влияет на свой собственный метаболизм и клиренс. В ходе экспериментальных исследований на свежих гепатоцитах человека выявлена способность эсликарбазепина незначительно индуцировать активность изофермента UGT1A1, участвующего в реакциях глюкуронирования. Выведение. Метаболиты эсликарбазепина ацетата выводятся из системного кровотока, главным образом, почками, в неизмененном виде и в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Эсликарбазепин и его глюкуронид составляют более 90 % всех метаболитов, выводимых с мочой (около 2/3 выводятся в виде эсликарбазепина и 1/3 - в виде глюкуронида). Линейность/Нелинейность. В диапазоне доз 400-1200 мг, как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с эпилепсией, эсликарбазепина ацетат обладает линейной и дозозависимой фармакокинетикой. Применение в особых группах пациентов. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Фармакокинетический профиль эсликарбазепина ацетата не меняется у пациентов пожилого возраста с клиренсом креатинина (КК) > 60 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты с почечной недостаточностью. Метаболиты эсликарбазепина ацетата выводятся из системного кровотока, главным образом, почками. Согласно результатам исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени, клиренс препарата зависит от функции почек. Во время лечения препаратом рекомендуется коррекция его дозы при КК < 60 мл/мин. Метаболиты эсликарбазепина ацетата выводятся из плазмы крови при гемодиализе. Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетику и метаболизм эсликарбазепина ацетата изучали у здоровых добровольцев и пациентов с умеренной печеночной недостаточностью после многократного приема препарата. Умеренная печеночная недостаточность не влияла на фармакокинетику эсликарбазепина ацетата. В случае легкой и умеренной печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью фармакокинетика эсликарбазепина не изучалась. Влияние пола. Исследования с участием пациентов и здоровых добровольцев не выявили зависимости фармакокинетики эсликарбазепина ацетата от пола.

В ходе плацебо-контролируемых исследований с участием 1192 взрослых пациентов с парциальными эпилептическими приступами (из которых 856 принимали эсликарбазепина ацетат и 336 - плацебо) нежелательные реакции отмечались у 45,3 % пациентов из группы эсликарбазепина ацетата и у 24,4 % пациентов из группы плацебо. Нежелательные реакции были, как правило, легкой или умеренной степени тяжести и возникали, главным образом, в первые недели терапии. Нежелательные реакции, возникавшие на фоне терапии препаратом, в основном, являются дозозависимыми реакциями, связанными с принадлежностью к классу карбоксамидов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, возникавшими в ходе клинических исследований у взрослых пациентов с эпилепсией, как в группе эсликарбазепина ацетата, так и в контрольной группе были головокружение, сонливость, головная боль и тошнота. Большинство нежелательных реакций наблюдалось менее, чем у 3 % пациентов в обеих группах. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Нечастые: анемия; редкие: тромбоцитопения, лейкопения. Нарушения со стороны иммунной системы. Нечастые: гиперчувствительность. Нарушения со стороны эндокринной системы. Нечастые: гипотиреоз. Нарушения со стороны обмена веществ и питания. Нечастые: повышение аппетита, снижение аппетита, гипонатриемия, нарушение баланса электролитов, кахексия, обезвоживание, ожирение. Нарушение психики. Нечастые: бессонница, апатия, депрессия, нервозность, ажитация, раздражительность, синдром дефицита внимания/ гиперактивность, спутанность сознания, лабильность настроения, плаксивость, замедление скорости психомоторных реакций, стресс, психотические расстройства. Нарушения со стороны нервной системы. Очень частые: головокружение, сонливость; частые: головная боль, нарушение координации движений, нарушение внимания, тремор; нечастые: снижение памяти, нарушение равновесия, амнезия, повышенная сонливость, седативный эффект, афазия, дизестезия, дистония, вялость, паросмия, дисбаланс вегетативной нервной системы, мозжечковая атаксия, мозжечковый синдром, большой эпилептический приступ, периферическая нейропатия, нарушение фаз сна, нистагм, нарушение речи, дизартрия, гипестезия, агевзия, ощущение жжения. Нарушения со стороны органа зрения. Частые: диплопия, расфокусированное зрение; нечастые: нарушение зрения, осциллопсия, нарушение содружественных движений глазных яблок, гиперемия конъюнктивы, саккадическое движение глаз, боль в глазах. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Частые: вертиго; нечастые: боль в ухе, снижение слуха, шум в ушах. Нарушения со стороны сердца. Нечастые: ощущение сердцебиения, брадикардия, синусная брадикардия. Нарушения со стороны сосудов. Нечастые: гипертензия, гипотензия, ортостатическая гипотензия. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечастые: дисфония, носовое кровотечение, боль в груди. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Частые: тошнота, рвота, диарея; нечастые: диспепсия, гастрит, абдоминальная боль, сухость во рту, дискомфорт в животе, вздутие живота, дуоденит, дискомфорт в эпигастрии, гипертрофический гингивит, гингивит, синдром раздраженного кишечника, мелена, дисфагия, стоматит, зубная боль; редкие: панкреатит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечастые: нарушение функции печени. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Частые: сыпь; нечастые: алопеция, сухость кожи, гипергидроз, эритема, поражение ногтей, поражение кожи. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Нечастые: миалгия, боль в спине, боль в шее. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечастые: никтурия, инфекции мочевыводящих путей. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Нечастые: нарушение менструального цикла. Общие расстройства и нарушения в месте введения. Частые: утомляемость, нарушение походки; нечастые: астения, недомогание, озноб, периферический отек, нежелательная лекарственная реакция, чувство холода в руках и ногах. Лабораторные и инструментальные данные. Нечастые: снижение артериального давления (АД), снижение массы тела, снижение диастолического АД, увеличение АД, снижение систолического АД, снижение концентрации натрия в крови, снижение гематокрита, снижение концентрации гемоглобина в крови, увеличение частоты сердечных сокращений, повышение активности «печеночных» трансаминаз, повышение концентрации триглицеридов, снижение концентрации свободного трийодтиронина (Т3), снижение концентрации свободного тироксина (Т4). Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Нечастые: токсичность препарата, падение, повреждение суставов, отравление, повреждение кожи. Описание некоторых нежелательных реакций: Нарушения со стороны органа зрения и нервной системы При одновременном назначении эсликарбазепина ацетата и карбамазепина в ходе плацебо-контролируемых исследований чаще отмечались диплопия, нарушение координации движений и головокружение. Интервал PR. Удлинение интервала PR связывают с приемом эсликарбазепина. При этом возможно возникновение нежелательных реакций, (например, антриовентрикулярная блокада, обморочные состояния, брадикардия). У пациентов, принимавших эсликарбазепина ацетат, антриовентрикулярная блокада второй и выше степени не наблюдалась. Нежелательные реакции, связанные с принадлежностью к классу карбоксамидов. В ходе плацебо-контролируемых исследований эсликарбазепина ацетата не наблюдалось таких редких нежелательных реакций, как подавление функции костного мозга, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона), системная красная волчанка или выраженная аритмия. Однако эти реакции выявлены при применении окскарбазепина, в связи с чем, нельзя полностью исключать их возникновение на фоне терапии эсликарбазепина ацетатом.

При случайной передозировке эсликарбазепина ацетатом наблюдались следующие реакции со стороны центральной нервной системы: вертиго, шаткая походка и гемипарез. Специфический антидот неизвестен. В случае передозировки показано соответствующее симптоматическое и поддерживающее лечение. При необходимости метаболиты эсликарбазепина ацетата эффективно удаляются при гемодиализе.

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых. Эсликарбазепина ацетат активно метаболизируется в эсликарбазепин, который выводится главным образом путем глюкуронирования. In vitro эсликарбазепин является слабым индуктором изофермента CYP3A4 и УДФ-глюкуронилтрансфераз. In vivo он усиливает метаболизм лекарственных препаратов, которые окисляются преимущественно изоферментом CYP3A4, что может потребовать увеличение дозы таких препаратов при совместном применении с эсликарбазепина ацетатом. Эсликарбазепин in vivo может усиливать метаболизм лекарственных препаратов, которые вступают в реакцию конъюгации с участием УДФ-глюкуронилтрансфераз. При назначении или отмене препарата, а также при изменении режима его дозирования, активность ферментов стабилизируется в течение 2-3 недель, что следует учитывать при необходимости коррекции доз препаратов, принимаемых совместно с препаратом. Эсликарбазепин ингибирует изофермент CYP2C19, что обуславливает потенциальную возможность дозозависимого взаимодействия с ним препаратов, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP2C19. Взаимодействие с другими ПЭП. Карбамазепин. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение эсликарбазепина ацетата в дозе 800 мг один раз в сутки и карбамазепина в дозе 400 мг два раза в сутки привело к снижению действия активного метаболита - эсликарбазепина (в среднем на 32 %), что, скорее всего, вызвано индуцированием глюкуронирования. При этом усиления действия карбамазепина или его метаболита – карбамазепина эпоксида не наблюдалось. Таким образом, с учетом индивидуального ответа на лечение, при сочетанном назначении с карбамазепином, может потребоваться увеличение дозы эсликарбазепина ацетата. Исследования с участием пациентов, показали, что при одновременном назначении с карбамазепином увеличивается риск следующих нежелательных реакций: диплопия (у 11,4 % пациентов при одновременном приеме карбамазепина и у 2,4 % пациентов, не принимавших карбамазепин); нарушения координации движения (у 6,7 % пациентов при одновременном приеме карбамазепина и у 2,7 % пациентов, не принимавших карбамазепин); головокружение (у 30,0 % пациентов при одновременном приеме карбамазепина и у 11,5 % пациентов, не принимавших карбамазепин). Нельзя исключать риск усиления других специфических нежелательных реакций, вызванных одновременным приемом карбамазепина и эсликарбазепина ацетата. Фенитоин. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг один раз в сутки и фенитоина привело к снижению действия активного метаболита, эсликарбазепина (в среднем на 31-33 %), что, скорее всего, вызвано индуцированием глюкуронирования. При этом наблюдалось усиление действия фенитоина (в среднем на 31-35 %), что, предположительно, вызвано ингибированием изофермента CYP2C19. Таким образом, с учетом индивидуального ответа на лечение при сочетанном назначении может потребоваться увеличение дозы эсликарбазепина ацетата и снижение дозы фенитоина. Ламотриджин. Глюкуронирование является основным путем метаболизма эсликарбазепина и ламотриджина, поэтому возможно их взаимодействие. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев, принимавших эсликарбазепина ацетат в дозе 1200 мг один раз в сутки, отмечено незначительное фармакокинетическое взаимодействие его с ламотриджином (ослабление действия последнего на 15 %), в связи с чем, коррекции их режима дозирования обычно не требуется. Однако из-за возможной индивидуальной вариабельности взаимодействие эсликарбазепина ацетата и ламотриджина у некоторых пациентов может быть клинически значимым. Топирамат. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев при одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг один раз в сутки и топирамата не отмечено значимых изменений действия эсликарбазепина, однако действие топирамата уменьшилось на 18 %, что, скорее всего, вызвано уменьшением его биодоступности. Коррекция дозы в этом случае не требуется. Вальпроат и леветирацетам. Анализ фармакокинетических данных, полученных в исследованиях фазы III с участием взрослых пациентов с эпилепсией, выявил, что одновременный прием вальпроата или леветирацетама не влияет на действие эсликарбазепина, однако эти сведения не подкреплены результатами традиционных исследований взаимодействия препаратов. Другие лекарственные средства. Пероральные контрацептивы. При применении эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг один раз в сутки у женщин, применяющих пероральные контрацептивы, наблюдалось ослабление системного действия левоноргестрела и этинилэстрадиола в среднем на 37 % и 42 % соответственно, что, скорее всего, вызвано индуцированием изофермента CYP3A4. Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать адекватные методы контрацепции во время лечения препаратом и до окончания текущего менструального цикла после отмены данного препарата. Симвастатин. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев при одновременном применении с эсликарбазепина ацетатом в дозе 800 мг один раз в сутки наблюдалось ослабление системного действия симвастатина в среднем на 50 %, что, скорее всего, вызвано индуцированием изофермента CYP3A4. При сочетанном назначении с эсликарбазепина ацетатом может потребоваться увеличение дозы симвастатина. Розувастатин. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев при одновременном применении с эсликарбазепина ацетатом в дозе 1200 мг один раз в сутки наблюдалось ослабление системного действия розувастатина в среднем на 36-39 %. Механизм данного взаимодействия неизвестен, но возможно оно вызвано нарушением транспортной активности розувастатина либо комбинацией этого фактора с индуцированием его метаболизма. Так как взаимосвязь между действием и активностью лекарственного средства неясна, рекомендуется проводить мониторинг ответа на терапию (например, контроль уровня холестерина). Варфарин. При одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг один раз в сутки и варфарина наблюдается небольшое (23 %), но статистически значимое ослабление действия S-варфарина. Влияния эсликарбазепина ацетата на фармакокинетику R-варфарина или на свертываемость крови не отмечено. Вследствие возможности индивидуальной вариабельности взаимодействия препаратов в первые недели после начала или окончания совместного применения варфарина и эсликарбазепина ацетата следует уделить особое внимание мониторингу Международного нормализованного отношения (МНО). Дигоксин. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев не отмечено влияния эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг при приеме один раз в сутки на фармакокинетику дигоксина. Это позволяет предположить, что эсликарбазепина ацетат не оказывает воздействия на транспортный P-гликопротеин. Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) Учитывая структурное сходство эсликарбазепина ацетата и трициклических антидепрессантов, взаимодействие между эсликарбазепина ацетатом и ингибиторами МАО теоретически возможно.

С осторожностью. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) (данных по безопасности препарата для данной категории пациентов недостаточно). Низкая концентрация тироксина в крови. Нарушения сердечной проводимости или одновременный прием лекарственных средств, которые способствуют удлинению интервала PR. Почечная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (следует проводить коррекцию дозы в соответствии с клиренсом креатинина. Печеночная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (ввиду ограниченного количества клинических данных). Гипонатриемия. Применение во время беременности и в период грудного вскармливания Общие риски, связанные с эпилепсией и приемом ПЭП Имеются данные, что распространенность пороков развития у детей, родившихся у женщин, страдающих эпилепсией, в 2-3 раза выше, чем в общей популяции. Чаще всего выявляются следующие пороки: расщепление верхней губы, аномалии развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. Комбинированная терапия противосудорожными препаратами сопровождается повышением риска развития врожденных пороков в сравнении с монотерапией, в связи с чем, необходимо, при возможности, назначать монотерапию. Женщины с сохраненным детородным потенциалом, особенно, планирующие беременность, должны наблюдаться у специалиста. Необходимость противоэпилептической терапии оценивается у женщин, планирующих беременность. Недопустима резкая отмена противосудорожной терапии из-за риска развития эпилептического приступа, который может привести к серьезным последствиям, как для матери, так и для плода. Женщины с сохраненным детородным потенциалом и контрацепция Отмечено нежелательное взаимодействие эсликарбазепина ацетата с пероральными контрацептивами. Во время лечения и до конца текущего менструального цикла после его завершения, необходимо использовать альтернативный, эффективный и безопасный метод контрацепции. Беременность. Данные о применении эсликарбазепина ацетата у беременных женщин отсутствуют. В ходе исследований на животных у препарата выявлена репродуктивная токсичность. Целесообразность назначения препарата следует оценить повторно, если во время его приема наступает или планируется беременность. Рекомендуется назначать минимальные эффективные дозы препарата и, по возможности, отдавать предпочтение монотерапии хотя бы в первом триместре беременности. Пациенток необходимо предупреждать о повышенном риске развития врожденных пороков у плода и предоставлять возможность для проведения дородового скрининга. Мониторинг и меры предосторожности. Противоэпилептические препараты могут способствовать развитию дефицита фолиевой кислоты, являющегося дополнительной причиной возникновения аномалий у плода. При планировании беременности и после ее наступления рекомендуется дополнительно принимать препараты фолиевой кислоты. Специфическую дородовую диагностику врожденных пороков развития следует предлагать даже тем женщинам, которые принимают фолиевую кислоту. Новорожденные. У новорожденных, матери которых получали противосудорожную терапию, отмечались случаи развития кровотечений. В качестве профилактического средства женщинам на последних неделях беременности и новорожденным детям следует назначать витамин K1. Грудное вскармливание. Нет данных о проникновении эсликарбазепина ацетата в грудное молоко человека. В ходе исследований выявлено проникновение эсликарбазепина ацетата в грудное молоко животных. Грудное вскармливание следует отменить на время назначения эсликарбазепина ацетата, поскольку нельзя исключить риск для ребенка. Фертильность. Влияние эсликарбазепина ацетата на фертильность и первое поколение потомства оценивалось в исследовании на крысах и мышах. В исследовании у самцов и самок крыс было выявлено нарушение женской фертильности. В исследовании на мышах наблюдалось воздействие на развитие эмбрионов, однако данный эффект может также быть вызван снижением количества желтых тел. У мышей выявлено увеличение риска общих нарушений и крупных скелетных аномалий. Никакого влияния на показатели фертильности первого поколения потомства у крыс и мышей не наблюдалось.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 С.