Инструкция по применению Халавен раствор для инъекций 0,5мг/мл 2мл

1мл препарата содержит: действующее вещество: эрибулина мезилат 0,5мг; вспомогательные вещества: этанол 0,05мл, хлористоводородная кислота и натрия гидроксид до pH 6,0-9,0, вода для инъекций до 1,0мл.

Халавен показан пациентам: с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы, получившим ранее не менее одного режима химиотерапии по поводу распространенного заболевания. Предшествующая терапия должна включать антрациклины и таксаны в адъювантном режиме или в условиях метастатической формы заболевания за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты; с неоперабельной липосаркомой, получившим ранее химиотерапию антрациклинами по поводу распространенного или метастатического заболевания (за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты).

Внутривенно. Лечение препаратом следует проводить только под контролем врача, имеющего соответствующий опыт применения цитотоксических лекарственных препаратов. Противорвотные средства, включая глюкокортикостероиды, рекомендуются в случае возникновения у пациента тошноты и рвоты. Рекомендуемая доза препарата составляет 1,4мг/м2. Данная доза вводится внутривенно в течение 2-5 минут в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Отсрочка введения очередной дозы в ходе терапии: введение препарата в 1-й или 8-й день цикла терапии необходимо отложить при наличии какого-либо из следующих состояний: абсолютное число нейтрофилов (АЧН) менее 1000/мкл; количество тромбоцитов менее 75000/мкл; негематологическая токсичность 3 или 4 степени. Введение препарата на 8-й день цикла может быть отложено максимум на 1 неделю. Если к 15-му дню токсические проявления не разрешились или их выраженность не уменьшилась до 2 степени и менее, введение очередной дозы препарата следует пропустить. В случае разрешения или снижения выраженности токсических проявлений до 2 степени или ниже к 15-му дню, препарат должен вводиться в сниженной дозе, при этом проведение следующего цикла лечения должно быть начато не ранее чем через 2 недели. Снижение дозы в ходе лечения Рекомендации по расчету дозы при возобновлении терапии приведены далее. Гематологические нежелательные реакции: нейтропения менее 500/мкл продолжительностью более 7 дней; нейтропения менее 1000/мкл, осложненная лихорадкой или инфекцией; тромбоцитопения менее 25000/мкл; тромбоцитопения менее 50000/мкл), осложненная кровотечением или требующая переливания крови/тромбоцитарной массы - рекомендуемая дозировка - 1,1мг/м2. Негематологические нежелательные реакции: любые нежелательные реакции 3 или 4 степени в предыдущем цикле - рекомендуемая дозировка - 1,1мг/м2. Рецидив любой из вышеуказанных гематологических или негематологических нежелательных реакций: несмотря на снижение дозы до 1,1 мг/м2 - уменьшить дозу до 0,7мг/м2; несмотря на снижение дозы до 0,7 мг/м2 - прекратить лечение. После снижения дозы эрибулина ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется. Применение у пациентов с печеночной недостаточностью: нарушение функции печени, связанное с образованием метастазов: рекомендуемая доза препарата для пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) составляет 1,1мг/м2 внутривенно в течение 2-5 минут в 1-й и 8-й дни 21-дневного лечебного цикла. Рекомендуемая доза препарата для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) составляет 0,7мг/м2 внутривенно в течение 2-5 минут в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла терапии. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) не изучалось, но ожидается, что может потребоваться более значительное снижение дозы препарата. Нарушение функции печени, связанное с циррозом: применение препарата у данной группы пациентов не изучалось. Вышеприведенные дозы могут применяться для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, при условии тщательного мониторинга, т.к. может потребоваться дальнейшее снижение дозы. Применение у пациентов с почечной недостаточностью: у некоторых пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени тяжести (КК менее 50мл/мин) может наблюдаться увеличение экспозиции эрибулина и как следствие может потребоваться снижение начальной дозы. Для всех пациентов с почечной недостаточность рекомендуются дополнительные меры предосторожности и мониторинг побочных явлений. Применение у детей: применение препарата у детей и подростков по показанию «рак молочной железы» не предусмотрено. Безопасность и эффективность препарата у пациентов моложе 18 лет с саркомами мягких тканей к настоящему моменту не оценивалась. Применение у лиц пожилого возраста: специальных рекомендаций для лиц пожилого возраста по изменению дозы не предусмотрено. Инструкции по разведению препарата перед введением: препарат разводят в асептических условиях не более чем в 100мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, а также разводить в 5% растворе декстрозы. Перед введением следует обеспечить хороший доступ к периферическим венам или к центральной вене. Халавен не оказывает раздражающего или некротизирующего действия в месте введения. В случае экстравазации лечение должно быть симптоматическим.

Гиперчувствительность к эрибулину или какому-либо из вспомогательных веществ. Беременность и период грудного вскармливания. Возраст до 18 лет.

Эрибулин относится к ингибиторам динамики микротрубочек, принадлежащим к галихондриновой группе противоопухолевых средств. По своей структуре препарат представляет собой упрощенный синтетический аналог галихондрина В, натурального вещества, выделенного из морской губки Halichondria okadai. Эрибулин тормозит фазу роста микротрубочек, не влияя на фазу укорачивания, что приводит к формированию тубулиновых агрегатов, не обладающих функциональной активностью. Противоопухолевое действие эрибулина реализуется через тубулин-опосредованный антимитотический механизм, ведущий к блокаде клеточного цикла в фазах G2/M и нарушению формирования митотических веретен, что, в итоге, приводит к апоптотической гибели клетки в результате длительной необратимой блокировки митоза. Эрибулин также влияет на микроокружение опухоли и ее фенотип с помощью механизмов, которые не связаны с его антимитотическим эффектом. Эти дополнительные эффекты эрибулина включают: ремоделирование сосудистого русла опухоли, при котором улучшается перфузия центральной части опухоли и снижается ее гипоксия, и фенотипический переход более агрессивных мезенхимальных фенотипов в менее агрессивные эпителиальные посредством инверсии эпителиальномезенхимального перехода. Клиническая эффективность. Рак молочной железы: эффективность препарата при лечении местно-распространенного или метастатического рака молочной железы была подтверждена в двух рандомизированных сравнительных исследованиях третьей фазы с участием более 1800 пациентов, в которых конечными точками оценки эффективности были общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования. Саркомы мягких тканей: эффективность препарата при лечении сарком мягких тканей была подтверждена в ходе двух исследований второй фазы и одного рандомизированного исследования третьей фазы в сравнении с дакарбазином с участием 452 пациентов с местно-распространенными неоперабельными и/или метастатическими саркомами мягких тканей одного из следующих подтипов - лейомиосаркома или липосаркома. Конечной точкой оценки эффективности была общая выживаемость. Применение в комбинации: применение эрибулина в комбинации с трастузумабом и капецитабином изучено в ходе двух исследований второй фазы. Фармакокинетика: фармакокинетика эрибулина характеризуется быстрой фазой распределения, сменяемой продолжительной фазой выведения с конечным периодом полувыведения (Т1/2), в среднем, около 40ч. Препарат имеет большой объем распределения (в среднем от 43 до 114л/м2). Эрибулин слабо связывается с белками плазмы. При концентрациях в плазме человека от 100 до 1000нг/мл, доля связанного с белками плазмы эрибулина составляет от 49% до 65%. После введения пациентам 14С-меченного эрибулина, фракция неизмененного препарата в плазме была подавляющей. Концентрации метаболитов соответствовали менее 0,6% исходного эрибулина, подтверждая тот факт, что значимых метаболитов эрибулина в организме человека не образуется. Эрибулин обладает низким значением клиренса (в среднем, варьирующимся от 1,16 до 2,42 л/ч/м2). При еженедельном введении эрибулина значимой кумуляции не наблюдается. Фармакокинетические параметры эрибулина не зависят от дозы или времени в интервале от 0,22 до 3,53мг/м2. Выводится эрибулин, главным образом, с желчью. Транспортный белок, отвечающий за экскрецию препарата с желчью, в настоящее время неизвестен. Доклинические исследования указывают на участие в этом процессе Р-гликопротеина. Однако показано, что в клинически значимых концентрациях эрибулин не является ингибитором Р-гликопротеина in vitro. In vivo сопутствующее введение кетоконазола, являющего ингибитором Р-гликопротеина, не оказывает влияния на фармакокинетические параметры эрибулина (AUC и Cmax). Исследования in vitro показали, что эрибулин не является субстратом транспортера органических катионов (ОСТ1). После введения пациентам 14С-мечеиного эрибулина примерно 82% дозы выводилось с калом и 9% - с мочой, что говорит о том, что почечный клиренс не является значимым путем выведения препарата. Большую часть радиоактивной метки в кале и моче представлял неизмененный эрибулин. Фармакокинетика при печеночной недостаточности: оценка фармакокинетики эрибулина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по Чайлд-Пью) или средней (класс В по Чайлд-Пью) степени тяжести, связанной с образованием метастазов в печени, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=6), показала, что экспозиция эрибулина в первых двух группах пациентов была выше, соответственно, в 1,8 и 3 раза. Применение препарата в дозе 1,1мг/м2 пациентам с легкой печеночной недостаточностью и в дозе 0,7мг/м2 -пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести обеспечивало примерно ту же экспозицию, что и при применении 1,4мг/м2 пациентам с нормальной функцией печени. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью), а также с печеночной недостаточностью, связанной с циррозом, не изучалось. Фармакокинетика при почечной недостаточности: у некоторых пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести наблюдалось увеличение экспозиции эрибулина с высокой степенью вариабельности. Фармакокинетика эрибулина у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) более 80мл/мин), с почечной недостаточностью средней (КК 30-50мл/мин) и тяжелой (КК 15-30мл/мин) степени тяжести изучалась в исследовании Фазы I. Величина КК оценивалась по формуле Кокрофта-Голта. У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести наблюдалось увеличение AUC с поправкой на дозу в 1,5 раза.

К наиболее часто встречающимся побочным реакциям при терапии препаратом относят подавление функции костного мозга, выражающееся в нейтропении, лейкопении, анемии и тромбоцитопении с сопутствующими инфекциями. Также сообщалось о новых проявлениях или ухудшении ранее имевшейся периферической нейропатии. Гастроинтестинальная токсичность, проявляющаяся в виде анорексии, тошноты, рвоты, диареи, запоров и стоматита также относится к побочным эффектам при терапии препаратом. Прочие побочные эффекты включают утомляемость, алопецию, повышение активности печеночных ферментов, сепсис и мышечно-скелетную боль. Профиль безопасности комбинации препарата с трастузумабом или капецитабином соответствует известному профилю безопасности каждого из данных препаратов в отдельности. Далее представлена частота возникновения побочных эффектов, наблюдаемых у пациентов с раком молочной железы и саркомами мягких тканей, которые получали рекомендованную дозу препарата в монотерапии в клинических исследованиях Фазы II и III. Для обозначения частоты нежелательных явлений используется следующая классификация: очень часто (более 1/10 случаев); часто (более 1/100, но менее 1/10); нечасто (более 1/1000, но менее 1/100) и редко (более 1/10000, но менее 1/1000). В пределах каждой группы побочные эффекты представлены в порядке убывания частоты. Если применимо, приведены общая и суммарная по побочным эффектам 3 и 4 степени частота встречаемости. Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекция мочевыводящих путей (8,5%) (G3/4 0,7%), пневмония (1,6%) (G3/4 1,0%), кандидоз полости рта, герпес слизистой оболочки полости рта, инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит, ринит, опоясывающий лишай; нечасто - Сепсис (0,5%) (G3/4 0,5%), нейтропенический сепсис (0,2%) (G3/4 0,2%), септический шок (0,2%) (G3/4 0,2%). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения (53,6%) (G3/4 46,0%), лейкопения (27,9%) (G3/4 17,0%), анемия (21,8%) (G3/4 3,0%); часто - лимфопения (5,7%) (G3/4 2,1%), фебрильная нейтропения (4,5%) (G3/4 4,4%), тромбоцитопения (4,2%) (G3/4 0,7%); редко или частота неизвестна - диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови. Нарушения обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита (22,5%) (G3/4 0,7%); часто - гипокалиемия (6,8%) (G3/4 2,0%), гипомагниемия (2,8%) (G3/4 0,3%), обезвоживание (2,8%) (G3/4 0,5%), гипергликемия, гипофосфатемия, гипокальциемия. Нарушения психики: часто - бессонница, депрессия. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия (35,9%) (G3/4 7,3%), головная боль (17,5%) (G3/4 0,7%); часто - дисгевзия, головокружение (9,0%) (G3/4 0,4%), гипестезия, летаргия, нейротоксичность. Нарушения со стороны органа зрения: часто - повышение слезоотделения (5,8%) (G3/4 0,l%), конъюнктивит. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго, звон в ушах. Нарушения со стороны сердца: тахикардия. Нарушения со стороны сосудов: часто - «Приливы», тромбоэмболия легочной артерии (1,3%) (G3/4 1,1%); нечасто - тромбоз глубоких вен. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - диспноэ (15,2%) (G3/4 3,5%), кашель (15,0%) (G3/4 0,5%); часто - орофарингеальная боль, носовое кровотечение, ринорея; нечасто - интерстициальные заболевания легких (0,2%) (G3/4 0,1%). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота (35,7%) (G3/4 1,1%), запор (22,3%) (G3/4 0,7%), диарея (18,7%) (G3/4 0,8%), рвота (18,1%) (G3/4 1,0%); часто - Боль в животе: стоматит (11,1%)(G3/4l,0%), сухость ротовой полости, диспепсия (6,5%) (G3/4 0,3%), гастроэзофагеальная рефлюксы болезнь, вздутие живота; нечасто - изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, панкреатит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) (7,7%) (G3/4 1,4%), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (7,6%) (G3/4 1,9%), повышение активности гаммаглутамилтрансферазы (1,7%) (G3/4 0,9%), гипербилирубинемия (1,4%) (G3/4 0,4%); нечасто - гепатотоксичность (0,8%) (G3/4 0,6%). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - сыпь (4,9%) (G3/4 0,1%), зуд (3,9%) (G3/4 0,l%), поражение ногтей, ночная потливость, сухость кожи, эритема, гипергидроз, ладонно-подошвенная эритродизестезия (1,0%) (G3/4 0,1 %); нечасто - ангионевротический отек; редко или частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона токсический эпидермальный некролиз. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия и миалгия (20,4%) (G3/4 1,0%), боль в спине (12,8%) (G3/4 1,5%), боль в конечностях (10,0%) (G3/4 0,7%); часто - боль в костях (6,7%) (G3/4 1,2%), мышечный спазм (5,3%) (G3/4 0,l%), мышечно-скелетная боль и боль в груди, мышечная слабость. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - дизурия; нечасто - гематурия, протеинурия, почечная недостаточность. Общие расстройства и нарушения в месте введения: Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость/астения (53,2%) (G3/4 7,7%), лихорадка (21,8%) (G3/4 0,7%); часто - воспаление слизистых оболочек (6,4%) (G3/4 0,9%), периферический отек, боль, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение массы тела (11,4%) (G3/4 0,4%). Нейтропения: наблюдавшаяся нейтропения была обратимой и некумулятивной. Среднее время до ожидаемого минимума числа нейтрофилов (надир) составляло 13 дней, а среднее время до восстановления после тяжелой нейтропении (АЧН менее 0,5 раз выше 10%) составило 8 дней. В исследовании EMBRACE снижение числа нейтрофилов до значений менее 500/мкл, длящееся более 7 дней, встречалось в 13% случаев. При саркомах мягких тканей сообщения о нейтропении, возникшей в ходе лечения встречались реже (37,4% случаев), чем при раке молочной железы (57,9% случаев). Всего нейтропения вместе с патологически измененными нейтрофилами встречалась с частотой 76% и 84,3% соответственно. Медиана длительности терапии составила 12,0 недель для пациентов с саркомами мягких тканей и 15,9 недель для пациентов с раком молочной железы. Сообщалось о случаях фебрильной нейтропении, нейтропенического сепсиса, сепсиса и септического шока с летальным исходом. Среди 1963 пациентов с саркомами мягких тканей и раком молочной железы, получавших эрибулин в рекомендованных дозах в ходе клинических исследований наблюдалось по одному летальному случаю нейтропенического сепсиса (0,1%) и фебрильной нейтропении (0,1%), а также 3 летальных случая сепсиса (0,2%) и один случай септического шока (0,1%). При тяжелой нейтропении по решению лечащего врача и в соответствии с действующими рекомендациями может быть назначен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) или его аналог. В двух клинических исследованиях Фазы 3 (Исследование 305 и 301) Г-КФС получали 18% и 13% пациентов соответственно. В исследовании фазы 3 у пациентов с саркомами мягких тканей Г-КСФ получали 26% пациентов. Нейтропения приводила к прекращению участия в исследовании менее 1% пациентов, получающих эрибулин. Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови: сообщалось о случаях развития диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, обычно ассоциированного с нейтропенией и/или сепсисом. Периферическая нейропатия: среди 1559 пациентов с раком молочной железы наиболее частым побочным явлением, приводящим к отмене терапии эрибулином, была периферическая нейропатия (3,4%). Медиана до появления периферической нейропатии 2 степени составила 12,6 недель (после 4 циклов). У 2 из 404 пациентов с саркомами мягких тканей периферическая нейропатия привела к отмене терапии эрибулином. Медиана до появления периферической нейропатии 2 степени составила 18,4 недель. Развитие периферической нейропатии степени 3 и 4 возникало у 7,4% пациентов с раком молочной железы и у 3,5% пациентов с саркомами мягких тканей. В клинических исследованиях было показано, что у пациентов с нейропатией, имевшейся до начала терапии препаратом, не было большего риска развития новых или ухудшения уже имеющихся ее симптомов, в отличие от пациентов, не имевших периферической нейропатии до начала терапии препаратом. У пациентов с раком молочной железы с предшествующей периферической нейропатией 1 или 2 степени частота возникновения периферической нейропатии 3 степени при лечении препаратом составляла 14%. Гепатотоксичность: у некоторых пациентов наблюдалось увеличение активности печеночных ферментов в начале лечения эрибулином (чаще всего в 1-2 циклах). Хотя это происходило, скорее всего, вследствие адаптации печени к лечению эрибулином, о гепатотоксичности также сообщалось. Дополнительная информация по безопасности в особых группах пациентов: пациенты пожилого возраста: среди 1559 пациентов с раком молочной железы, получавших эрибулин в рекомендованных дозах 283 (18,2%) были старше 65 лет. В исследовании на 404 пациентах с саркомами, 90 пациентов (22,3%), получавших эрибулин были старше 65 лет. Профиль безопасности эрибулина у пожилых пациентов (старше 65 лет) аналогичен профилю безопасности препарата у более молодой популяции за исключением утомляемости и астении, которые усиливались с возрастом. Специальных рекомендаций по снижению дозы у пожилых пациентов нет. Пациенты с печеночной недостаточностью: при активности АЛТ или ACT, превышающей верхнюю границу нормы более чем втрое, у пациента повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении. При значениях билирубина, превышающих верхнюю границу нормы более чем в полтора раза, также повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении, хотя данные, подтверждающие эту зависимость, ограничены. Извещение о нежелательных реакциях: крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного средства. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска лекарственного средства. Просьба медицинским работникам извещать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в данной инструкции.

В одном из случаев передозировки пациенту ошибочно было введено 8,6мг препарата Халавен (примерно в 4 раза выше запланированной дозы), в результате чего развилась реакция гиперчувствительности 3 степени на 3-й день и нейтропения 3 степени - на 7-й. Обе нежелательные реакции разрешились при помощи поддерживающей терапии. Антидот при передозировке препаратом Халавен неизвестен. В случае передозировки рекомендуется постоянное наблюдение за пациентом и использование симптоматической терапии.

Лекарственная несовместимость. Данный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами. Раствор для инъекций Халавен не следует разводить в 5% растворе декстрозы для инфузий. Эрибулин преимущественно (до 70%) экскретируется с желчью. Транспортный белок, отвечающий за этот процесс, не выявлен. Эрибулин не является субстратом белка резистентности рака молочной железы (BCRP), белков-переносчиков органических анионов (ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ), белков множественной лекарственной резистентности (MRP2, MRP4) и транспортного белка жёлчных кислот (BSEP). Лекарственных взаимодействий с ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A4 не ожидается. Клинически значимых различий в экспозиции эрибулина (AUC и Cmax) при его применении совместно с кетоконазолом (ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина) и рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4) не наблюдалось. Влияние эрибулина на фармакокинетику других лекарственных средств. Согласно исследованиям in vitro, эрибулин может быть слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Данные in vivo не доступны. При одновременном применении с лекарственными средствами, обладающими узким терапевтическим диапазоном и метаболизирующимися преимущественно изоферментом CYP3A4 (например, алфентанил, циклоспорин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус) следует проявлять осторожность и вести наблюдение за нежелательными явлениями. Эрибулин не оказывает ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 в терапевтическом диапазоне концентраций. В клинически значимых концентрациях, эрибулин не оказывал ингибирующего действия на транспортную активность BCRP, ОСТ1, ОСТ2, ОАТ1, ОАТЗ, ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ.

С осторожностью: синдром врожденного удлинения интервала QT. Заболевания сердца (сердечная недостаточность, брадиаритмия). Электролитный дисбаланс (например, гипокалиемия, гипомагниемия). Одновременный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (в том числе антиаритмических IA и III классов). Одновременный прием лекарственных средств, обладающих узким терапевтическим диапазоном и метаболизирующимися преимущественно изоферментом CYP3A4. Тяжелая печеночная недостаточность и нарушение функции печени, связанное с циррозом (применение препарата у данной группы пациентов не изучалось). Почечная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести. Беременность: данных о применении препарата у беременных нет. В доклинических исследованиях эрибулин оказывал эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие. Халавен не следует применять при беременности. Женщины фертильного возраста должны быть проинформированы о необходимости предохранения от беременности при использовании ими или их партнерами препарата, а также об обязательном применении эффективных методов контрацепции в период лечения препаратом и в течение 3 месяцев после его завершения. Лактация: данных о проникновении эрибулина или его метаболитов в грудное молоко человека или животных нет. Поскольку риск для новорожденных и грудных детей не может быть исключен, Халавен не следует применять в период грудного вскармливания. Фертильность: в доклинических исследованиях наблюдалась тестикулярная токсичность препарата. До начала лечения пациентам мужского пола следует обратиться за консультацией по поводу консервации спермы, поскольку при лечении препаратом существует вероятность развития необратимого бесплодия. Гематологические: миелосупрессия является дозозависимой и, в первую очередь, выражается в виде нейтропении. У каждого пациента перед введением любой дозы препарата следует провести клинический анализ крови. Лечение препаратом можно начинать только при АЧН выше 1500/мкл и числе тромбоцитов выше 100000/мкл. Менее чем у 5% пациентов, получающих Халавен, наблюдалась фебрильная нейтропения. При развитии у пациента фебрильной нейтропении, а также при тяжелой нейтропении или тромбоцитопении, следует скорректировать лечение в соответствии с рекомендациями, приведенными в разделе. При активности АЛТ или ACT, превышающей верхнюю границу нормы более чем втрое, у пациента повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении. При значениях билирубина, превышающих верхнюю границу нормы более чем в полтора раза, также повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении, хотя данные, подтверждающие эту зависимость, ограничены. Сообщалось о случаях фебрильной нейтропении. нейтропенического сепсиса, сепсиса и септического шока с летальным исходом. При тяжелой нейтропении по решению лечащего врача и в соответствии с действующими рекомендациями может быть назначен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) или его аналог. Периферическая нейропатия: следует вести постоянное наблюдение за возможными признаками периферической моторной или сенсорной нейропатии у пациентов. Развитие тяжелой периферической нейропатии требует задержки введения или уменьшения дозы. Пациенты с предшествующей периферической нейропатией более чем 2 степени тяжести не включались в клинические исследования. Тем не менее, у пациентов с предшествующей нейропатией 1 или 2 степени тяжести не наблюдался больший риск развития новых или ухудшения уже имеющихся ее симптомов в сравнении с пациентами, включенными в исследование без данного состояния. Удлинение интервала QT: в неконтролируемом открытом исследовании ЭКГ на 26 пациентах, удлинение интервала QT отмечалось на 8-й день, независимо от концентрации эрибулина и при нормальных значениях интервала в 1-й день. На фоне лечения препаратом мониторинг ЭКГ рекомендуется проводить у пациентов с сердечной недостаточностью и брадиаритмиями, а также при одновременном приеме лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (в том числе антиаритмических IA и III классов). До начала лечения препаратом рекомендуется устранить электролитный дисбаланс (например, гипокалиемию, гипомагниемию), а на фоне лечения мониторировать содержание этих электролитов в крови. Не рекомендуется назначать препарат пациентам, имеющим синдром врожденного удлинения интервала QT. Использование в комбинациях: установлено, что применение эрибулина в комбинации с анти-HER2 терапией и капецитабином является безопасным. Вспомогательные вещества Халавен содержит небольшое количество этанола (менее 100мг на дозу). Специальные меры предосторожности при утилизации и использовании: подготовка и введение препарата может осуществляться исключительно лицами, имеющими соответствующий опыт работы с цитостатиками. Халавен представляет собой цитотоксический противоопухолевый препарат, и при работе с ним, как и с другими токсичными веществами, следует проявлять осторожность. Рекомендуется использовать перчатки, защитные очки и защитную одежду. В случае попадания раствора препарата на кожу, необходимо сразу же тщательно промыть этот участок кожи водой с мылом. При контакте препарата со слизистыми оболочками, место контакта необходимо тщательно промыть водой. При беременности не следует работать с препаратом. Хранение вскрытой упаковки: с микробиологической точки зрения Халавен следует использовать немедленно после вскрытия. Если препарат не применяется сразу же после вскрытия упаковки, за сроки и условия его хранения отвечает лицо, работающее с препаратом. Если Халавен не применяется сразу же после вскрытия упаковки в виде неразведенного раствора, максимальный срок хранения при 25°С на рассеянном свету составляет 4 ч, а в условиях холодильника (2-8°С) - 24ч. Разведенный раствор препарата (в концентрациях от 0,02мг/мл до 0,2мг/мл в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций) может храниться не более 24ч при температуре 2-8°С, за исключением тех ситуаций, когда разведение исходного раствора осуществлялось в стандартизованных контролируемых асептических условиях. Неиспользованные остатки препарата и использованные материалы следует утилизировать согласно действующим в РФ требованиям. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами: при приеме препарата могут наблюдаться такие побочные эффекты как усталость или головокружение, которые могут оказывать слабое или умеренное воздействие на возможность управлять автомобилем или работать с механизмами. Пациентов следует информировать о том, что при появлении чувства усталости или головокружения им нельзя управлять автомобилем или работать с механизмами.

Хранить при температуре от 8 до 25°С. Не замораживать и не хранить в холодильнике.