Инструкция по применению Имфинзи концентрат для приготовления инъекционного раствора 50мг/мл 2,4мл

1 мл концентрата содержит:

Действующее вещество:

дурвалумаб - 50 мг.

Вспомогательные вещества:

L-гистидин - 2 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат - 2,7 мг, альфа,альфа-трегалозы дигидрат - 104 мг, полисорбат 80 - 0,2 мг, вода для инъекций приблизительно - 900 мг.

Нерезектабельный местнораспространенный немелкоклеточный рак легкого у взрослых пациентов, у которых не выявлено прогрессирование заболевания после химиолучевой терапии на основе препаратов платины.

Первая линия терапии распространенного мелкоклеточного рака легкого в комбинации с этопозидом и карбоплатином или цисплатином.

Местнораспространенный или метастатический рак желчевыводящей системы в комбинации с химиотерапией.

Первая линия терапии у взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого при отсутствии активирующих мутаций в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или слияния гена киназы анапластической лимфомы (ALK) в комбинации с тремелимумабом и химиотерапией на основе препаратов платины.

Неоперабельный гепатоцеллюлярный рак у взрослых пациентов в комбинации с тремелимумабом.

Дозы:

препарат Имфинзи необходимо вводить в виде внутривенной инфузии продолжительностью не менее 1 часа.

При назначении препарата Имфинзи в комбинации с другими лекарственными препаратами необходимо обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных препаратов для получения информации об их дозировании.

Местнораспространенный НМРЛ:

рекомендуемая доза препарата Имфинзи составляет 10 мг/кг один раз в 2 недели или 1500 мг один раз в 4 недели¹ до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Распространенный МРЛ:

рекомендуемая доза препарата Имфинзи составляет 1500 мг² в комбинации с химиотерапевтическими препаратами один раз в 3 недели в течение 4 циклов, затем 1500 мг в качестве монотерапии один раз в 4 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Местнораспространенный или метастатический рак желчевыводящей системы:

рекомендуемая доза препарата Имфинзи составляет 1500 мг² в комбинации с химиотерапевтическими препаратами один раз в 3 недели, затем 1500 мг в качестве монотерапии один раз в 4 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Метастатический НМРЛ:

Совместно с химиотерапией: рекомендуемая доза препарата Имфинзи составляет 1500 мг³ в комбинации с тремелимумабом 75 мг и химиотерапией на основе препаратов платины каждые 3 недели (21 день) в течение 4 циклов (12 недель).

После химиотерапии на основе препаратов платины: рекомендуемая доза препарата Имфинзи составляет 1500 мг каждые 4 недели в монотерапии и поддерживающая⁴ терапия пеметрекседом в зависимости от гистологических данных каждые 4 недели, и пятая доза тремелимумаба^5,6 вместе с шестой дозой препарата Имфинзи на неделе 16.

Лечение проводится до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

нГЦР:

рекомендуемая доза препарата Имфинзи составляет 1500 мг⁷ в комбинации с тремелимумабом 300 мг⁷ в виде однократной начальной дозы в день 1 цикла 1 с последующей монотерапией препаратом Имфинзи 1500 мг⁷ каждые 4 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

¹ Пациентам с массой тела 30 кг и менее препарат Имфинзи назначают из расчета 10 мг/кг один раз в 2 недели или 20 мг/кг один раз в 4 недели в качестве монотерапии до достижения массы тела более 30 кг.

² Пациентам с массой тела 30 кг и менее препарат Имфинзи назначают из расчета 20 мг/кг в комбинации с введением химиотерапевтических препаратов один раз в 3 недели в течение 4 циклов, затем в качестве монотерапии в дозе 20 мг/кг один раз в 4 недели до достижения массы тела более 30 кг.

³ Пациентам с массой тела 30 кг и менее назначают препарат Имфинзи из расчета 20 мг/кг до достижения массы тела более 30 кг. Пациентам с массой тела 35 кг и менее назначают тремелимумаб из расчета 1 мг/кг до достижения массы тела более 35 кг.

⁴ По решению исследователя для пациентов с неплоскоклеточным раком, которые получали лечение пеметрекседом и карбоплатином/цисплатином.

⁵ При отсрочке введения дозы (доз) пятую дозу тремелимумаба можно ввести после недели 16 совместно с препаратом Имфинзи.

⁶ Если пациенты получают менее 4 циклов химиотерапии на основе препаратов платины, оставшиеся циклы тремелимумаба (до 5 циклов) совместно с препаратом Имфинзи следует проводить после химиотерапии на основе препаратов платины.

⁷ Пациентам с массой тела 30 кг и менее препарат Имфинзи назначают из расчета 20 мг/кг до достижения массы тела более 30 кг. Пациентам с массой тела 40 кг и менее назначают тремелимумаб из расчета 4 мг/кг до достижения массы тела более 40 кг.

Увеличение или уменьшение дозы препарата Имфинзи не рекомендуется. В случае тяжелых иммуноопосредованных нежелательных реакций (3 степень) обычно требуется приостановка терапии препаратом Имфинзи. Следует прекратить терапию препаратом Имфинзи в случае жизнеугрожающих иммуноопосредованных нежелательных реакций (4 степень), при повторном возникновении тяжелых иммуноопосредованных нежелательных реакций (3 степень), требующих применения системных иммуносупрессоров, или при невозможности снижения дозы преднизолона </=10 мг/сутки или эквивалента в течение 12 недель с момента начала терапии глюкокортикостероидами. Информация об иммуноопосредованных нежелательных реакциях, требующих специфического лечения, представлена в таблице ниже.

Рекомендации по изменению режима терапии препаратом Имфинзи или Имфинзи в комбинации с тремелимумабом:

¹ Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.03. АЛТ: аланинаминотрансфераза; ACT: аспартатаминотрансфераза; ВГН - верхняя граница нормы.

² После приостановки терапию препаратом Имфинзи можно возобновить в течение 12 недель, если тяжесть нежелательной реакции уменьшилась до </=1 степени тяжести, и доза глюкокортикостероидов была снижена до </=10 мг преднизолона или его эквивалента в сутки.

При повторном возникновении нежелательной реакции 3 степени тяжести следует прекратить терапию препаратом Имфинзи.

³ При ведении пациентов с альтернативной причиной следует придерживаться рекомендаций, касающихся повышения активности АЛТ или ACT без одновременного повышения концентрации билирубина.

⁴ Если у пациентов с опухолевым поражением печени исходная активность ACT и АЛТ в пределах нормы или эквивалентна ВГН на исходном уровне, следует приостановить или прекратить терапию дурвалумабом, следуя рекомендациям по ведению пациентов с гепатитом без опухолевого поражения печени.

⁵ При возникновении нежелательной реакции 3 степени тяжести следует прекратить терапию тремелимумабом; при этом терапию препаратом Имфинзи можно продолжить после разрешения нежелательной реакции.

⁶ Терапию препаратом Имфинзи следует прекратить, если нежелательная реакция не разрешится до </=1 степени тяжести в течение 30 дней, или при наличии признаков дыхательной недостаточности.

⁷ Включая иммунную тромбоцитопению, панкреатит, иммуноопосредованный артрит, увеит.

При возникновении неиммуноопосредованных нежелательных реакций 2 и 3 степени тяжести необходимо приостановить терапию препаратом Имфинзи до улучшения состояния до исходного или до </=1 степени тяжести или исходного уровня. Терапию препаратом Имфинзи следует прекратить при развитии нежелательной реакции 4 степени тяжести. Решение о прекращении терапии в случае отклонений от нормы лабораторных показателей 4 степени тяжести должно приниматься на основании клинической оценки с учетом сопутствующих признаков и симптомов.

Применение у особых групп пациентов:

по данным популяционного фармакокинетического анализа, коррекция дозы препарата Имфинзи в зависимости от возраста, массы тела, пола и расовой принадлежности не требуется.

Дети и подростки:

безопасность и эффективность дурвалумаба у детей и пациентов младше 1В лет не были установлены.

Пациенты пожилого возраста (>/=65 лет):

пациентам пожилого возраста (>/=65 лет) коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек:

по данным популяционного фармакокинетического анализа, коррекция дозы препарата Имфинзи у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Препарат Имфинзи не изучался у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени.

Нарушение функции печени:

по данным популяционного фармакокинетического анализа, пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Препарат Имфинзи не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести.

Способ применения:

для внутривенного введения.

Приготовление раствора:

препарат Имфинзи не содержит консервантов, каждый флакон предназначен для однократного применения. Следует соблюдать правила асептики при приготовлении раствора.

Перед применением проводят визуальный осмотр лекарственного препарата на предмет наличия механических включений и изменения цвета. Препарат Имфинзи представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор, от бесцветного до желтоватого цвета. Если раствор мутный, его цвет изменен, и отмечаются видимые частицы, флакон утилизируют. Не следует встряхивать флакон.

Из флакона (флаконов) извлекают нужный объем препарата Имфинзи и переносят во флакон для внутривенной инфузии, содержащий 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций или 5 % раствор декстрозы для инъекций. Перемешивают разведенный раствор посредством осторожного переворачивания. Окончательная концентрация разведенного раствора должна составлять 1-15 мг/мл. Раствор не встряхивать и не замораживать.

Необходимо соблюдать меры для обеспечения стерильности приготовленных растворов.

Из флакона следует извлекать только одну дозу препарата; не следует повторно прокалывать флакон для извлечения еще одной дозы препарата.

Частично использованные флаконы препарата Имфинзи утилизируют.

Хранение раствора для инфузий:

препарат Имфинзи не содержит консервантов. Раствор для инфузий вводят сразу же после приготовления. Если раствор для инфузий вводят не сразу, и его необходимо хранить, то суммарное время с момента прокола флакона до начала введения не должно превышать:

24 часа при хранении в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С;

12 часов при хранении при комнатной температуре до 25 °С.

Введение:

раствор для инфузий вводят внутривенно, продолжительность введения не менее 1 часа, через внутривенный катетер со стерильным встроенным 0,2 или 0,22 микронным фильтром с низким связыванием белков. Через одну и ту же инфузионную систему нельзя одновременно вводить другие лекарственные препараты. Неиспользованный лекарственный препарат и расходные материалы следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями.

Имфинзи в комбинации с химиотерапией:

при назначении препарата Имфинзи для терапии распространенного МРЛ, рака желчевыводящей системы в комбинации с химиотерапией препарат Имфинзи следует вводить до введения химиотерапевтических препаратов в один и тот же день.

Имфинзи в комбинации с тремелимумабом и химиотерапией на основе препаратов платины:

При метастатическом НМРЛ во время цикла 1 введение препарата Имфинзи следует начинать примерно через 1 час (максимум через 2 часа) после окончания инфузии тремелимумаба. Введение химиотерапии на основе препаратов платины следует начинать примерно через jl час (максимум через 2 часа) после окончания инфузии препарата Имфинзи. При отсутствии клинически значимых опасений во время цикла 1, по усмотрению врача, последующие циклы препарата Имфинзи можно начинать сразу после введения тремелимумаба, а период времени между окончанием инфузии препарата Имфинзи и началом химиотерапии может быть сокращен до 30 минут.

Имфинзи в комбинации с тремелимумабом:

при назначении препарата Имфинзи для терапии нГЦР в комбинации с тремелимумабом, тремелимумаб следует вводить до введения препарата Имфинзи в один и тот же день. Препарат Имфинзи и тремелимумаб следует вводить в виде отдельных внутривенных инфузий.

Повышенная чувствитеьность к дурвалумабу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

Детский возраст до 18 лет.

Беременность и период грудного вскармливания.

Нарушение функции печени тяжелой степени.

Фармакодинамика:

Механизм действия:

экспрессия белка лиганда рецептора программируемой гибели клетки 1 (PD-L1) является ответом на воздействие адаптивной иммунной системы, который позволяет опухолям избегать обнаружения и элиминации иммунной системой. Экспрессия PD-L1 может индуцироваться воспалительными сигналами (например, IFN-гамма) и происходить как в опухолевых клетках, так и в опухолеассоциированных иммунных клетках микроокружения опухоли. PD-L1 блокирует функции и активацию Т-клеток посредством взаимодействия с PD-1 и CD-80 (B7.1). Связываясь с соответствующими рецепторами, PD-L1 уменьшает цитотоксическую активность Т-клеток, пролиферацию и выработку цитокинов. Дурвалумаб является полностью человеческим, высокоаффинным моноклональным антителом, иммуноглобулином G1 каппа (IgG1K), которое селективно блокирует взаимодействие RD-L1 с PD-1 или CD80 (В7.1), при этом не затрагивая взаимодействие между PD-1 и PD-L2.

Дурвалумаб не индуцирует антителозависимую клеточную цитотоксичность. Селективная блокада взаимодействий между PD-L1 и PD-1 и PD-L1 и CD80 приводит к усилению противоопухолевого иммунного ответа, который может привести к элиминации опухоли. В доклинических исследованиях блокада PD-L1 приводила к увеличению активации Т-лимфоцитов и к уменьшению размеров опухолей.

Комбинация дурвалумаба, ингибитора PD-L1, и тремелимумаба, ингибитора CTLA-4, усиливает активацию и функцию противоопухолевых Т-клеток на нескольких этапах иммунного ответа, увеличивая противоопухолевый иммунитет.

Фармакокинетика:

фармакокинетика дурвалумаба оценивалась при применении препарата Имфинзи в монотерапии и в комбинации с химиотерапевтическими препаратами, в комбинации с тремелимумабом и с химиотерапией на основе препаратов платины, в комбинации с тремелимумабом1 Фармакокинетику дурвалумаба изучали у 2903 пациентов с солидными опухолями, при этом дозы варьировали от 0,1 мг/кг до 20 мг/кг, а препарат вводили один раз в две, три или четыре недели. Фармакокинетическое воздействие увеличивалось более чем пропорционально дозе (нелинейная фармакокинетика) при дозах, составляющих <3 мг/кг, и пропорционально дозе (линейная фармакокинетика) при дозах, составляющих >/=3 мг/кг. Равновесное состояние достигалось примерно через 16 недель.

На основании популяционного фармакокинетического анализа, включавшего данные 1878 пациентов, получавших препарат в дозах >/=10 мг/кг каждые 2 недели, среднее геометрическое объема распределения в равновесном состоянии (Vss) составляло 5,64 л. Клиренс дурвалумаба уменьшался с течением времени, что приводило к среднему геометрическому клиренса в равновесном состоянии (CLss) равному 8,16 мл/час на 365 день терапии; уменьшение CLss не считается клинически значимым. Исходя из клиренса исходного уровня, период полувыведения составлял приблизительно 18 дней.

Клинически значимых различий фармакокинетических параметров дурвалумаба при его применении в монотерапии, в комбинации с химиотерапевтическими препаратами, в комбинации с тремелимумабом и с химиотерапией на основе препаратов платины или в комбинации с тремелимумабом выявлено не было.

Фармакокинетика у особых групп пациентов:

возраст (19-96 лет), масса тела (31-149 кг), пол, наличие антител к дурвалумабу, концентрация альбумина, активность лактатдегидрогеназы, концентрация креатинина, концентрация растворимого PD-L1, тип опухоли, расовая принадлежность, нарушение функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) 60-89 мл/мин), нарушение функции почек средней степени тяжести (КК 30-59 мл/мин), нарушение функции печени легкой степени тяжести (билирубин </= верхней границы нормы (ВГН) и активность аспартатаминотрансферазы (ACT) > ВГН или концентрация билирубина > ВГН до 1,5 х ВГН при любой активности ACT), нарушение функции печени средней степени тяжести (концентрация билирубина > 1,5 х ВГН до 3 х ВГН и любая активность ACT) и общее состояние по шкале ВОЗ/ECOG не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетику дурвалумаба.

Влияние нарушения функции почек тяжелой степени (КК 15-29 мл/мин) или нарушения функции печени тяжелой степени (концентрация билирубина >3 х ВГН и любая активность АСТ) на фармакокинетику дурвалумаба неизвестно.

Пациенты пожилого возраста:

коррекции дозы у пожилых пациентов (>/=65 лет) не требуется.

Из 476 пациентов с местнораспространенным нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) (первичная популяция для оценки эффективности), получавших препарат Имфинзи, 215 пациентов были в возрасте 65 лет и старше. В целом, между пациентами в возрасте 65 лет и старше и более молодыми пациентами не отмечалось клинически значимых различий в профилях безопасности.

Из 265 пациентов с распространенным мелкоклеточным раком легкого (МРЛ), получавших препарат Имфинзи в комбинации с химиотерапией, 101 пациент (38 %) был в возрасте 65 лет и старше. В целом, не было установлено клинически значимых различий показателей безопасности или эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов более молодого возраста.

Из 338 пациентов с раком желчевыводящей системы, получавших препарат Имфинзи в комбинации с химиотерапией, 158 пациентов (46,7 %) были в возрасте 65 лет и старше. В целом, не было установлено клинически значимых различий показателей безопасности или эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов более молодого возраста.

Из 338 пациентов с метастатическим НМРЛ, получавших препарат Имфинзи в комбинации с тремелимумабом и химиотерапией на основе препаратов платины, 147 пациентов (43 %) были в возрасте 65 лет и старше. В целом, не было установлено клинически значимых различий показателей безопасности или эффективности у пациентов в возрасте 65 лет я старше и пациентов более молодого возраста.

Из 462 пациенте в с неоперабельным гепатоцеллюлярным раком (нГЦР), получавших однократное введение тремелимумаба с регулярным интервальным введением дурвалумаба, 173 пациента (37,4 %) были в возрасте 65 лет и старше, и 63 пациента (13,6 %) были в возрасте [75 лет и старше. Не было установлено клинически значимых различий показателей безопасности или эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов более молодого возраста.

Исследования по изучению лекарственного взаимодействия:

фармакокинетические взаимодействия дурвалумаба с химиотерапевтическими препаратами были оценены в ходе исследования CASPIAN у пациентов с МРЛ, при этом клинически значимых взаимодействий выявлено не было.

Фармакокинетические взаимодействия дурвалумаба с тремелимумабом и химиотерапией на основе препаратов платины были оценены в ходе исследования POSEIDON у пациентов с метастатическим НМРЛ, при этом клинически значимых взаимодействий выявлено не было.

Краткая характеристика профиля безопасности:

профиль безопасности препарата Имфинзи в монотерапии был изучен на основании объединенных данных 3006 пациентов с различными типами опухолей, принимавших участие в 9 исследованиях. Наиболее частыми нежелательными реакциями были кашель (21,5 %), диарея (16,3 %) и сыпь (16,0 %).

Профиль безопасности препарата Имфинзи в комбинации с химиотерапевтическими препаратами был оценен у 265 пациентов с МРЛ в исследовании CASPIAN, у 338 пациентов с раком желчевыводящей системы в исследовании TOPAZ-1; он соответствует профилю безопасности препарата Имфинзи при монотерапии и известному профилю безопасности химиотерапевтических препаратов.

Профиль безопасности препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом и химиотерапией на основе препаратов платины был оценен у 330 пациентов в исследовании POSEIDON (популяция пациентов с метастатическим НМРЛ) и соответствует известному профилю безопасности препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом и известному профилю безопасности химиотерапевтических препаратов.

Профиль безопасности препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом был оценен у 462 пациентов с ГЦР (нГЦР) и соответствует известному профилю безопасности препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом.

Табличный перечень нежелательных реакций:

нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Внутри каждого класса нежелательные реакции перечислены в порядке убывания частоты. Частота возникновения нежелательных реакций представлена в следующей градации: очень часто (>/=1/10), часто (>/=1/100, <1/10), нечасто (>/=1/1000, <1/100), редко (>/=1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). Внутри одной категории частоты нежелательные лекарственные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Нежелательные реакции у пациентов, получавших препарат Имфинзи в монотерапии и в комбинации с химиотерапией:

Частоты нежелательных реакций могут быть обусловлены не только дурвалумабом, но и заболеванием, и другими совместно применяемыми препаратами.

¹ Включает ларингит, назофарингит, паратонзиллярный абсцесс, фарингит, ринит, синусит, тонзиллит, трахеобронхит и инфекцию верхних дыхательных путей.

² Включает пневмоцистную пневмонию, пневмонию, аденовирусную пневмонию, бактериальную пневмонию, цитомегаловирусную пневмонию, пневмонию, вызванную гемофильной палочкой, пневмококковую пневмонию, стрептококковую пневмонию, кандидозную пневмонию и пневмонию, вызванную легионеллой.

³ Включает летальный исход.

⁴ Включает гингивит, инфекцию полости рта, периодонтит, пульпит, абсцесс зуба и зубную инфекцию.

⁵ Включает аутоиммунный гипотиреоз, гипотиреоз, иммуноопосредованный гипотиреоз и повышение концентрации тиреотропного гормона в крови.

⁶ Включает гипертиреоз и Базедову болезнь.

⁷ Включает аутоиммунный тиреоидит, тиреоидит и подострый тиреоидит.

⁸ Частота в исследованиях, спонсируемых компанией АстраЗенека, не включенных в пул данных по безопасности, соответствует категории «редко».

⁹ Включает аутоиммунный энцефалит и энцефалит.

¹⁰ Включает боль в животе, боль в нижних отделах живота, боль в верхних отделах живота и боль в боковых отделах живота.

¹¹ Включает колит, энтерит, энтероколит и проктит.

¹² Включает панкреатит и острый панкреатит.

¹³ Включает повышение активности АЛТ, ACT, печеночных ферментов и трансаминаз.

¹⁴ Включает гепатит, аутоиммунный гепатит, токсический гепатит, синдром цитолиза, гепатоцеллюлярное повреждение, острый гепатит, гепатотоксичность и иммуноопосредованный гепатит.

¹⁵ Включает эритематозную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, эритему, экзему и сыпь.

¹⁶ Включает пемфигоид, буллезный дерматит и пемфигус.

¹⁷ Полимиозит с летальным исходом был отмечен у пациента, получавшего препарат Имфинзи в продолжающемся клиническом исследовании, спонсируемом компанией АстраЗенека, не включенном в пул данных по безопасности: соответствует категории «редко» для Нежелательных реакций любой степени тяжести и той же категории для степеней тяжести 3-5.

¹⁸ Включает аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, нефрит, гломерулонефрит и мембранозный гломерулонефрит.

¹⁹ Включает периферический отек и периферическую пастозность.

²⁰ Включает реакции, связанные с введением препарата, и крапивницу с датой начала в день инфузии или на следующий день.

²¹ Включает стоматит и воспаление слизистой оболочки.

²² Включает утомляемость и астению.

²³ Включает периферическую нейропатию, парестезию или периферическую сенсорную нейропатию.

²⁴ Включает лейкопению и снижение количества лейкоцитов.

²⁵ Включает нейтропению и снижение количества нейтрофилов.

²⁶ Включает тромбоцитопению и снижение количества тромбоцитов.

²⁷ Включает рабдомиолиз (как единое медицинское понятие с миозитом/полимиозитом).

Нежелательные реакции у пациентов, получавших препарат Имфинзи в комбинации с тремелимумабом:

¹ Включает ларингит, назофарингит, фарингит, ринит, синусит, тонзиллит, трахеобронхит и инфекцию верхних дыхательных путей.

² Включает пневмоцистную пневмонию, пневмонию, бактериальную пневмонию и пневмонию, вызванную клебсиеллой.

³ Включает гингивит, абсцесс зуба и зубную инфекцию.

⁴ Включает только нежелательные явления вследствие проведения химиотерапии в клиническом исследовании POSEIDON.

⁵ Включает нейтропению и снижение количества нейтрофилов.

⁶ Включает снижение количества тромбоцитов и тромбоцитопению.

⁷ Включает лейкопению и снижение количества лейкоцитов.

⁸ Включает повышение уровня тиреотропного гормона в крови и гипотиреоз.

⁹ Включает снижение уровня тиреотропного гормона в крови и гипертиреоз.

¹⁰ Включает аутоиммунный тиреоидит и тиреоидит.

¹¹ Включает периферическую нейропатию, парестезию и периферическую сенсорную нейропатию.

¹² Включает энцефалит и аутоиммунный энцефалит.

¹³ Включает аутоиммунный миокардит и миокардит.

¹⁴ Включает боль в животе, боль в нижних отделах живота, боль в верхних отделах живота и боль в боковых отделах живота.

¹⁵ Включает колит, энтерит и энтероколит.

¹⁶ Включает аутоиммунный панкреатит и панкреатит.

¹⁷ Включает воспаление слизистой оболочки и стоматит.

¹⁸ Включает иммуноопосредованный пневмонит и пневмонит.

¹⁹ Включает повышение активности АЛТ, ACT, печеночных ферментов и трансаминаз.

²⁰ Включает аутоиммунный гепатит, гепатит, гепатотоксичность и иммуноопосредованный гепатит.

²¹ Включает экзему, эритему, сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь и пустулезную сыпь.

²² Включает астению и утомляемость.

²³ Включает периферический отек и периферическую пастозность.

²⁴ Включает реакции, связанные с введением препарата, и крапивницу.

²⁵ Включает повышение концентрации тиреотропного гормона в крови, гипотиреоз и иммуноопосредованный гипотиреоз.

²⁶ Включает аутоиммунный тиреоидит, иммуноопосредованный тиреоидит, тиреоидит и подострый тиреоидит.

²⁷ Включает панкреатит и острый панкреатит.

²⁸ Включает аутоиммунный гепатит, гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение, гепатотоксичность и иммуноопосредованный гепатит.

²⁹ Включает пародонтит, пульпит, абсцесс зуба и зубную инфекцию.

³⁰ Включает пневмоцистную пневмонию и пневмонию.

³¹ Включает назофарингит, фарингит, ринит, трахеобронхит и инфекцию верхних дыхательных путей.

³² Включает аутоиммунный нефрит и иммуноопосредованный нефрит.

³³ Включает дерматит и иммуноопосредованный дерматит.

³⁴ Нежелательная реакция не наблюдалась у пациентов с ГЦР, но о ее развитии сообщалось у пациентов, получавших дурвалумаб и/или дурвалумаб + тремелимумаб в клинических исследованиях, спонсированных компанией АстраЗенека.

³⁵ Нежелательная реакция не наблюдалась у пациентов с ГЦР, но о ее развитии сообщалось у пациентов, получавших дурвалумаб + тремелимумаб в клинических исследованиях, спонсированных компанией АстраЗенека.

³⁶ Нежелательная реакция не наблюдалась в исследовании POSEIDON, но о ее развитии сообщалось у пациентов, получавших дурвалумаб + тремелимумаб в клинических исследованиях, спонсированных компанией АстраЗенека, включенных в объединенный пул данных по всем типам опухолей.

³⁷ Нежелательная реакция не наблюдалась в исследовании POSEIDON, но о ее развитии сообщалось у пациентов, получавших дурвалумаб и/или дурвалумаб + тремелимумаб в клинических исследованиях, спонсированных компанией АстраЗенека.

Ниже приведена информация о частоте отклонений лабораторных показателей в исследованиях монотерапии препаратом Имфинзи.

Частота отклонений лабораторных показателей от исходного значения у пациентов, получавших препарат Имфинзи в монотерапии:

Описание отдельных нежелательных реакций:

ниже приводится информация о значимых нежелательных реакциях при применении препарата Имфинзи в монотерапии на основании объединенных данных 3006 пациентов с различными типами опухолей, применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом (75 мг один раз в 4 недели) на основании объединенных данных 2280 пациентов с различными типами опухолей и данных 462 пациентов с ГЦР, получавших препарат Имфинзи в комбинации с тремелимумабом.

Иммуноопосредованный пневмонит:

при применении препарата Имфинзи в монотерапии иммуноопосредованный пневмонит был отмечен у 92 (3,1 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 25 (0,8 %) пациентов, 4 степени тяжести у 2 (<0,1 %) пациентов и 5 степени тяжести у 6 (0,2 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 55 дней (диапазон 2-785 дней). 69 из 92 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки), 2 пациента также получали инфликсимаб, и 1 пациент - циклоспорин. Терапия препаратом Имфинзи была отменена у 38 пациентов. Реакция разрешилась у 53 пациентов.

Иммуноопосредованный пневмонит чаще отмечался у пациентов в исследовании PACIFIC, завершивших одновременную химиолучевую терапию в период от 1 до 42 дней до начала исследуемой терапии (9,9 %), по сравнению с другими пациентами в объединенной базе данных по безопасности (1,8 %).

В исследовании PACIFIC у пациентов с местнораспространенным нерезектабельным НМРЛ, завершивших одновременную химиолучевую терапию в период от 1 до 42 дней до начала исследуемой терапии (=-475 в группе препарата Имфинзи, n=234 в группе плацебо), иммуноопосредованный пневмонит развился у 47 пациентов (9,9 %) в группе препарата Имфинзи и у 14 (6,0 %) пациентов в группе плацебо, включая нежелательные реакции 3 степени тяжести у 9 (1,9%) пациентов в группе препарата Имфинзи по сравнению с 6 (2,6 %) пациентами в группе плацебо, и реакции 5 степени тяжести у 4 (0,8 %) пациентов в группе препарата Имфинзи по сравнению с 3 (1,3 %) пациентами в группе плацебо. Медиана времени до начала нежелательной реакции в группе препарата Имфинзи составила 46 дней (диапазон 2-342 дней) и 57 дней в группе плацебо (диапазон 26-253 дней). В группе препарата Имфинзи 30 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки), 2 пациента также получали инфликсимаб. В группе плацебо 12 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки), 1 пациент также получал циклофосфамид и такролимус. Реакция разрешилась у 29 пациентов в группе Имфинзи и у 6 пациентов в группе плацебо.

Объединенные данные по терапии комбинацией Имфинзи + тремелимумаб ПРИ всех типах опухолей:

среди пациентов, получавших препарат Имфинзи в комбинации с тремелимумабом, иммуноопосредованный пневмонит развился у 86 (3,8 %) пациентов, включая нежелательные реакции 3 степени тяжести у 30 (1,3 %) пациентов, 4 степени тяжести у 1 (< 0,1 %) пациента и 5 степени тяжести у 7 (0,3 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 57 дней (диапазон 8-912 дней). Все пациенты получали терапию системными глюкокортикостероидами, а 79 из 86 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). 7 пациентов также получали другие иммуносупрессоры. Терапия была прекращена у 39 пациентов. Реакция разрешилась у 51 пациента.

Объединенные данные у пациентов с ГЦР:

при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом, иммуноопосредованный пневмонит развился у 6 (1,3 %) пациентов, включая 1 (0,2 %) пациента с нежелательной реакцией 3 степени тяжести и 1 (0,2 %) пациента с нежелательной реакцией 5 степени тяжести (с летальным исходом). Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 29 дней (диапазон 5-774 дня). Все пациенты получали терапию системными глюкокортикостероидами, а 5 из 6 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). Один пациент также получал другие иммуносупрессоры. Терапия была отменена у 2 пациентов. Реакция разрешилась у 3 пациентов.

Иммуноопосредованный гепатит:

при применении препарата Имфинзи в монотерапии иммуноопосредованный гепатит был отмечен у 67 (2,2 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 35 (1,2 %) пациентов, 4 степени тяжести у 6 (0,2 %) пациентов и 5 степени тяжести у 4 (0,1 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 36 дней (диапазон 3-333 дней). 44 из 67 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). 3 пациента также получали микофенолата мофетил. Терапия препаратом Имфинзи была прекращена у 9 пациентов. Реакция разрешилась у 29 пациентов.

Объединенные данные по терапии комбинацией Имфинзи + тремелимумаб при всех типах опухолей:

при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом и ммуноопосредованный гепатит развился у 80 (3,5 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 48 (2,1 %) пациентов, 4 степени тяжести у 8 (0,4 %) пациентов и 5 у 2 (<0,1 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной ла 36 дней (диапазон 1-533 дня). Все пациенты получали терапию системными глюкокортикостероидами, 68 из 80 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). 8 пациентов также получали другие иммуносупрессоры. Терапия была прекращена у 27 пациентов. Реакция разрешилась у 47 пациентов.

Объединенные данные у пациентов с ГЦР:

при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом у пациентов с ГЦР, иммуноопосредованный гепатит развился у 34 (7,4 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 20 (4,3 %) пациентов, 4 степени тяжести у 1 (0,2 %) пациента и 5 степени тяжести (с летальным исходом) у 3 (0,6 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 29 дней (диапазон 13-313 дней). Все пациенты получали терапию системными глюкокортикостероидами, 32 из 34 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). 9 пациентов также получали другие иммуносупрессоры. Терапия была отменена у 10 пациентов. Реакция разрешилась у 13 пациентов.

Иммуноопосредованный колит:

при применении препарата Имфинзи в монотерапии иммуноопосредованные колит или диарея были отмечены у 58 (1,9 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 9 (0,3 %) пациентов и 4 степени тяжести у 2 (<0,1 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 70 дней (диапазон 1-394 дней). 38 из 58 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). 1 пациент также получал инфликсимаб, еще 1 пациент - микофенолата мофетил. Терапия препаратом Имфинзи была прекращена у 9 пациентов. Реакция разрешилась у 43 пациентов.

Объединенные данные по терапии комбинацией Имфинзи + тпемелимумаб при всех типах опухолей:

при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом, иммуноопосредованный колит или диарея развился у 167 (7,3 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 76 (3,3 %) пациентов и 4 степени тяжести у 3 (0,1 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 57 дней (диапазон 3-906 дней). Все пациенты получали терапию системными глюкокортикостероидами, 151 из 167 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). 22 пациента также получали другие иммуносупрессоры. Терапия была прекращена у 54 пациентов. Реакция разрешилась у 141 пациента.

У пациентов, получавших препарат Имфинзи в комбинации с тремелимумабом, отмечены случаи перфорации кишечника.

Объединенные данные у пациентов с ГЦР:

при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом у пациентов с ГЦР иммуноопосредованные колит или диарея развился у 31 (6,7 %) пациента, включая реакции 3 степени тяжести у 17 (3,7%) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 23 дня (диапазон 2-479 дней). Все пациенты получали терапию системными глюкокортикостероидами, а 28 из 31 пациента получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). 4 пациента также получали другие иммуносупрессоры. Терапия была отменена у 5 пациентов. Реакция разрешилась у 29 пациентов.

У пациентов, получавших препарат Имфинзи в комбинации с тремелимумабом, не были отмечены случаи перфорации кишечника.

Иммуноопосредованные эндокринопатии:

Иммуноопосредованный гипотиреоз:

при применении препарата Имфинзи в монотерапии иммуноопосредованный гипотиреоз был отмечен у 245 (8,2 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 4 (0,1 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 85 дней (диапазон 1-562 дней). 240 из 245 пациентов получали гормонозаместительную терапию, 6 пациентов - терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки) по поводу иммуноопосредованного гипотиреоза с последующим назначением гормонозаместительной терапии. Случаев прекращения терапии препаратом Имфинзи из-за гипотиреоза не было. Иммуноопосредованному гипотиреозу предшествовал иммуноопосредованный гипертиреоз у 20 пациентов и иммуноопосредованный тиреоидит у 3 пациентов.

Объединенные данные по терапии комбинацией Имфинзи + тремелимумаб при всех типах опухолей:

при применеии препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом, иммуноопосредованный гипотиреоз развился у 209 (9,2 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 6 (0,3 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 85 дней (диапазон 1-624 дня). 13 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами, 8 из 13 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или эквивалента в день). 205 пациентам потребовалась эндокринная терапия. Терапия была прекращена у 3 пациентов. Реакция разрешилась у 52 пациентов. Иммуноопосредованному гипотиреозу предшествовал иммуноопосредованный гипертиреоз у 25 пациентов или иммуноопосредованный тиреоидит у 2 пациентов.

Объединенные данные у пациентов с ГЦР:

при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом у пациентов с ГЦР иммуноопосредованный гипотиреоз развился у 46 (10,0 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 85 дней (диапазон 26-763 дня). 1 пациент получал терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или эквивалента в день). Всем пациентам потребовалось проведение терапии другими препаратами (тиамазол, карбимазол, пропилтиоурацил, перхлорат, блокаторы кальциевых каналов или бета-адреноблокаторы). Реакция разрешилась у 6 пациентов. Имм^ноопосредованному гипотиреозу предшествовал иммуноопосредованный гипертиреоз у 4 пациентов.

Иммуноопосредованный гипертиреоз:

при применении препарата Имфинзи в монотерапии иммуноопосредованный гипертиреоз был отмечен у 50 (1,7 %) пациентов. Реакций 3 и 4 степени тяжести отмечено не было. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 43 дня (диапазон 1-253 дней). 46 из 50 пациентов получали специфическую терапию (тиамазол, карбимазол, пропилтиоурацил, перхлорат, блокаторы кальциевых каналов или бета-адреноблокаторы), 11 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами, и 4 из 11 пациентов - терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). Терапия препаратом Имфинзи была прекращена из-за иммуноопосредованного гипертиреоза у 1 пациента. Реакция разрешилась у 39 пациентов.

Объединенные данные по терапии комбинацией Имфинзи + тремелимумаб при всех типах опухолей

При применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом иммуноопосредованный гипертиреоз развился у 62 (2,7 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 5 (0,2 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 33 дня (диапазон 4-176 дней). 18 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами, а 11 из 18 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). 53 пациентам потребовалось проведение терапии другими препаратами (тиамазол, карбимазол, пропилтиоурацил, перхлорат, блокаторы кальциевых каналов или бета-адреноблокаторы). Терапия была прекращена у 1 пациента. Реакция разрешилась у 47 пациентов.

Объединенные данные у пациентов с ГЦР:

при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом у пациентов с ГЦР, иммуноопосредованный гипертиреоз возник у 21 (4,5 %) пациента, включая реакцию 3 степени тяжести у 1 (0,2 %) пациента. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 30 дней (диапазон 13-60 дней). 4 пациента получали терапию системными глюкокортикостероидами, при этом все 4 пациента получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). 20 пациентам потребовалось проведение терапии другими препаратами (тиамазол, карбимазол, пропилтиоурацил, перхлорат, блокаторы кальциевых каналов или бета-адреноблокаторы). В связи с развитием гипертиреоза терапия была прекращена у 1 пациента. Реакция разрешилась у 17 пациентов.

Иммуноопосредованный тиреоидит:

при применении препарата Имфинзи в монотерапии иммуноопосредованный тиреоидит был отмечен у 12 (0,4 %) пациентов, включая реакцию 3 степени тяжести у 2 (<0,1 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 49 дней (диапазон 14-106 дней). 10 из 12 пациентов получали гормонозаместительную терапию, 1 пациент получал терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). Терапия препаратом Имфинзи была прекращена из-за иммуноопосредованного тиреоидита у 1 пациента.

Объединенные данные по терапии комбинацией Имфинзи + тремелимумаб при всех типах опухолей:

при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом иммуноопосредованный тиреоидит возник у 15 (0,7 %) пациентов, включая реакцию 3 степени тяжести у 1 (<0,1 %) пациента. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 57 дней (диапазон 22-141 дня). 5 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами, 2 из 5 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). 13 пациентам потребовалось проведение терапии другими препаратами, включая гормонозаместительную терапию, тиамазол, карбимазол, пропилтиоурацил, перхлорат, блокаторы кальциевых каналов или бета-адреноблокаторы. Ни один пациент не прекратил лечение из-за развития иммуноопосредованного тиреоидита. Реакция разрешилась у 5 пациентов.

Объединенные данные у патентов с ГЦР:

при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом у пациентов с ГЦР, иммуноопо|средованный тиреоидит возник у 6 (1,3 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 56 дней (диапазон 7-84 дня). 2 пациента получали терапию системными глюкокортикостероидами, а 1 из 2 пациентов получал терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). Всем пациентам потребовалось проведение терапии другими препаратами, включая гормонозаместительную терапию, тиамазол, карбимазол, пропилтиоурацил, перхлорат, блокаторы кальциевых каналов или бета- адреноблокаторы. Реакция разрешилась у 2 пациентов.

Иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников:

при применении препарата Имфинзи в монотерапии иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников была отмечена у 14 (0,5 %) пациентов, включая реакцию 3 степени тяжести у 3 (<0,1 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 146 дней (диапазон 20-547 дней). Все 14 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами, при этом 4 из 14 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). Случаев прекращения терапии препаратом Имфинзи из-за недостаточности функции надпочечников не было. Реакция разрешилась у 3 пациентов.

Объединенные данные по терапии комбинаиией Имфинзи + тремелимумаб при всех типах опухолей:

При применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников развилась у 33 (1,4 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 16 (0,7 %) пациентов и 4 степени тяжести у 1 (<0,1 %) пациента. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 105 дней (диапазон 20-428 дней). 32 пациента получали терапию системными глюкокортикостероидами, а 10 из 32 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). 7 пациентам потребовалась эндокринная терапия. Терапия была прекращена у 1 пациента. Реакция разрешилась у 11 пациентов.

Объединенные данные у пациентов с ГЦР:

при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом у пациентов с ГЦР, иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников развилась у 6 (1,3 %) пациентов, включая реакцию 3 степени тяжести у 1 (0,2 %) пациента. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 64 дня (диапазон 43-504 дня). Все пациенты получали терапию системными глюкокортикостероидами, а 1 из 6 пациентов получал терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). Реакция разрешилась у 2 пациентов.

Иммуноопосредованный сахарный диабет 1 типа:

При применении препарата Имфинзи в монотерапии иммуноопосредованный сахарный диабет 1 типа 3 степени тяжести развился у 1 (<0,1 %) пациента. Время до начала нежелательной реакции составило 43 дня. Этому пациенту потребовалась длительная терапия препаратами инсулина, и терапия препаратом Имфинзи была прекращена из-за иммуноопосредованного сахарного диабета.

Объединенные данные по терапии комбинацией ИМФИНЗИ + тремелимумаб при всех типах опухолей:

при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом иммуноопосредованный сахарный диабет 1 типа развился у 6 (0,3 %) пациентов, включая сахарный диабет 3 степени тяжести у 1 (< 0,1 %) пациента и 4 степени тяжести у 2 (< 0,1 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 58 дней (диапазон 7-220 дней). Всем пациентам потребовалась терапия препаратами инсулина. Терапия была прекращена у 1 пациента. Реакция разрешилась у 1 пациента.

Объединенные данные v паииентов с ГЦР:

при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом у пациентов с ГЦР, случаи развития иммуноопосредованного сахарного диабета 1 типа не были отмечены.

Иммуноопосредованный гипофизит/гипопитуитаризм:

при применении препарата Имфинзи в монотерапии иммуноопосредованный гипофизит/гипопитуитаризм был отмечен у 2 (<0,1 %) пациентов (нежелательная реакция 3 степени тяжести). Время до начала нежелательной реакции составило 44 дня и 50 дней. Оба пациента получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). Терапия препаратом Имфинзи была прекращена из-за иммуноопосредованного гипофизита/гипопитуитаризма у 1 пациента.

Объединенные данные по терапии комбинаиией Имфинзи + тремелимумаб пои всех типах опухолей:

при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом иммуноопосредованный гипофизит/гипопитуитаризм развился у 16 (0,7 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 8 (0,4 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 123 дня (диапазон 63-388 дней). Все пациенты получали терапию системными глюкокортикостероидами, 8 из 16 пациентов получали терапию глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). 4 пациентам также потребовалась эндокринная терапия. Терапия была прекращена у 2 пациентов. Реакция разрешилась у 7 пациентов.

Объединенные данные у пациентов с ГЦР:

при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом у пациентов с ГЦР, иммуноопосредованный гипофизит/гипопитуитаризм развился у 5 (1,1 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 149 дней (диапазон 27-242 дня). 4 пациента получали терапию системными глюкокортикостероидами, а 1 из 4 пациентов получал терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). 3 пациентам также потребовалась эндокринная терапия. Реакция разрешилась у 2 пациентов.

Иммуноопосредованный нефрит:

при применении препарата Имфинзи в монотерапии иммуноопосредованный нефрит был отмечен у 14 (0,5 %) пациентов, включая реакцию 3 степени тяжести у 2 пациентов (<0,1 %). Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 71 день (диапазон 4-393 дней). 9 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки), и 1 пациент дополнительно получал микофенолата мофетил. Терапия препаратом Имфинзи была прекращена у 5 пациентов. Реакция разрешилась у 8 пациентов.

Объединенные данные по терапии комбинаиией Имфинзи + тремелимумаб при всех типах опухолей:

при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом, иммуноопосредованный нефрит возник у 9 (0,4 %) пациентов, включая реакцию 3 степени тяжести у 1 (<0,1 %) пациента. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 79 дней (диапазон 39-183 дней). Все пациенты получали терапию системными глюкокортикостероидами, 7 пациентов также получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). Терапия была прекращена у 3 пациентов. Реакция разрешилась у 5 пациентов.

Объединенные данные у пациентов с ГЦР:

при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом у пациентов с ГЦР, иммуноопосредованный нефрит возник у 4 (0,9 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 2 (0,4 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 53 дня (диапазон 26-242 дня). Все пациенты получали терапию системными глюкокортикостероидами, 3 из 4 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона .или его эквивалента в день). Терапия была прекращена у 2 пациентов. Реакция разрешилась у 3 пациентов.

Иммуноопосредованная сыпь:

при применении препарата Имфинзи в монотерапии иммуноопосредованные сыпь или дерматит (включая пемфигоид) были отмечены у 50 (1,7 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 12 (0,4 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 43 дня (диапазон 4-333 дней). 24 из 50 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). Терапия препаратом Имфинзи была прекращена у 3 пациентов. Реакция разрешилась у 31 пациента.

Объединенные данные по терапии комбинацией Имфинзи + тремелимумаб при всех типах опухолей:

При применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом иммуноопосредованные сыпь или дерматит (включая пемфигоид) развились у 112 (4,9 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 17 (0,7 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 35 дней (диапазон 1-788 дней). Все пациенты получали терапию системными глюкокортикостероидами, 57 из 112 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). Терапия была прекращена у 10 пациентов. Реакция разрешилась у 65 пациентов.

Объединенные данные у пациентов с ГЦР:

при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом у пациентов с ГЦР, иммуноопосредованные сыпь или дерматит (включая пемфигоид) возникли у 26 (5,6 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 9 (1,9 %) пациентов и 4 степени тяжести у 1 (0,2 %) пациента. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 25 дней (диапазон 2-933 дня). Все пациенты получали терапию системными глюкокортикостероидами, а 14 из 26 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). 1 пациент также получал другие иммуносупрессоры. Терапия была прекращена у 3 пациентов. Реакция разрешилась у 19 пациентов.

Реакции, связанные с введением препарата:

при применении препарата Имфинзи в монотерапии реакции, связанные с введением препарата, были отмечены у 49 (1,6 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 5 (0,2 %) пациентов. Реакций 4 и 5 степеней тяжести отмечено не было.

Объединенные данные по терапии комбинацией Имфинзи + тремелимумаб при всех типах опухолей:

при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом, инфузионная реакция развилась у 45 (2,0 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 2 (<0,1 %) пациентов. Реакции 4 и 5 степени тяжести отсутствовали.

Объединенные данные у пациентов с ГЦР:

При применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом у пациентов с ГЦР, инфузионная реакция развилась у 13 (2,8 %) пациентов.

Иммуногенностъ:

как и все терапевтические белки, дурвалумаб обладает потенциалом иммуногенности. Иммуногенный потенциал препарата Имфинзи при его применении в качестве монотерапии был оценен по обобщенным данным 2280 пациентов, получавших препарат Имфинзи в дозе 10мг/кг один раз в 2 недели или 20мг/кг один раз в 4 недели и подлежавших оценке на наличие антител к лекарственному препарату. У 69 (3,0 %) пациентов были выявлены антитела к дурвалумабу, образовавшиеся на фоне лечения.

Нейтрализующие антитела к дурвалумабу были выявлены у 0,5 % (12/2280) пациентов. Наличие антител к дурвалумабу не оказывало клинически значимого влияния на показатели фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности препарата.

В исследовании CASPIAN у пациентов (n=201), получавших препарат Имфинзи в дозе 1500 мг один раз в 3 недели в комбинации с химиотерапевтическими препаратами и подлежавших оценке на наличие антител к лекарственному препарату, не были выявлены антитела к дурвалумабу, образовавшиеся на фоне лечения. Поэтому оценка влияния антител к дурвалумабу, образовавшихся на фоне лечения, на фармакокинетические показатели и безопасность препарата в этом исследовании не проводилась.

В исследовании TOPAZ-1 у 2 (0,8 %) пациентов (n=240), получавших препарат Имфинзи в дозе 1500 мг один раз в 3 недели в комбинации с химиотерапевтическими препаратами, с последующей монотерапией в дозе 1500 мг один раз в 4 недели и подлежавших оценке на наличие антител к лекарственному препарату, были выявлены антитела к дурвалумабу, образовавшиеся на фоне лечения. Количество пациентов, у которых были выявлены антитела к дурвалумабу, образовавшиеся на фоне лечения, а также нейтрализующие антитела (по 2 пациента для каждого типа антител), было недостаточным для оценки влияния антител к дурвалумабу, образовавшихся на фоне лечения, на фармакокинетические показатели и безопасность препарата.

В исследовании POSEIDON у 29 (10,1 %) пациентов (n=286), получавших препарат Имфинзи в дозе 1500 мг один раз в 3 недели в комбинации с тремелимумабом в дозе 75 мг и химиотерапией на основе препаратов платины и подлежавших оценке на наличие антител к лекарственному препарату, были выявлены антитела к дурвалумабу, образовавшиеся на фоне лечения. У 3 (1 %) пациентов были обнаружены нейтрализующие антитела к дурвалумабу. Наличие антител к дурвалумабу не оказывало явного влияния на фармакокинетику или безопасность препарата.

В исследовании HIMALAYA у 9 (3,1 %) пациентов (n=294), получавших однократное введение тремелимумаба в комбинации с препаратом Имфинзи и подлежавших оценке на наличие антител к лекарственному препарату, были выявлены антитела к дурвалумабу, образовавшиеся на фоне лечения. Нейтрализующие антитела к дурвалумабу были обнаружены у 5 (1,7 %) пациентов. Наличие антител к дурвалумабу не оказывало явного влияния на фармакокинетику или безопасность препарата.

В исследовании HIMALAYA у 8 (2,8 %) пациентов (n=282), получавших монотерапию препаратом Имфинзи и подлежавших оценке на наличие антител к лекарственному препарату, были выявлены антитела к дурвалумабу, образовавшиеся на фоне лечения. Нейтрализующие антитела к дурвалумабу были обнаружены у 2 (0,7 %) пациентов. Наличие антител к дурвалумабу не оказывало явного влияния на фармакокинетику или безопасность препарата.

Результаты оценки иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности анализа, методики анализа, обработки образцов, времени взятия образцов, сопутствующей лекарственной терапии и основного заболевания. В силу этих причин сравнение частоты образования антител к дурвалумабу с частотой образования антител к другим лекарственным препаратам может быть некорректным.

При передозировке препарата Имфинзи специфическое лечение отсутствует, симптомы передозировки не установлены. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и общие поддерживающие мероприятия.

Дурвалумаб представляет собой иммуноглобулин; основными путями метаболизма дурвалумаба являются катаболизм белков с участием ретикулоэндотелиальной системы и мишень-опосредованный клиренс. Следовательно, взаимодействий с другими лекарственными| препаратами на уровне метаболизма не ожидается. Поэтому формальных исследований лекарственных взаимодействий дурвалумаба не проводилось.

В исследовании CASPIAN оценивалось фармакокинетическое взаимодействие дурвалумаба и химиотерапевтических препаратов; клинически значимого фармакокинетического взаимодействия выявлено не было.

В исследовании POSEIDON оценивалось фармакокинетическое взаимодействие дурвалумаба с тремелимумабом и химиотерапией на основе препаратов платины; клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между тремелимумабом, дурвалумабом, наб-паклитакселом, гемцитабином, пеметрекседом, карбоплатином или цисплатином npи сопутствующем применении выявлено не было.

В исследовании HIMALAYA оценивалось фармакокинетическое взаимодействие дурвалумаба с тремелимумабом; клинически значимого фармакокинетического взаимодействия выявлено не было.

Применение системных глюкокортикостероидов или иммуносупрессоров до начала терапии дурвалумабом, за исключением системных глюкокортикостероидов в физиологической дозе (до 10 мг преднизолона в сутки или эквивалент), не рекомендуется из-за возможного влияния на фармакодинамическую активность и эффективность дурвалумаба. Тем не менее, системные глюкокортикостероиды и иммуносупрессоры могут применяться после начала терапии дурвалумабом для лечения иммуноопосредованных нежелательных реакций.

тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания:

Женщины с сохраненной детородной функцией:

женщины с сохраненной детородной функцией должны использовать надежные методы контрацепции во время терапии дурвалумабом и, как минимум, в течение 3 месяцев после введения последней дозы препарата.

Беременность:

данные о применении дурвалумаба у беременных женщин отсутствуют. С учетом механизма действия дурвалумаб может оказывать влияние на течение беременности и вредное воздействие на плод при его применении во время беременности. На модели аллогенной беременности у мышей было показано, что нарушение передачи сигнала через PD-L1 приводит к увеличению частоты потери плода. В исследованиях у животных не было выявлено репродуктивной токсичности. Человеческий иммуноглобулин IgG1 проникает через плацентарный барьер. В исследованиях на животных было показано, что дурвалумаб проникает через плацентарный барьер. Применение дурвалумаба во время беременности может причинить вред плоду. Поэтому дурвалумаб не должен применяться во время беременности и при отсутствии надежной контрацепции во время терапии, и, как минимум, в течение 3 месяцев после введения последней дозы препарата.

Грудное вскармливание:

Нет информации, касающейся экскреции дурвалумаба в грудное молоко. По результатам токсикологических исследований в молоке яванских макак на 28 день после родов был выявлен дурвалумаб в низких концентрациях. У человека моноклональные антитела могут выделяться в грудное молоко, однако нет данных об их возможной абсорбции и вреде для новорожденного. Тем не менее, нельзя исключить риск для младенцев, получающих грудное вскармливание. Поэтому следует либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от терапии дурвалумабом с учетом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии дурвалумабом для женщины.

Фертильность:

данные о возможном влиянии дурвалумаба на фертильность у животных и у человека отсутствуют.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С, в недоступном для детей месте.