Инструкция по применению Элтромбопаг-29Ф таблетки 50мг

Препарат Элтромбопаг-29Ф показан для лечения пациентов в возрасте старше 18 лет с хроническим вирусным гепатитом С с целью обеспечения возможности проведения или оптимизации проводимой противовирусной терапии, включающей препараты интерферона.

Препарат Элтромбопаг-29Ф показан в составе терапии первой линии в комбинации со стандартной иммуносупрессивной терапией у пациентов с тяжелой апластической анемией (ТАА) в возрасте 3 лет и старше.

Препарат Элтромбопаг-29 показан для лечения пациентов в возрасте старше 18 лет с тяжелой апластической анемией, у которых не был достигнут достаточный ответ на иммуносупрессивную терапию.

Препарат Элтромбопаг-29Ф следует принимать по крайней мере за 2 часа до или через 4 часа после приема таких продуктов как антациды, молочные продукты или минеральные добавки, содержащие поливалентные катионы (например, катионы алюминия, кальция, железа, магния, селена и цинка).

Таблетки препарата можно принимать с пищей, содержащей небольшое количество кальция (<50 мг) или предпочтительно не содержащей кальций.

Пациенты с хронической иммунной тромбоцитопенией:

для достижения и поддержания количества тромбоцитов >/=50000/мкл применяют минимальную эффективную дозу препарата Элтромбопаг-29Ф. Подбор дозы проводят, основываясь на изменении количества тромбоцитов. Препарат Элтромбопаг-29Ф не предназначен для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях повышение количества тромбоцитов наблюдалось, как правило, в течение 1-2 недель после начала терапии препаратом, снижение происходило в течение 1-2 недели после ее прекращения.

Первоначальный режим дозирования:

Взрослые и дети в возрасте 6-17 лет:

рекомендованная начальная доза препарата Элтромбопаг-29 составляет 50 мг 1 раз в сутки.

У взрослых и детей в возрасте 6-17 лет азиатской расы (таких, как выходцы из Восточной/Юго-Восточной Азии) лечение препаратом Элтромбопаг-29Ф следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки.

Дети в возрасте 3-5 лет:

начальная доза препарата у пациентов данной категории составляет 25 мг 1 раз в сутки. У пациентов азиатской расы (таких, как выходцы из Восточной/Юго-Восточной Азии) в возрасте 3-5 лет начинать терапию препаратом следует с дозы 25 мг 1 раз в сутки.

Мониторинг и коррекция дозы:

Взрослые и дети старше 3 лет:

после начала терапии следует корректировать дозу препарата для поддержания количества тромбоцитов на уровне >/=50000/мкл для уменьшения риска кровотечения. Не следует превышать дозу 75 мг в сутки.

На протяжении всего курса терапии препаратом необходимо регулярно контролировать клинические гематологические показатели и показатели функции печени. Дозу препарата корректируют в зависимости от количества тромбоцитов.

Во время терапии препаратом Элтромбопаг-29Ф необходимо проводить полный анализ крови еженедельно, включая определение количества тромбоцитов и мазок периферической крови, до стабилизации количества тромбоцитов на уровне >/=50000/мкл в течение по крайней мере 4 недель. После стабилизации количества тромбоцитов полный анализ крови, включая определение количества тромбоцитов и мазки периферической крови, необходимо проводить ежемесячно.

Коррекция дозы препарата Элтромбопаг-29Ф для пациентов с ИТП:

<50000/мкл в течение по крайней мере 2 недель терапии (количество тромбоцитов): увеличить суточную дозу на 25 мг до максимальной дозы 75 мг/сутки (коррекция дозы или ответ); >/=50000/мкл - </=150000/мкл: продолжить терапию препаратом в наименьшей суточной дозе и/или одновременную медикаметозную терапию ИТП для поддержания количества тромбоцитов, позволяющего предотвратить кровотечение или уменьшить его интенсивность; >150000/мкл - </=250000/мкл: уменьшить суточную дозу на 25 мг, через 2 недели оценить эффект от коррекции дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы; >250000/мкл: отменить терапию препаратом, увеличить частоту определения количества тромбоцитов до 2 раз в неделю, при количестве тромбоцитов </=100000/мкл, возобновить терапию в суточной дозе, уменьшенной на 25 мг.

*Для пациентов, получающих препарат в дозе 25 мг 1 раз через день, дозу увеличивают до 25 мг 1 раз в сутки.

**Для пациентов, получающих препарат в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует рассмотреть возможность приема препарата в дозе 25 мг 1 раз через сутки.

Терапию препаратом можно сочетать с иным медикаментозным лечением ИТП. При медицинской необходимости во время терапии препаратом Элтромбопаг-29Ф следует корректировать режим дозирования одновременно применяемых препаратов, чтобы избежать чрезмерного увеличения количества тромбоцитов.

Как при повышении, так и при снижении дозы коррекцию проводят с «шагом» 25 мг/сут. Некоторым пациентам может потребоваться комбинация таблеток препарата с разной дозировкой в разные дни лечения или менее частое применение.

После любой коррекции дозы препарата количество тромбоцитов следует контролировать, по крайней мере, еженедельно на протяжении 2-3 недель. Спустя по меньшей мере 2 недели следует оценить эффект коррекции дозы на количество тромбоцитов для принятия решения о необходимости дальнейшего изменения дозы.

У пациентов с циррозом печени (нарушением функции печени) повышать дозу следует не ранее чем через 3 недели после начала терапии.

Отмена препарата у взрослых и детей старше 3 лет:

лечение препаратом следует прекратить, если количество тромбоцитов не увеличивается до значения, достаточного для уменьшения риска кровотечений, после 4 недель терапии препаратом в дозе 75 мг в сутки.

Следует периодически оценивать клиническое состояние пациента. Решение о необходимости продолжения терапии принимает лечащий врач в индивидуальном порядке. У пациентов без спленэктомии в анамнезе следует принимать во внимание возможность проведения данного оперативного вмешательства. После отмены терапии возможно повторное развитие тромбоцитопении.

Пациенты с хроническим ВГС, сопровождающимся тромбоцитопенией:

перед применением препарата Элтромбопаг-29Ф одновременно с противовирусной медикаментозной терапией необходимо ознакомиться с полной инструкцией по медицинскому применению вышеуказанных лекарственных препаратов.

Целью применения препарата на фоне антивирусной терапии является поддержание количества тромбоцитов, позволяющее предотвратить риск развития геморрагических осложнений, как правило, около 50000-75000/мкл. Следует избегать увеличения количества тромбоцитов >75000/мкл.

Для поддержания и достижения необходимого количества тромбоцитов применяют минимальную эффективную дозу препарата, необходимую для начала и оптимизации противовирусной терапии. Подбор дозы основан на изменении количества тромбоцитов. Препарат Элтромбопаг-29Ф не предназначен для нормализации количества тромбоцитов. Повышение количества тромбоцитов наблюдалось, как правило, в течение 1 недели после начала терапии препаратом.

Первоначальный режим дозирования:

Взрослые:

начальная доза препарата Элтромбопаг-29Ф составляет 25 мг 1 раз в сутки. У пациентов азиатской расы (таких, как выходцы из Восточной/Юго-Восточной Азии) лечение препаратом Элтромбопаг-29Ф следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки.

Мониторинг и коррекция дозы:

дозу препарата Элтромбопаг-29Ф увеличивают с «шагом» 25 мг/сут каждые 2 недели до достижения количества тромбоцитов, оптимального для начала противовирусной терапии. Перед началом противовирусной терапии необходимо контролировать количество тромбоцитов еженедельно. В момент начала противовирусной терапии количество тромбоцитов может резко уменьшаться, при этом следует избегать немедленной коррекции дозы препарата Элтромбопаг-29Ф.

Во время противовирусной терапии необходимо корректировать дозу препарата Элтромбопаг-29Ф таким образом, чтобы избежать снижения дозы пэгинтерферона в связи с возможным уменьшением количества тромбоцитов, что может увеличивать риск кровотечения. Количество тромбоцитов следует контролировать еженедельно до достижения стабилизации их количества (как правило около 50000/мкл - 75000/мкл). В дальнейшем следует ежемесячно контролировать показатели общеклинического анализа крови, включая определение количества тромбоцитов и мазок периферической крови. В случае, если количество тромбоцитов превышает целевое, следует рассмотреть возможность уменьшения суточной дозы препарата на 25 мг. Оценить эффект данной и любой последующей коррекции дозы следует через 2 недели.

Не следует превышать дозу 100 мг/сут. Рекомендованная доза пэгинтерферона или рибавирина представлена в инструкции по медицинскому применению указанных препаратов.

Коррекция дозы препарата Элтромбопаг-29Ф для пациентов с ВГС во время противовирусной терапии:

<50000/мкл в течение по крайней мере 2 недель терапии (количество тромбоцитов): увеличить суточную дозу на 25 мг, но не выше 100 мг в сутки (коррекция дозы или ответ); >/=200000/мкл - </=400000/мкл: уменьшить суточную дозу на 25 мг, спустя 2 недели оценить эффект от коррекции дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы; >400000/мкл: прекратить прием препарата Элтромбопаг-29Ф, увеличить частоту определения количества тромбоцитов до 2 раз в неделю, при количестве тромбоцитов <150000/мкл, возобновить терапию в сниженной суточной дозе.

*Для пациентов, получающих препарат в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует рассмотреть вопрос о применении препарата в дозе 25 мг 1 раз через сутки.

Отмена препарата:

у пациентов с ВГС генотипа 1/4/6, независимо от решения о продолжении терапии интерферонами, следует рассмотреть отмену препарата Элтромбопаг-29Ф в случае, если эффект от лечения противовирусными препаратами не достигнут на 12-ой неделе. Следует отменить терапию препаратом в случае, если после двух недель применения в суточной дозе 100 мг не достигнуто целевое количество тромбоцитов, необходимое для начала противовирусной терапии. Следует прекратить лечение препаратом Элтромбопаг-29Ф, если после 24-недельной терапии обнаружена РНК ВГС. После отмены противовирусной терапии следует прекратить применение препарата Элтромбопаг-29Ф при отсутствии иных показаний для его применения. Следует прекратить применение препарата Элтромбопаг-29Ф в случае чрезмерного увеличения количества тромбоцитов или при клинически значимых отклонениях функциональных проб печени от нормы.

Первая линия терапии тяжелой апластической анемии:

терапию препаратом Элтромбопаг-29Ф следует назначать одновременно со стандартной иммуносупрессивнои терапией. Не допустимо превышение начальной дозы препарата Элтромбопаг-29Ф.

Первоначальный режим дозирования:

Взрослые и дети старше 12 лет:

рекомендуемая начальная доза препарата Элтромбопаг-29Ф составляет 150 мг 1 раз в сутки в течение 6 месяцев. У взрослых и детей в возрасте 12-17 лет азиатской расы (таких, как выходцы из Восточной/Юго-Восточной Азии) лечение препаратом Элтромбопаг- 29Ф следует начинать с дозы 75 мг 1 раз в сутки в течение б месяцев.

Дети в возрасте 6-11 лет:

рекомендуемая начальная доза препарата составляет 75 мг 1 раз в сутки в течение 6 месяцев. У детей в возрасте 6-11 лет азиатской расы (таких как выходцы из Восточной/Юго-Восточной Азии) лечение препаратом следует начинать с дозы 75 мг 1 раз в 2 дня в течение 6 месяцев.

Дети в возрасте 3-5 лет:

рекомендуемая начальная доза препарата составляет 2,5 мг/кг 1 раз сутки в течение 6 месяцев. У детей в возрасте 3-5 лет азиатской расы (таких как выходцы из Восточной/Юго-Восточной Азии) лечение препаратом следует начинать с дозы 1,25 мг/кг 1 раз в сутки в течение 6 месяцев в случае, если вес пациента составляет >/=20 кг. В случае, если вес пациента составляет от 10 до 20 кг, следует начинать терапию препаратом Элтромбопаг-29Ф с дозы 25 мг 1 раз в двое суток в течение 6 месяцев.

Если не удается достигнуть корректной дозы, терапию препаратом Элтромбопаг-29Ф следует начинать с минимально возможной дозы.

Коррекция дозы стандартной иммуносупрессивной терапии в случае совместной терапии с препаратом Элтромбопаг-29Ф:

Иммуноглобулин антитимоцитарный (лошадиный) (иммуносупрессивная терапия): 40 мг/кг/сут, исходя из фактической массы тела, внутривенно с 1-го по 4-ый день в течение 6 месяцев (коррекция дозы). Циклоспорин (терапевтическая доза в течение 6 месяцев, с 1 дня до 6-го месяца, с поправкой на достижение целевой терапевтической дозы 200 - 400 мкг/л): взрослые и дети старше 12 лет: 3 мг/кг, исходя из фактической массы тела, внутрь каждые 12 часов (общая суточная доза составляет 6 мг/кг/сут) в течение 6 месяцев, начиная с 1-го дня. Пациенты старше 20 лет с индексов массы тела (ИМТ) >35 или пациенты возрасте 12-20 лет с ИМТ >95-го процентиля: 3 мг/кг, исходя из скорректированной массы тела, внутрь каждые 12 часов (общая суточная доза составляет 6 мг/кг/сут) течение 6 месяцев, начиная с 1 -го дня; дети в возрасте 3-11 лет: 6 мг/кг, исходя из фактической массы тела, внутрь каждые 12 часов (общая суточная доза составляет 12 мг/кг/сут) в течение 6 месяцев, начиная с 1-го дня; пациенты с ИМТ >95 процентиля: 6 мг/кг, исходя из скорректированной массы тела, внутрь каждые 12 часов (общая суточная доза составляет 12 мг/кг/сут) в течение 6 месяцев, начиная с 1-го дня. Циклоспорин (поддерживающая доза, с 6 по 24 месяцы терапии): для пациентов, которые достигают гематологического ответа в течение 6 месяцев: 2 мг/кг/сут назначают внутрь в фиксированной дозе на дополнительные 18 месяцев.

*Может потребоваться коррекция дозы циклоспорина для достижения целевых уровней в случае применения циклоспорина совместно с другими препаратами; рекомендуется руководствоваться соответствующей инструкцией по медицинскому применению для циклоспорина.

**Рассчитывается как среднее значение между идеальной массой тела и фактической массой тела.

Мониторинг и коррекция дозы препарата Элтромбопаг-29Ф:

анализ гематологических показателей и исследования функции печени должны проводиться регулярно на протяжении всего курса терапии препаратом Элтромбопаг-29Ф; коррекцию дозы препарата следует проводить на основании количества тромбоцитов.

Коррекция дозы препарата Элтромбопаг-29Ф в терапии первой линии тяжелой апластической анемии:

>200000/мкл - </=400000/мкл (количество тромбоцитов): снижать суточную дозу на 25 мг каждые 2 недели до минимально возможной дозы, при которой количество тромбоцитов >/=50000/мкл, у детей в возрасте 3-12 лет, принимавших препарат Элтромбопаг-29Ф в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует рассмотреть возможность приема препарата в дозе 25 мг через день (коррекция дозы или ответ); >400000/мкл: прекратить прием препарата Элтромбопаг-29Ф на 1 неделю, при количестве тромбоцитов <200000/мкл возобновить прием препарата Элтромбопаг-29Ф в дозе, сниженной на 25 мг (у детей в возрасте 3-12 лет, принимавших препарат Элтромбопаг-29Ф в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует рассмотреть возможность приема препарата в дозе 25 мг через день).

Ниже приведены рекомендации по коррекции дозы препарата Элтромбопаг-29Ф в случае нарушений функции печени и тромбозов/эмболии.

Рекомендуемая коррекция дозы препарата Элтромбопаг-29Ф при нарушениях функции печени и тромбозах/эмболии:

нарушения функции печени: увеличение верхней границы нормы (ВГН) активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 6 раз: прекратить прием препарата Элтромбопаг-29Ф, при уровне активности АЛТ <5 от ВГН возобновить прием препарата в первоначальной дозе, увеличение ВГН активности АЛТ в 6 раз после возобновления приема препарата (и несвязанное с другими возможными факторами, такими как сывороточная болезнь, сепсис или прием азоловых противогрибковых препаратов): контроль уровня АЛТ каждые 3-4 дня, если уровень АЛТ >6 при повторных анализах крови: прекратить прием препарата Элтромбопаг-29Ф, при уровне активности АЛТ <5 от ВГН возобновить прием препарата в дозе, сниженной на 25 мг от предыдущей дозы, если уровень АЛТ вновь >6 при приеме препарата Элтромбопаг-29Ф в сниженной дозе: снижать дозу препарата Элтромбопаг-29Ф на 25 мг, пока уровень АЛТ не снизится до 5 ВГН, данных о возможных коррекциях дозы у детей из-за нарушения функции печени не существует, коррекцию дозы следует обсуждать на основании клинической оценки. Тромбоз/эмболия: при тромбозе глубоких вен, легочной эмболии, транзиторной ишемической атаке или инсульте, инфаркте миокарда в любое время на фоне терапии препаратом Элтромбопаг-29Ф: прекратить прием препарата Элтромбопаг-29Ф, но продолжить прием иммуносупрессивных препаратов (Иммуноглобулин антитимоцитарный (лошадиный) и циклоспорин), если при тромбозе количество тромбоцитов >50000/мкл, рекомендуется либо назначение терапии эноксапарином или другим антикоагулянтом до тех пор, пока количество тромбоцитов не достигнет уровня <20000/мкл, либо стандартный курс антикоагулянтной терапии в течение 3-6 месяцев.

Отмена препарата:

общая продолжительность приема препарата Элтромбопаг-29Ф составляет 6 месяцев. Чрезмерное увеличение количества тромбоцитов и развитие нежелательных явлений, также требуют прекращения приема препарата Элтромбопаг-29Ф.

Пациенты с рефрактерной тяжелой апластической анемией:

Первоначальный режим дозирования:

Взрослые:

начальная доза препарата Элтромбопаг-29Ф составляет 50 мг 1 раз в сутки. У пациентов азиатской расы (таких, как выходцы из Восточной/Юго-Восточной Азии) лечение препаратом Элтромбопаг-29Ф следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки.

Мониторинг и коррекция дозы:

для достижения гематологического ответа требуется коррекция дозы, как правило, до 150 мг, для чего может потребоваться до 16 недель с момента начала лечения препаратом. Дозу препарата Элтромбопаг-29Ф следует увеличивать с шагом 50 мг каждые 2 недели, до дозы, необходимой для достижения целевого количества тромбоцитов >/=50000/мкл. У пациентов, принимающих препарат в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует увеличить суточную дозу до 50 мг перед дальнейшим повышением дозы на 50 мг. Не следует превышать дозу 150 мг в сутки. Следует регулярно контролировать клинические гематологические показатели и «печеночные» тесты на всем протяжении терапии и корректировать дозу препарата Элтромбопаг-29Ф на основании количества тромбоцитов.

Коррекция дозы препарата Элтромбопаг-29Ф для пациентов с ТАА:

<50000/мкл в течение по крайней мере 2 недель терапии (количество тромбоцитов): повысить суточную дозу на 50 мг, но не выше 150 мг в сутки, у пациентов азиатской расы или пациентов с нарушением функции печени, принимающих препарат в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует увеличить суточную дозу до 50 мг перед дальнейшим повышением дозы на 50 мг (коррекция дозы или ответ); >/=200000/мкл - </=400000/мкл в любое время: снизить суточную дозу на 50 мг, спустя 2 недели оценить эффект от коррекции дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы; >400000/мкл: прекратить прием препарата Элтромбопаг-29Ф не менее чем на 1 неделю, при количестве тромбоцитов </=150000/мкл возобновить лечение в суточной дозе, сниженной на 50 мг; >400000/мкл спустя 2 недели терапии препаратом Элтромбопаг-29Ф в сниженной суточной дозе: прекратить прием препарата Элтромбопаг-29Ф.

Постепенное снижение дозы у пациентов с трехлинейным ответ на терапию (лейкоциты, эритроциты и тромбоциты):

после достижения количества тромбоцитов >50000/мкл, концентрации гемоглобина >10 г/дл без трансфузий эритроцитной массы и абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) >1х10 9/л, стабильно сохраняющихся на протяжении не менее 8 недель, дозу препарата Элтромбопаг-29Ф следует снизить на 50%. При стабильно сохраняющихся вышеуказанных показателях через 8 недель после снижения дозы следует прекратить лечение препаратом с регулярным контролем показателей анализа крови. В случае уменьшения количества тромбоцитов <30000/мкл, снижения концентрации гемоглобина <9 г/дл или при АЧН <0,5x10 9/л возможно возобновление лечения препаратом в прежней эффективной дозе.

Отмена препарата:

в случае отсутствия гематологического ответа после 16 недель лечения терапию препаратом Элтромбопаг-29Ф следует отменить. Необходимо рассмотреть возможность отмены терапии препаратом Элтромбопаг-29Ф в случае появления новых цитогенетических отклонений. Также отмена терапии препаратом Элтромбопаг-29Ф требуется в случае чрезмерного ответа со стороны количества тромбоцитов или важных отклонений результатов «печеночных» тестов.

Особая группа пациентов:

Дети:

лекарственный препарат противопоказан к применению у детей младше 3 лет в данной лекарственной форме.

Особые группы пациентов (для всех показаний):

Пациенты пожилого возраста:

имеются ограниченные данные по применению элтромбопага у пациентов в возрасте 65 лет и старше. В клинических исследованиях не отмечено клинически значимых различий безопасности элтромбопага у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами. Другие клинические данные также указывают на отсутствие различий в ответах на лечение у пожилых пациентов и пациентов более молодого возраста, однако нельзя исключить повышенную чувствительность к препарату у отдельных пациентов пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек:

коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется. Однако в связи с ограниченным опытом применения в клинической практике у пациентов с нарушением функции почек элтромбопаг следует применять с осторожностью и на фоне тщательного мониторинга, например, контроля концентрации креатинина в сыворотке крови и показателей анализов мочи.

Пациенты с нарушением функции печени:

у пациентов с ИТП и нарушением функции печени (>/=5 баллов по шкале Чайлд-Пью), препарат Элтромбопаг-29Ф следует применять с осторожностью на фоне тщательного контроля состояния. При необходимости терапии препаратом Элтромбопаг-29Ф у пациента с ИТП и нарушением функции печени лечение начинают в дозе 25 мг/сут.

Увеличивать дозу препарата у пациентов с нарушениями функции печени следует не ранее чем через 3 недели после начала терапии.

У пациентов с хроническим ВГС и нарушением функции печени, а также у пациентов с рефрактерной ТАА и нарушением функции печени препарат следует применять в дозе 25 мг 1 раз в сутки.

В клиническое исследование у пациентов с ТАА, не получавших ранее программную иммуносупрессивную терапию, не были включены пациенты с исходным уровнем АСТ/АЛТ, превышающем в 5 раз ВГН. Начальная доза элтромбопага у пациентов с ТАА и печеночной недостаточностью в первой линии терапии должна определяться по мере необходимости на основании клинической оценки, переносимости препарата и тщательного мониторинга функции печени.

В 4 контролируемых клинических исследованиях 403 взрослых пациента с хронической ИТП принимали элтромбопаг и 179 пациентов принимали плацебо, в дополнении к данным, полученным в ходе проведения 3 неконтролируемых исследований (N=360). Длительность применения препарата составляла не более 8 лет.

Безопасность применения элтромбопага у пациентов в возрасте 3-17 лет с ИТП, получавших ранее терапию, была оценена в 2 исследованиях. Профиль нежелательных реакций был сопоставим с таковым у взрослых с некоторыми дополнительными нежелательными реакциями.

Пациенты с хроническим ВГС, сопровождающимся тромбоцитопенией:

безопасность применения элтромбопага была оценена у 1520 взрослых пациентов в 2 контролируемых клинических исследованиях, включая данные пациентов, получавших ранее элтромбопаг в пре-противовирусной фазе лечения, и были впоследствии рандомизированы в группу плацебо. В 2 контролируемых клинических исследованиях 955 пациентов с хроническим ВГС, сопровождающимся тромбоцитопенией, получали терапию элтромбопагом и 484 пациента получали плацебо.

Пациенты с ТАА, не получавшие ранее программную иммуносупрессивную терапию:

безопасность применения элтромбопага совместно с лошадиным антитимоцитарным иммуноглобулином и циклоспорином у пациентов с ТАА, не получавших ранее программную иммуносупрессивную терапию (например, терапия антитимоцитарным иммуноглобулином, алемтузумаб или высокие дозы циклофосфамида) была оценена в неконтролируемом клиническом исследовании с участием 154 пациентов, среди которых 92 пациента получали комбинированную терапию элтромбопагом, лошадиным антитимоцитарным иммуноглобулином и циклоспорином. Длительность терапии составляла 183 дня, среди них 83,7 % пациентов получали терапию более 12 месяцев.

Пациенты с рефрактерной ТАА:

безопасность применения элтромбопага при апластической анемии тяжелой степени тяжести оценивалась в открытом неконтролируемом исследовании (N=43), в котором 11 пациентов (26 %) лечились в течение 6 месяцев, а 7 пациентов (16%) получали лечение более 1 года. Большинство нежелательных реакций, связанных с применением элтромбопага, были средней степени тяжести с самого начала и редко ограничивали проводимую терапию.

Список нежелательных реакций:

нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости (MedDRA). Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>/=1/10), часто (>/=1/100 - <1/10), нечасто (>/=1/1000 - <1/100), редко (>/=1/10000 - <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Категории частоты сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Нежелательные реакции у взрослых с хронической ИТП:

инфекционные и паразитарные заболевания: часто (частота встречаемости) - фарингит (нежелательные реакции) - 4,2% (количество пациентов). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея - 12,6%, тошнота - 11,1%; часто - рвота - 7,3%; нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта - 0,9%. Нарушения со стороны органа зрения: часто - катаракта - 5,0%. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) - 10,5%; часто - гипербилирубинемия - 1,8%, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) - 9,7%; нечасто - лекарственное поражение печени - 0,1%. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция - 3,0%, кожная сыпь - 7,5%. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боль в спине - 10,5%; часто - костно-мышечная боль (включая боль в грудной клетке костно-мышечного характера) - 3,7%, миалгия - 4,2%. Нарушения со стороны сосудов: часто - тромбоэмболические осложнения - 5,5%, тромботическая микроангиопатия с острой почечной недостаточностью - 1,2%.

Дополнительные нежелательные реакции у детей с ИТП:

инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто (частота встречаемости) - инфекции верхних дыхательных путей (нежелательные реакции) - 25,7% (количество пациентов), назофарингит - 15,8%. Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто - кашель - 13,5%; часто - боль в ротоглотке - 9,4%, ринорея - 4,1%. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - абдоминальная боль - 17,5%; часто - зубная боль - 5,8%. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - лихорадка - 18,1%.

Нежелательные реакции у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С:

нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто (частота встречаемости) - анемия (нежелательные реакции) - 30,6% (количество пациентов). Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита - 14,4%. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль - 22,2%. Нарушения со стороны органа зрения: часто - катаракта - 2,4%. Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто - кашель - 11,8%. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота - 17,7%, диарея - 15,5%. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гипербилирубинемия - 6,4%, лекарственное поражение печени - 2,1%; нечасто - поражение печени - 0,7%. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожный зуд - 12,2%; часто - алопеция - 7,0%, кожная сыпь - 7,3%. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия - 11,2%. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость - 26,1%, лихорадка - 25%, озноб - 11,8%, астения - 13,2%, гриппоподобный синдром - 16,4%; часто - отек - 1,3%. Нарушения со стороны сосудов: часто - тромбоэмболические осложнения (включая тромбоз портальных вен) - 2,1%. Нежелательные реакции у пациентов с ТАА, не получавших ранее программную иммуносупрессивную терапию:

нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто (частота встречаемости) - тошнота (нежелательные реакции) - 4,3% (количество пациентов), диарея - 3,3%, абдоминальная боль - 3,3%. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь - 7,6%, дисхромия, включая гиперпигментацию - 5,4%. Лабораторные показатели: очень часто - повышение активности АЛТ - 29,3%, повышение активности АСТ - 17,4%, гипербилирубинемия (включая желтушность склер) - 17,4%.

Возникновение новых или усугубление имеющихся лабораторных показателей функции печени (степени 3 и 4 по шкале СТСАЕ; СТСАЕ=Общая терминология критериев для оценки нежелательных явлений) у пациентов, принимающих элтромбопаг, отмечалось в 15,2% и 2,2% случаев по показателю ACT, в 26,4% и 4,3% случаев по показателю АЛТ, 12,1% и 1,1% случаев по показателю билирубина соответственно.

Дети:

оценка безопасности приема элтромбопага у пациентов в возрасте 2-17 лет основывается на результатах неконтролируемого последовательного исследования 37 пациентов: 2 пациентов в возрасте 2-5 лет, 12 пациентов в возрасте 6-11 лет и 23 пациентов в возрасте 12-17 лет. Профиль безопасности элтромбопага у детей соответствовал профилю безопасности для общей популяции.

Цитогенетические аномалии:

в неконтролируемом исследовании у пациентов с ТАА, не получавших ранее программную иммуносупрессивную терапию, производилась аспирация костного мозга с целью дальнейшешего цитогенетического анализа. Во всем исследовании у 15 из 153 (10%) пациентов произошла клональная эволюция. Среди 15 пациентов, у которых были отмечены цитогенетические аномалии, у 7 пациентов отмечалась утрата 7-ой хромосомы, в 6 случаях изменения произошли в течение 6,1 месяца. Также у 4 пациентов отмечались хромосомные аберрации неясного генеза, а у 3 была отмечена утрата 13 хромосомы, что считается хорошим прогностическим фактором при апластической анемии. Также у 1 пациента спустя пять лет после терапии было проведено исследование костного мозга, в результате которого была отмечена дисплазия с повышенным содержанием паренхиматозных клеток с потенциальным развитием миелодиспластического синдрома (МДС). В когорте пациентов, принимавших элтромбопаг, у 7 пациентов были отмечены цитогенетические аномалии, у 4 из них была отмечена утрата 7-ой хромосомы в течение 6,1 месяца. Остается неясным, произошли ли эти изменения из-за основного заболевания, или причиной тому явилось проведение иммуносупрессивной терапии и/или прием элтромбопага.

Нежелательные реакции у пациентов с рефракторной ТАА:

нарушения психики: очень часто (частота встречаемости) - бессонница (нежелательные реакции) - 12,0% (количество пациентов). Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная брль - 20,9%, головокружение - 14,0%. Нарушения со стороны органа зрения: часто - катаракта - 2,3%. Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто - боль в ротоглотке - 14,0%, кашель - 23,3%, ринорея - 11,6%. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота - 32,6%, диарея - 20,9%, абдоминальная боль - 11,6%. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности трансаминаз -11,6%; часто - гипербилирубинемия - 4,7%. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь - 7,0%, эксфолиативный дерматит, многоформная эритема. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия - 11,6%, боль в конечностях - 18,6%, мышечный спазм - 11,6%. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость - 30,2%, лихорадка - 14,0%, озноб - 12,0%.

В неконтролируемом открытом исследовании у пациентов с рефрактерной ТАА производилась аспирация костного мозга с целью дальнейшего цитогенетического анализа. У 8 пациентов отмечались новые цитогенетические аномалии, включая 5 пациентов, у которых отмечались изменения в 7-й хромосоме.

Пострегистрационные исследования (частота неизвестна):

При применении элтромбопага в пострегистрационном периоде были зарегистрированы следующие нежелательные реакции.

Сведения о них были получены из спонтанных сообщений, а также были зарегистрированы в качестве серьезных нежелательных явлений в реестрах, исследованиях, спонсированных исследователем, клинико-фармакологических исследованиях и поисковых исследованиях при применении по неутвержденным показаниям. Поскольку невозможно оценить частоту встречаемости нежелательных реакций достоверно, так как данные сообщения поступают спонтанно из популяции пациентов неопределенного размера, полученные нежелательные реакции были определены как неизвестные (по частоте встречаемости).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

нарушение окраски кожных покровов*

* - обратимое нарушение окраски кожных покровов, включая гиперпигментацию и «желтушность», отмечалось у пациентов, получавших элтромбопаг в суточной дозе, превышающей 100 мг. В частности, нарушение окраски кожных покровов отмечалось у пациентов, получавших высокие дозы элтромбопага по поводу ТАА, а также по незарегистрированному показанию при МДС.

Описание отдельных нежелательных реакций:

Тромботические/тромбоэмболические осложнения:

в 3 контролируемых и 2 неконтролируемых клинических исследованиях среди взрослых пациентов с хронической ИТП, получавших элтромбопаг (n=446), у 17 пациентов было выявлено в общей сложности 19 тромботических/тромбоэмболических осложнений, которые включали в себя (в порядке убывания) тромбоз глубоких вен (n=6), легочная эмболия (n=6), острый инфаркт миокарда (n=2), церебральный инфаркт (n=2), эмболия (n=1).

В плацебо-контролируемом исследовании (n=288, популяция для оценки безопасности) спустя 2 недели после проведенной терапии при подготовке к инвазивным процедурам у 6 из 143 (4%) взрослых пациентов с хроническим заболеванием печени, получавших элтромбопаг, были отмечены 7 тромботических/тромбоэмболических осложнений портальной венозной системы и 2 из 145 (1%) пациентов в группе плацебо сообщили о 3 тромботических/тромбоэмболических осложнениях. У пяти из 6 пациентов,                получавших элтромбопаг, были отмечены тромботические/тромбоэмболические осложнения при уровне тромбоцитов >200 000/мкл.

Специфических факторов риска у пациентов с возникшими в ходе терапии тромботическими/тромбоэмболическими осложнениями, за исключением количества тромбоцитов >/=200 000/мкл, выявлено не было.

Развитие тромбоцитопении после прекращения лечения:

в 3 контролируемых исследованиях у пациентов с ИТП наблюдалось кратковременное снижение количества тромбоцитов до значений ниже исходных у 8% пациентов, принимавших элтромбопаг, и у 8% пациентов группы плацебо.

Цитогенетические аномалии:

в несравнительном открытом исследовании у пациентов с ТАА определяли наличие цитогенетических отклонений в аспирационных биоптатах костного мозга. У 8 (19%) пациентов были впервые обнаружены цитогенетические аномалии, из них у 5 пациентов были изменения в 7-й хромосоме. В двух исследованиях (ELT116826 и ELT116643) цитогенетические аномалии были обнаружены у 4 из 28 (14%) и у 4 из 62 (6%) пациентов в каждом исследовании.

Гематологические злокачественные новообразования:

в несравнительном открытом исследовании у трех (7%) пациентов с ТАА был диагностирован миелодиспластический синдром (МДС) после прохождения курса лечения элтромбопагом. В двух исследованиях (ELT116826 и ELT116643) у 1 из 28 (4%) и у 1 из 62 (2%) пациентов был диагностирован МДС или острый миелоидный лейкоз в каждом исследовании.

ингибиторы ГМК-КоА редуктазы:

применение элтромбопага в дозе 75 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней с розувастатином, являющимся субстратом белков-переносчиков органических анионов ОАТР1В1 и BCPR , в однократной дозе 10 мг вызывало у 39 здоровых добровольцев увеличение Сmax до 103% (90 % ДИ (ДИ = доверительный интервал): 82 %, 126 %) и AUCinf до 55 % (90 % ДИ: 42 %, 69 %) розувастатина в плазме крови.

Ожидается также взаимодействие с другими препаратами ингибиторами ГМК-КоА редуктазы, в том числе аторвастатином, флувастатином, ловастатином, правастатином и симвастатином. При одновременном применении с элтромбопагом следует рассмотреть возможность снижения дозы ингибиторов ГМК-КоА редуктазы с тщательным контролем нежелательных реакций на статины.

Субстраты ОАТР1В1 и BCRP:

при одновременном применении элтромбопага с другими субстратами белков - переносчиков органических анионов (ОАТР1В1), (например, метотрексат) и BCRP (BCRP, breast cancer resistance protein - белок резистентности рака молочной железы) (например, топотекан и метотрексат) следует соблюдать осторожность.

Субстраты цитохрома Р450:

в исследованиях с использованием микросом печени человека элтромбопаг (в концентрации до 100 ммоль) не продемонстрировал in vitro ингибирования изоферментов CYP450 1А2, 2А6, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА4/5 и 4А9/11, и был ингибитором изоферментов CYP2C8 и CYP2C9 по данным измерений с использованием паклитаксела и диклофенка в качестве маркерных субстратов. Прием элтромбопага в дозе 75 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней у 24 здоровых мужчин - добровольцев не ингибировал и не вызывал индукции метаболизма маркерных субстратов ферментов 1А2 (кофеин), 2С19 (омепразол), 2С9 (флурбипрофен) или ЗА4 (мидазолам).

Клинически значимых взаимодействий при одновременном применении элтромбопага и субстратов цитохрома CYP450 не ожидается.

Ингибиторы протеазы вируса гепатита С:

не требуется коррекция дозы элтромбопага при его одновременном применении с телапревиром или боцепревиром. При одновременном применении элтромбопага в однократной дозе 200 мг и телапревира в дозе 750 мг каждые 8 часов не наблюдалось изменений экспозиции телапревира в плазме крови. При одновременном применении элтромбопага в однократной дозе 200 мг и боцепревира в дозе 800 мг каждые 8 часов не наблюдалось изменений AUC(_о-t) боцепревира в плазме крови, однако отмечено увеличение Сmах на 20% и снижение Сmin на 32%. Клиническая значимость уменьшения Сmin не установлена, рекомендован тщательный клинический и лабораторный мониторинг супрессии HCV.

Лекарственные средства, которые могут оказывать влияние на элтромбопаг:

Циклоспорин:

отмечено уменьшение экспозиции элтромбопага при одновременном применении с 200 мг и 600 мг циклоспорина (ингибитора BCRP), которое не расценено как клинически значимое. Применение элтромбопага в однократной дозе 50 мг с циклоспорином в дозе 200 мг снижало Сmах и AUCinf элтромбопага на 25% (90% ДИ: 15%, 35%) и 18% (90% ДИ: 8%, 28%) соответственно. Одновременное введение 600 мг циклоспорина снижало Сmах и AUCinf элтромбопага на 39% (90% ДИ: 30%, 47%) и 24% (90% ДИ: 14%, 32%) соответственно. На протяжении курса терапии препаратом элтромбопагом возможна коррекция его дозы на основании подсчета количества тромбоцитов.

Следует контролировать количество тромбоцитов еженедельно на протяжении 2-3 недель на фоне одновременного применения препарата с циклоспорином. На основании количества тромбоцитов возможно возникновение необходимости увеличения дозы элтромбопага.

Поливалентные катионы (образование хелатных комплексов):

элтромбопаг образует хелатные соединения с такими поливалентными катионами, как алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк. Применение элтромбопага в однократной дозе 75 мг с антацидом, содержащим поливалентные катионы (1524 мг алюминия гидроксида и 1425 мг магния карбоната), приводило к снижению AUCinf элтромбопага в плазме крови на 70% (90% ДИ: 64%, 76%) и Сmax на 70% (90% ДИ: 62%, 76%). Во избежание значительного снижения всасывания элтромбопага, следует принимать антациды, молочные продукты и минеральные добавки, содержащие поливалентные катионы, по крайней мере за 2 часа до или через 4 часа после приема препарата Элтромбопаг-29Ф.

Комбинация лопинавира с ритонавиром:

одновременное применение элтромбопага и комбинации лопинавира с ритонавиром может привести к снижению концентрации элтромбопага. В исследовании с участием 40 здоровых добровольцев установлено, что одновременное однократное применение элтромбопага в дозе 100 мг и многократное применение комбинации лопинавира с ритонавиром в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки приводило к снижению значения AUCinf элтромбопага в плазме крови на 17% (90% ДИ: 6,6%, 26,6%). Следовательно, при одновременном применении элтромбопага и комбинации лопинавира с ритонавиром необходимо проявлять повышенную осторожность. Необходим тщательный контроль количества тромбоцитов минимум еженедельно на протяжении 2-3 недель для надлежащего подбора дозы элтромбопага при назначении или отмене комбинации лопинавира с ритонавиром.

Ингибиторы и индукторы изоферментов CYP1A2 и CYP2C8:

метаболизм элтромбопага осуществляется множественными путями, в том числе с вовлечением изоферментов CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1, и UGT1A3.

Лекарственные препараты, которые ингибируют или индуцируют только один изофермент, вряд ли могут значимо изменять концентрацию элтромбопага в плазме крови, в то время как лекарственные препараты, ингибирующие или индуцирующие множество изоферментов, обладают потенциалом увеличивать (например, флувоксамин) или снижать (например, рифампицин) концентрацию элтромбопага.

Ингибиторы протеазы вируса гепатита С:

при одновременном применении повторных доз боцепревира по 800 мг каждые 8 часов или телапревира в дозе 750 мг каждые 8 часов и элтромбопага в однократной дозе 200 мг не наблюдалось изменений уровня элтромбопага в плазме крови до клинически значимого уровня.

Лекарственные препараты для лечения ИТП:

лекарственные препараты, которые применяли в клинических исследованиях для лечения ИТП в комбинации с элтромбопагом включали: глюкокортикостероиды, даназол и/или азатиоприн, иммуноглобулин и анти-D иммуноглобулин внутривенно. При применении препарата Элтромбопаг-29Ф в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения ИТП необходимо контролировать количество тромбоцитов во избежание выхода за пределы рекомендованного диапазона.

Взаимодействие с пищей:

прием элтромбопага в однократной дозе 50 мг со стандартным высококалорийным завтраком, содержащим большое количество жиров и молочные продукты, снижает показатель AUCinf элтромбопага на 59% (90% ДИ: 54%, 64%) и Сmax на 65% (90% ДИ: 59%, 70%). Пища с небольшим содержанием кальция (<50 мг кальция), включающая фрукты, постную ветчину, говядину, необогащенные (без добавок кальция, железа и магния) фруктовые соки, необогащенное соевое молоко, необогащенную крупу, не оказывает существенного влияния на плазменную экспозицию элтромбопага вне зависимости от калорийности и содержания жиров в пище.

При применении элтромбопага в сочетании с терапией интерфероном существует повышенный риск развития нежелательных реакций, включая потенциально летальную декомпенсацию функции печени и тромбоэмболические осложнения у пациентов с хроническим ВГС, сопровождающимся тромбоцитопенией и прогрессирующим хроническим поражением печени, что определяется низкими уровнями альбумина </=35 г/л или баллом >/= 10 по шкале MELD (модель конечной стадии заболевания печени). Кроме того, преимущества терапии, обеспечивающей устойчивый вирусологический ответ по сравнению с плацебо, были незначительными у данных пациентов (в особенности у пациентов с исходным альбумином </=35 г/л) по сравнению с группой в целом. кратного увеличения активности АЛТ или ACT выше верхней границы нормы у 34% и 38% пациентов в группе элтромбопага и в группе плацебо соответственно. Применение элтромбопага одновременно с комбинацией пэгинтерферона и рибавирина было косвенно связанно с гипербилирубинемией. Зарегистрированы случаи >/=1,5-кратного увеличения концентрации общего билирубина выше значения ВГН в 76% и 50% в группе элтромбопага и в группе плацебо соответственно. В открытом неконтролируемом исследовании пациентов с ТАА, которым не проводилась ранее программная иммуносупрессивная терапия, при применении элтромбопага совместно с лошадиным антитимоцитарным иммуноглобулином и цисклоспорином, отмечалось >3-кратное увеличение показателей АЛТ и ACT и >1,5-кратное увеличение общего билирубина у 46,8% пациентов (29 из 62). Ни один из указанных случаев увеличения показателей АЛТ, ACT и общего билирубина не привел к отмене терапии. При применении в монотерапии у пациентов с рефрактерной ТАА II фазы >3-кратное увеличение показателей АЛТ и ACT одновременно с >1,5-кратным увеличением общего (непрямого) билирубина было отмечено у 5% пациентов. Общий билирубин был увеличен в >1,5 раза у 14% пациентов. Элтромбопаг ингибирует гены UGT1A1 и ОАТР1В1, которые могут способствовать развитию непрямой гипербилирубинемии. У пациентов с ИТП, ВГС и рефрактерной ТАА сывороточную активность АЛТ, ACT и концентрацию билирубина необходимо измерить до начала лечения элтромбопагом, затем контролировать каждые 2 недели во время подбора дозы, а также ежемесячно после достижения стабильной дозы. Повторное исследование после выявления отклонения показателей функции печени от нормы проводят в течение 3-5 дней. Если сывороточная концентрация общего билирубина увеличена, следует определить концентрацию его отдельных фракций. В случае подтверждения отклонения от нормы контроль продолжают до разрешения данного явления, его стабилизации либо возвращения показателей к исходному уровню. Лечение элтромбопагом прекращают в случае >/=3-кратного превышения активности АЛТ ВГН у пациентов с нормальной функцией печени или >/=3-кратном увеличении относительно исходного уровня (или >5-кратного увеличения ВГН, в зависимости от того, какой показатель ниже) у пациентов с повышенной активностью АЛТ до начала лечения и следующих признаков: прогрессирование нарушения; либо сохранение нарушения на протяжении >/=4 недель; либо его сочетание с повышением концентрации прямого билирубина; либо его сочетание с клиническими симптомами поражения печени или признаками декомпенсации функции печени. В случае принятия решения о назначении препарата Элтромбопаг-29Ф в первой линии терапии ТАА следует провести анализ показателей АЛТ, ACT и билирубина до начала лечения. В случае повышения показателей АЛТ на протяжении терапии следует корректировать дозы препарата Элтромбопаг-29Ф. У пациентов с заболеваниями печени препарат Элтромбопаг-29Ф следует применять с осторожностью. Лечение пациентов с ИТП и рефрактерной ТАА на фоне имеющихся нарушений функции печени следует начинать с минимальной стартовой дозы. Тяжелые поражения печени: в клинических исследованиях были отмечены отдельные случаи тяжелого поражения печени. Повышение лабораторных показателей печени во всех случаях разрешалось после перерыва или отмены терапии элтромбопагом. В клинических исследованиях у пациентов с ТАА, которым не проводилось программная иммуносупрессивная терапия, и у пациентов с рефрактерной ТАА случаев развития тяжелого поражения печени выявлено не было, однако число пациентов с данным показанием было ограничено. Учитывая применение при ТАА максимальной допустимой дозы препарата (150 мг/сут) и характер реакции, необходимо учитывать возможность развития поражения печени, индуцированного приемом препарата. Декомпенсация функции печени (применение с интерферонами): декомпенсация функции печени у пациентов с хроническим гепатитом С: необходим мониторинг пациентов с низким уровнем альбумина (/= 10 по шкале MELD. У пациентов с хроническим ВГС и циррозом печени при лечении интерферонами-альфа может существовать риск декомпенсации функции печени. В двух контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, показатели, свидетельствующие о декомпенсации функции печени (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит), чаще отмечались в группе элтромбопага (11%), чем в группе плацебо (6%). У пациентов с исходно низкой концентрацией альбумина (>/= 10 по шкале MELD) риск декомпенсации функции печени был в 3 раза выше, а также было отмечено увеличение риска нежелательных реакций с летальным исходом по сравнению с пациентами с менее выраженным поражением печени. Кроме того, преимущества терапии, обеспечивающей устойчивый вирусологическим ответ по сравнению с плацебо, были незначительными у данных пациентов (в особенности у пациентов с исходным альбумином /= 5 баллов по шкале Чайлд-Пью), если ожидаемая польза не превышает установленный риск тромбоза воротной вены. Если лечение считается целесообразным, следует соблюдать осторожность при применении элтромбопага у пациентов с нарушением функции печени. В 2-х контролируемых исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, получавших терапию интерфероном (n=1439), у 38 из 955 пациентов (4%), получавших элтромбопаг, и у 6 из 484 пациентов (1%), получавших плацебо, отмечались тромботические или тромбоэмболические осложнения (как венозные, так и артериальные). События преимущественно были нетяжелыми и разрешились к концу исследования. Тромбоз воротной вены был наиболее распространенным из тромбoэмболических осложнений в обеих группах (2% пациентов, получавших элтромбопаг, и <1% пациентов, получавших плацебо). Временной связи между началом лечения и развитием тромботических и/или тромбоэмболических осложнений не наблюдалось. У пациентов с низким уровнем альбумина (/= 10 по шкале MELD отмечено двукратное увеличение риска развития тромбоэмболических осложнений, в сравнении с пациентами с более высоким уровнем альбумина; пациенты в возрасте 60 лет и старше имели двукратное увеличение риска развития тромбоэмболических осложнений, чем более молодые пациенты. Элтромбопаг следует применять для лечения таких пациентов только после тщательного сравнения ожидаемой пользы и возможных рисков. Большинство случаев тромботических и/или тромбоэмболических осложнений не привело к прекращению противовирусной терапии. В контролируемом исследовании с участием пациентов с тромбоцитопенией и хроническими заболеваниями печени (n = 288), перенесших плановые инвазивные вмешательства, риск тромбоза в системе воротной вены был повышен у пациентов, получавших элтромбопаг в дозе 75 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней. У шести из 143 (4%) взрослых пациентов с хронической болезнью печени, получавших элтромбопаг, развились тромбоэмболические явления (все в системе воротной вены), а в группе плацебо тромбоэмболические явления развились у двух из 145 (1%) пациентов (1 случай в системе воротной вены и 1 случай инфаркта миокарда). У пяти пациентов, получавших лечение элтромбопагом, тромбоэмболические явления развились в течение 30 дней после завершения приема элтромбопага при количестве тромбоцитов, превышавшем 200000/мкл. В клинических исследованиях рефрактерной ТАА случаев развития тромботических и/или тромбоэмболических осложнений выявлено не было, однако число пациентов с данным показанием было ограничено. Необходимо учитывать возможность развития тромботических и/или тромбоэмболических осложнений, индуцированных приемом элтромбопага, в популяции пациентов, принимая во внимание назначение максимально допустимой дозы и характер реакции. Препарат Элтромбопаг-29Ф не следует применять для лечения тромбоцитопении у пациентов с хроническим заболеванием печени в рамках подготовки к инвазивным процедурам (например, биопсия печени, трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование, эндоскопический метод лечения варикозного расширения вен пищевода). Кровотечение после прекращения лечения элтромбопагом: после прекращения терапии элтромбопагом, назначенным для лечения ИТП и ВГС, у большинства пациентов количество тромбоцитов в течение 2 недель возвращается к исходному значению, что повышает риск развития кровотечения, а в некоторых случаях может привести к кровотечению. Количество тромбоцитов необходимо еженедельно контролировать на протяжении 4 недель после отмены элтромбопага. Прогрессирование существующего миелодиспластического синдрома (МДС): агонисты TPO-R являются факторами роста, приводящими к росту и дифференцировке клеток-предшественников, в т.ч. дифференцировке и выработке тромбоцитов. Экспрессия TPO-R происходит на поверхности клеток миелоидного ростка. Существует опасение, что применение агонистов TPO-R может стимулировать прогрессирование существующих злокачественных гематологических заболеваний, таких как МДС. В клинических исследованиях при применении агонистов TPO-R у пациентов с МДС отмечены случаи транзиторного увеличения количества бластных клеток, а также случаи прогрессии МДС до острого миелоидного лейкоза. С целью подтверждения диагноза ИТП или ТАА у пациентов пожилого возраста следует исключить другие клинические состояния, проявляющиеся тромбоцитопенией, в частности, исключить диагноз МДС. Следует учесть возможность проведения пункции и биопсии костного мозга на протяжении течения заболевания и терапии, в особенности у пациентов старше 60 лет, пациентов с системными проявлениями или патологическими проявлениями, такими как увеличение количества бластных клеток в периферической крови. Эффективность и безопасность применения элтромбопага для лечения других заболеваний и состояний, сопровождающихся тромбоцитопенией, включая тромбоцитопению после химиотерапии и миелодиспластические синдромы, в настоящее время не установлены. Противопоказано применение элтромбопага для коррекции тромбоцитопении, обусловленной МДС, или другими состояниями, кроме одобренных показаний к применению, вне рамок клинических исследований. Злокачественные новообразования и прогрессирование злокачественных новообразований: существует теоретическая возможность, что агонисты TPO-R могут стимулировать прогрессирование существующих гематологических новообразований, например, МДС. В ходе клинических исследований у пациентов с ИТП (n=493) и ВГС (n=1439) не показано различий в частоте развития злокачественных новообразований или злокачественных заболеваний крови между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими элтромбопаг. Это согласуется с информацией, полученной в ходе доклинических исследований, в которых не было получено свидетельств злокачественной пролиферации клеток при инкубации в присутствии элтромбопага клеточных линий МДС, клеточных линий различных типов лейкоза и клеточных линий солидных опухолей (толстой кишки, предстательной железы, яичников и легких). Цитогенетические аномалии и развитие МДС/острого миелоидного лейкоза у пациентов с тяжелой апластической анемией: известно, что цитогенетические аномалии встречаются у пациентов с тяжелой апластической анемией. Нет данных, свидетельствующих, что элтромбопаг способствует повышению риска развития цитогенетических нарушений у пациентов с ТАА. В клиническом исследовании элтромбопага II фазы у пациентов с тяжелой апластической анемией частота новых цитогенетических аномалий была отмечена у 19% пациентов (8 из 43 пациентов, у пяти из них были отмечены изменения в хромосоме 7). Среднее время развития цитогенетических аномалий от начала исследования составило 2,9 месяцев. В клинических исследованиях элтромбопага у пациентов с ТАА у 4% пациентов был диагностирован МДС. Среднее время от начала лечения элтромбопагом до постановки диагноза составило 3 месяца. Для пациентов с ТАА, резистентных или предварительно прошедших курс иммуносупрессивной терапии, рекомендуется цитогенетическое исследование аспирата костного мозга до начала терапии элтромбопагом, спустя 3 месяца после начала лечения и через 6 месяцев после окончания применения элтромбопага. Если обнаруживаются новые цитогенетические аномалии, необходима оценка целесообразности продолжения терапии элтромбопагом. Катаракта: в токсикологических исследованиях элтромбопага у грызунов выявлялась катаракта. Рекомендовано плановое наблюдение пациентов на предмет развития катаракты. В контролируемых исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, которые получали лечение на основе интерферонов (n=1439), сообщалось о прогрессировании катаракты, существовавшей исходно, или о появлении катаракты у 8% пациентов в группе элтромбопага и 5% пациентов в группе плацебо. Удлинение интервала QT/QTc: исследование влияния препарата на интервал QTc с участием здоровых добровольцев, получавших элтромбопаг в дозе 150 мг в сутки, не выявило клинически значимого эффекта препарата на реполяризацию сердца. Удлинение интервала QTc регистрировали в клинических исследованиях с участием пациентов с ИТП и пациентов с тромбоцитопенией, инфицированных ВГС. Клиническая значимость данных явлений удлинения интервала QTc не установлена. Влияние на фертильность: в исследованиях у животных элтромбопаг не оказывал неблагоприятного влияния на фертильность. Элтромбопаг не влиял на фертильность у особей мужского и женского пола при применении в дозах, в 2-3 раза превышающих peкомендованные для человека (у пациентов с ИТП в дозе 75мг/сут и у пациентов с хроническим ВГС в дозе 100 мг/сут). Утрата ответа на терапию элтромбопагом: утрата ответа или неспособность поддерживать количество тромбоцитов ири лечении элтромбопагом в рекомендуемом диапазоне требует поиска причины, объясняющей утрату/потерю ответа. Влияние на серологические показатели: элтромбопаг очень окрашен, поэтому может оказывать влияние на некоторые лабораторные показатели. В ряде случаев у пациентов, принимавших элтромбопаг, сообщалось об обесцвечивании сыворотки крови и влиянии на показатели общего билирубина и креатинина. Если результаты лабораторных исследований и клинических наблюдений противоречат друг другу, то при наличии клинически установленной желтухи в определении достоверности низких уровней общего билирубина может помочь одновременное определение показателей аминотрансфераз, в случае же неожиданно высоких показателей сывороточного креатинина следует проводить оценку показателя мочевины крови. Повторное лабораторное исследование с использованием другого метода анализа также может помочь в определении достоверности диагноза. Вспомогательные вещества: препарат Элтромбопаг-29Ф в дозировке 25 мг содержит краситель солнечный закат желтый, который может вызвать аллергические реакции. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами: исследования по влиянию элтромбопага на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводились. На основании фармакологических свойств элтромбопага отрицательное влияние на такие виды деятельности не ожидается. Однако при оценке способности пациента выполнять действия, которые требуют быстроты мышления, двигательных и познавательных навыков, следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций элтромбопага. С осторожностью: препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, печени, пациентов с факторами риска тромбоэмболии (например, дефицит V фактора Лейдена, антитромбина III, антифосфолипидный синдром). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с противовирусными препаратами прямого действия, разрешенными для лечения хронического гепатита С (ингибиторы протеазы вируса гепатита С, нуклеозидные ингибиторы полимеразы, ненуклеозидные ингибиторы полимеразы, NS5A ингибиторы). Препарат Элтромбопаг-29Ф не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции печени >/= 5 баллов по шкале Чайлд-Пью, если ожидаемая польза не превышает риск тромбоза воротной вены. В случае, если лечение целесообразно, следует проявлять осторожность при применении препарата Элтромбопаг-29Ф у пациентов с нарушением функции печени. Применение при беременности и в период грудного вскармливания: беременность: нет данных о применении препарата во время беременности у человека. В исследованиях у животных была выявлена репродуктивная токсичность при введении элтромбопага беременным животным в период органогенеза. Потенциальный риск для человека неизвестен. В случае применения препарата при беременности или при развитии беременности на фоне применения препарата следует проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода. Применение препарата при беременности возможно лишь в том случае, когда потенциальный риск для плода оправдан ожидаемой пользой для матери. Применение препарата Элтромбопаг-29Ф не рекомендуется при беременности и у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующих методы контрацепции. Данные исследований у животных: в исследованиях эмбриофетальной токсичности у крыс и кроликов элтромбопаг вводился самкам в период органогенеза. У самок крыс токсическая доза в 60 мг/кг/сут (что в 6 раз превышало клиническое воздействие на человека на основании AUC у пациентов с ИТП в дозе 75 мг/сут и в 3 раза превышало клиническое воздействие на человека на основе AUC у пациентов с хроническим гепатитом С при дозе 100 мг/сут) приводила к снижению веса плода и небольшому увеличению частоты развития шейных ребер. Никаких доказательств серьезных структурных пороков в исследовании отмечено не было. У кроликов не было отмечено эффектов эмбриофетальной токсичности и тератогенности в дозах до 150 мг/кг/сут (в 0,5 раз больше клинического воздействия на человека на основании AUC у пациентов с ИТП в дозе 75 мг/сут и в 0,3 раза превышало клиническое воздействие на человека на основании AUC у пациентов с хроническим гепатитом С в дозе 100 мг/сут). В исследованиях пре- и постнатальной токсичности у беременных крыс элтромбопаг назначался с 6-го дня гестации и вплоть до 20-го дня лактации. Никаких побочных эффектов на репродуктивную функцию матери или на развитие потомства при дозах до 20 мг/кг/сут отмечено не было (в 2 раза больше клинического воздействия на человека на основании AUC у пациентов с ИТП в дозе 75 мг/сут и аналогично клиническому воздействию на человека на основании AUC у пациентов с хроническим гепатитом С в дозе 100 мг/сут). Элтромбопаг был обнаружен в плазме крови потомства. Концентрация элтромбопага в плазме крови увеличивалась с дозой после введения препарата в фазу развития F0. Грудное вскармливание: нет данных о том, проникает ли элтромбопаг или его метаболиты в грудное молоко у человека, или о их влиянии на грудных детей и на секрецию молока. Тем не менее элтромбопаг был обнаружен у потомства лактирующих крыс через 10 дней после рождения, что дает основание полагать, что элтромбопаг может проникать в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о продолжении/прекращении терапии препаратом Элтромбопаг-29Ф, принимая во внимание преимущества грудного вскармливания и ожидаемую пользу терапии для матери. Следует прекратить грудное вскармливание в случае необходимости применения препарата в период лактации.