Инструкция по применению Дупиксент раствор для инъекций 150мг/мл 2мл

В 1 мл: действующее вещество: дупилумаб - 150 мг; вспомогательные вещества: L-гистидин (L-гистидина гидрохлорида моногидрат) - 3,1 мг; L-аргинина гидрохлорид - 4,35 мг; натрия ацетата тригидрат + уксусная кислота ледяная - 0,75 мг; сахароза - 50 мг; полисорбат-80 - 2 мг; вода для инъекций до 1,0 мл. В шприце: действующее вещество: дупилумаб - 300 мг; вспомогательные вещества: L-гистидин (L-гистидина гидрохлорида моногидрат) - 6,2 мг; L-аргинина гидрохлорид - 8,7 мг; натрия ацетата тригидрат + уксусная кислота ледяная - 1,5 мг; сахароза - 100 мг; полисорбат-80 - 4 мг; вода для инъекций до 2,0 мл.

Атопический дерматит среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов от 12 лет и старше при недостаточном ответе на терапию топическими лекарственными препаратами или в случае, когда такие препараты не рекомендованы к применению. Препарат может применяться в монотерапии или одновременно с топическими лекарственными препаратами. В качестве дополнительной поддерживающей терапии бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов в возрасте 12 лет и старше с эозинофильным фенотипом или у пациентов с гормональнозависимой бронхиальной астмой, получающих пероральные глюкокортикостероиды.

Препарат вводится подкожно. При атопическом дерматите рекомендуемая доза у взрослых пациентов: начальная доза - 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее - по 300 мг каждые 2 недели. В зависимости от индивидуального терапевтического ответа доза может быть увеличена до 300 мг еженедельно. Рекомендуемая доза у пациентов в возрасте 12 -17 лет: для пациентов с массой тела менее 60 кг: начальная доза - 400 мг (2 инъекции по 200 мг), далее по 200 мг каждые 2 недели; для пациентов с массой тела 60 кг и более: начальная доза - 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее по 300 мг каждые 2 недели. При бронхиальной астме рекомендуемая доза у взрослых пациентов и детей (12 лет и старше): начальная доза - 400 мг (2 инъекции по 200 мг), далее - по 200 мг каждые 2 недели. В зависимости от индивидуального терапевтического ответа доза может быть увеличена до 300 мг каждые 2 недели; начальная доза - 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее - по 300 мг каждые 2 недели для пациентов с глюкокортикостероидозависимой бронхиальной астмой или с сопутствующим среднетяжелым или тяжелым атопическим дерматитом, при котором показано применение препарата. В случае пропуска дозы пациент должен получить инъекцию как можно скорее и затем продолжить лечение в соответствии с назначенным ему режимом введения препарата. Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков до 12 лет с атопическим дерматитом и бронхиальной астмой не установлена. У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется. Отсутствуют данные по применению препарата у пациентов с печеночной недостаточностью. У пациентов с легкой или средней степенью тяжести почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Отсутствуют данные по применению препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Не требуется коррекции режима дозирования в зависимости от массы тела для пациентов с бронхиальной астмой старше 12 лет и взрослых пациентов с атопическим дерматитом.

Повышенная чувствительность к дупилумабу или любому из вспомогательных веществ препарата (см. раздел «Особые указания). Детский возраст до 12 лет у пациентов с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения и бонхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения в связи с неустановленными эффективностью и безопасностью.

Фармакодинамика. Атопический дерматит: в клинических исследованиях лечение препаратом приводило к снижению в сыворотке крови концентраций биомаркеров, связанных с цитокинами воспаления 2-го типа, таких как тимус ассоциированного регуляторного хемокина (TARC/CCL17), общего сывороточного иммуноглобулина Е и аллерген-специфического иммуноглобулина Е. Также наблюдалось снижение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), биомаркера, связанного со степенью тяжести атопического дерматита и его активностью. Препарат уже в начале 2- й недели лечения вызывал супрессию хемокина TARC по сравнению с плацебо, с тенденцией продолжения его снижения до максимальной и устойчивой супрессии к 12-й неделе лечения. У пациентов, получавших препарат в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели и в дозе 300 мг 1 раз в неделю, общий сывороточный иммуноглобулин Е к 52-й неделе терапии снизился на -74,8 % и -73,9 % (медиана изменения по сравнению с исходным уровнем), соответственно, по сравнению с -0 % в группе плацебо. Аналогичные тенденции наблюдались в отношении антиген-специфических иммуноглобулинов Е, в том числе энтеротоксина А, специфического для золотистого стафилококка (S. aureus), аллергенов трав и деревьев. Бронхиальная астма: в соответствии с ингибированием передачи сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13, лечение дупилумабом заметно уменьшало уровень FeNO и концентрации эотак-сина-3, общего иммуноглобулина Е, аллерген-специфического иммуноглобулина Е, TARC и периостина у пациентов с бронхиальной астмой по сравнению с плацебо. Эти снижения уровней биомаркеров воспаления были сопоставимы для режимов дозирования 200 мг 1 раз в 2 недели и 300 мг 1 раз в 2 недели и были близки к максимальному подавлению через 2 недели лечения, за исключением иммуноглобулина Е, который уменьшался медленнее. Описанные эффекты были устойчивыми во время лечения. Клиническая эффективность. Эффективность и безопасность препарата в монотерапии или в сочетании с топическими глюкокортикостероидами (ГКС) оценивали в трех основных рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях (SOLO 1, SOLO 2 и CHRONOS) с участием 2119 пациентов в возрасте 18 лет и старше со среднетяжелым и тяжелым течением атопического дерматита Показателя общей оценки исследователя (IGA) 0 или 1 («чистая» или «почти чистая кожа») к 16-й неделе лечения в клиническом исследовании SOLO 1 достигли 37,9 % пациентов, получавших Дупиксентк в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели, и 37,2 % пациентов, получавших Дупиксентк в дозе 300 мг 1 раз в неделю, против 10,3 % пациентов в группе плацебо, а в исследовании SOLO 2-36,1 % и 36,4 % против 8,5 %, пациентов, соответственно. Улучшение не менее чем на 75 % от исходного значения по индексу тяжести и площади экземы (EASI-75) к 16-й неделе лечения в исследовании SOLO 1 достигли 51,3 % пациентов, получавших дозу 300 мг 1 раз в 2 недели, и 52,5 % пациентов, получавших дозу 300 мг 1 раз в неделю, против 14,7 % пациентов в группе плацебо, а в исследовании SOLO 2 - 44,2 % и 48,1 % против 11,9 %, соответственно. Не менее чем 4-бального уменьшения зуда по пиковым значениям числовой шкалы оценки выраженности зуда (NRS) к 16-й неделе лечения в исследовании SOLO 1 достигли 40,8 % пациентов, получавших в дозу 300 мг 1 раз в 2 недели, и 40,3 % пациентов, получавших дозу 300 мг 1 раз в неделю, против 12,3 % пациентов в группе плацебо, а в исследовании SOLO 2 - 36,0 % и 39,0 % пациентов против 9,5 %, соответственно. Значительно больший процент пациентов, получавших Ду- пиксент®, достигал быстрого улучшения по шкале оценки тяжести зуда NRS по сравнению с пациентами в группе плацебо (определяемого как > 4-балльное улучшение уже на 2-й неделе), причем процент пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжал увеличиваться в течение всего периода лечения. Эффекты лечения в подгруппах (с распределением на подгруппы по массе тела, возрасту, полу, расе и сопутствующей терапии, в том числе с применением иммунодепрессантов) в исследованиях SOLO 1 и SOLO 2 в целом согласуются с результатами, полученными в общей исследуемой популяции. IGA 0 или 1 к 16-й неделе лечения достигли 38,7 % пациентов, получавших Дупиксент" в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС, и 39,2 % пациентов, получавших Дупиксент* в дозе 300 мг 1 раз в неделю + топические ГКС, против 12,4 % пациентов в группе плацебо, а к 52-й неделе -36,0 % и 40,0 % против 12,5 % пациентов, соответственно. EASI-75 к 16-й неделе лечения достигли 68,9 % пациентов, получавших дозу 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС, и 63,9 % пациентов, получавших дозу 300 мг 1 раз в неделю + топические ГКС, против 23,2 % пациентов в группе плацебо + топические ГКС, а к 52-й неделе - 65,2 % и 64,1 % против 21,6% пациентов, соответственно. Не менее чем 4-бального улучшения по шкале тяжести зуда NRS к 16-й неделе лечения достигли 58,8 % пациентов, получавших дозу 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС, и 50,8 % пациентов, получавших препарат дозу 300 мг 1 раз в неделю + топические ГКС, против 19,7% пациентов в группе плацебо + топические ГКС, а к 52-й неделе - 51,2 % и 39,0 % против 12,9% пациентов, соответственно. Более значительный процент пациентов, получавших препарат + топические ГКС, достигал быстрого улучшения по шкале тяжести зуда NRS по сравнению с пациентами в группе плацебо + топические ГКС (определяемого как > 4-балльное улучшение уже на 2-й неделе; р <0,05), причем доля пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжала увеличиваться в течение всего периода лечения. Эффекты лечения в подгруппах (с распределением по массе тела, возрасту, полу, расе и сопутствующей терапии, в том числе с применением иммунодепрессантов) в исследовании CHRONOS в целом согласуются с результатами, полученными в общей исследуемой популяции. У пациентов, которым не рекомендовалось лечение циклоспорином или оно было неэффективно, монотерапия препаратом в обеих группах лечения, приводила к значительному улучшению признаков и симптомов атопического дерматита по сравнению с плацебо. Больший процент пациентов, получавших препарат по сравнению с группой плацебо достигал IGA 0 или 1 и снижения по сравнению с исходным значением на > 2 балла к 16-й неделе (29,5 % против 6,8 %), EASI-75 к 16-й неделе (38 % против 11,4 %), а также снижения не менее чем на 4 балла индекса тяжести зуда от исходного значения к 16-й неделе (34,9% по сравнению с 8 %) (р <0,001 для всех 3 конечных точек). Аналогичные результаты наблюдались у пациентов, получавших препарат одновременно с топическими ГКС. Эффективность комбинации препарата + топические ГКС сохранялась до 52-й недели терапии. Эффективность и безопасность применения препарата в монотерапии у пациентов оценивалась в мультицентровом, рандомизированном, двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании (AD-1536) с участием 251 пациента в возрасте от 12 до 17 лет с атопическим дерматитом средне-тяжелого и тяжелого течения. Соответствующие пациенты, включенный в данное исследование, продемонстрировали неадекватный ответ на предварительную терапию топическими препаратами. Пациенты получали: начальную дозу 400 мг препарата (2 инъекции по 200 мг) с последующим введением 200 мг каждые 2 недели для пациентов с базовой массой тела менее 60 кг или начальную дозу препарата 600 мг (2 инъекции по 300 мг) с последующим введением 300 мг каждые 2 недели для пациентов с базовой массой тела более 60 кг; либо начальную дозу препарата 600 мг (2 инъекции по 300 мг) с последующим введением 300 мг каждые 4 недели независимо от массы тела; либо плацебо. При необходимости контролировать недопустимые симптомы пациентам разрешалось получать скоропомощ-ное лечение по решению исследователя. Пациенты, которые получали такое лечение, были оценены как не отвечающие на терапию препаратом. В данном исследовании средний возраст пациентов составлял 14,5 лет, средний вес 59,4 кг, 41,0 % пациентов были женщины, 62,5 % белокожие, 15,1 % азиаты и 12,0 % темнокожие. В целом, 92,0 % пациентов имели как минимум одно коморбидное аллергическое состояние; у 65,5 % пациентов наблюдался аллергический ринит; у 53,6 % пациентов была бронхиальная астма и у 68 5 пациентов наблюдалась пищевая аллергия. Значительно большее соотношение пациентов, рандомизированных на терапию препаратом достигли быстрого улучшения по шкале оценки выраженности зуда (NRS) по сравнению с плацебо (улучшение более чем в 4 раза уже на 4-й неделе; номинальное значение р < 0,001) и доля пациентов, ответивших на терапию по шкале NRS наблюдалась в сочетании с улучшением объективных признаков атопического дерматита. Долгосрочные исследования эффективности терапии препаратом у пациентов подросткового возраста с атопическим дерамтитом средне-тяжелого и тяжелого течения, которые принимали участие в предыдущих клинических исследованиях препарата были оценены в открытом продолженном исследовании (AD-1434). Данные в отношении эффективности, полученные в данном исследовании, предполагают, что клиническое преимущество, полученное на 16-й неделе терапии, является стабильным в течение 52 недель терапии. Бронхиальная астма: было проведено три рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых исследования в параллельных группах (DRI12544, QUEST и VENTURE) продолжительностью от 24 до 52 недель с участием 2888 пациентов (в возрасте 12 лет и старше). Во все три исследования пациенты были включены независимо от минимального исходного уровня эозинофилов или другого биомаркера воспаления 2-го типа (например, уровня FeNO или иммуноглобулина Е). В исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE оценивали частоту тяжелых обострений астмы независимо от минимального количества эозинофилов и любых других биомаркеров воспаления 2-го типа (например, FeNO или иммуноглобулин Е) в начале исследования. В общей популяции, независимо от содержания эозинофилов и других биомаркеров воспаления 2-го типа, у пациентов, получавших 200 или 300 мг препарата один раз в две недели, произошло значительное снижение частоты тяжелых обострений астмы по сравнению с группой плацебо. В исследованиях DRI12544 и QUEST частота тяжелых обострений при применении препарата в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели снижалась на 70 % и 48 %; а при применении в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели -на 70 % и 46 %, соответственно; и на 59 % в исследовании VENTURE. В объединенном анализе исследований DR112544 и QUEST частота тяжелых обострений, приводящих к госпитализации и/или посещениям отделений неотложной помощи, снизилась на 25,5 % и 46,9 % при применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 1 раз в 2 недели, соответственно. Кумулятивное среднее число тяжелых обострений было более низкое у пациентов, получавших препарат Ду-пиксентк по сравнению с плацебо в исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE (в общей популяции и в популяции с исходным числом эози-нофилов > 150 клеток/мкл или FeNO > 25 ppb) в течение 24- или 52-недельного периода лечения в обеих группах режимов дозирования препарата. В исследовании QUEST у пациентов, получавших ингаляционные глюкокортикостероиды (ИКС) в средней дозе, наблюдалось сходное снижение частоты тяжелых обострений астмы по сравнению с пациентами, получавшими ИКС в высокой дозе. Клинически значимое увеличение предбронходилатационного значения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) наблюдалось на 12-й неделе в общей популяции независимо от уровня эозинофилов или других биомаркеров воспаления 2-го типа (например, FeNO или иммуноглобулин Е). В исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE, по сравнению с плацебо, большее улучшение ОФВ1 наблюдалось также у пациентов с FeNO > 25 ppb. Улучшение ОФВ1 было одинаковым, независимо от того, получали ли пациенты ИКС в средней дозе, FIKC в высокой дозе или пероральные глюкокортикостероиды (ОКС). Значительные улучшения ОФВ1 наблюдались уже в течение второй недели (DRI12544, QUEST и VENTURE) после первой инъекции препарата Дупиксентк в дозе как 200 мг, так и 300 мг и сохранялись в течение 24 недель (DRI12544 и VENTURE) и 52 недель (QUEST). Скорректированная средняя разность абсолютных значений ОФВ1 была 0,20 л и 0,14 л в группах, получавших 200 мг 1 раз в 2 недели, по сравнению с плацебо; 0,16 и 0,13 л в группах, получавших 300 мг 1 раз в 2 недели по сравнению с плацебо, соответственно в исследованиях DRI12544 и QUEST. Соответствующее процентное изменение ОФВ1 составляло от 9,2 до 11,9 % для дозы 200 мг 1 раз в 2 недели и от 9,4 до 11,7 % для дозы 300 мг 1 раз в 2 недели. Скорректированная средняя разность абсолютных значений пребронходилатационного ОФВ1 от исходного уровня к 24-й неделе (достаточное время для достижения максимального снижения дозы пероральных глюкокортикостероидов) в исследовании VENTURE составила 0,22 л в группе применения препарата по сравнению с плацебо, что соответствовало улучшению на 15,1 % по сравнению с исходным уровнем. Кроме того, у пациентов, получавших препарат, значительно улучшился постбронходилатационный показатель ОФВ1 по сравнению с исходным уровнем на 12-й и 52-й неделях по сравнению с плацебо, что указывает на то, что препарат улучшает фиксированную обструкцию дыхательных путей. В группе применения препарата втечение года наблюдения не было зарегистрировано снижения функции легких с учетом значения постбронходилатационного значения ОФВ1. В исследовании VENTURE оценивалось влияние препарата на снижение применения поддерживающих пероральных глюкокортикостероидов. Исходная средняя доза пероральных кортикостероидов составляла 11,75 мг в группе плацебо и 10,75 мг в группе, получавшей препарат. По сравнению с плацебо, у пациентов, получавших терапию препаратом, отмечалось большее снижение ежедневной дозы пероральных глюкокортикостероидов при сохранении контроля над астмой. Среднее общее снижение ежедневной дозы пероральных глюкокортикостероидов при сохранении контроля над астмой составляло 70,1 % по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших препарат и 41,9 % в группе плацебо. Кроме того, во всех 3-х исследованиях препарат обеспечил клинически значимое улучшение показателей контроля бронхиальной астмы в общей популяции по сравнению с группой плацебо, о чем свидетельствуют показатели ACQ-5 и соответствующее улучшение качества жизни, измеренное по шкале AQLQ(S). Улучшение показателей ACQ-5 и AQLQ(S) были зарегистрированы уже через 2 недели и это улучшение сохранялось на протяжении 24-х недель в исследовании DRI12544 и 52-х недель в исследовании QUEST. В общей популяции исследования QUEST доля пациентов, ответивших на лечение, что выражалось в достижении минимального клинически-значимого различия показателей ACQ-5 и AQLQ(S), была существенно выше к 52-й неделе в группе, получавшей обе дозы препарата. Фармакокинетика. Фармакокинетика дупилумаба аналогична у пациентов с атопическим дерматитом и бронхиальной астмой. После однократного подкожного введения 75-600 мг дупилумаба, медиана времени достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (Тмах) составляла 3-7 дней. Абсолютная биодоступность дупилумаба после введения подкожной дозы сходна между пациентами с атопическим дерматитом и бронхиальной астмой и составляет 61-64% (установлена при популяционном фармакокинетическом анализе). Введение однократной нагрузочной дозы в первый день приводит к быстрому достижению клинически эффективных концентраций в течение 2-х недель. При схеме лечения 200 мг или 300 мг 1 раз в 2 недели, начиная с нагрузочной дозы 400 мг или 600 мг, равновесные концентрации дупилумаба обычно достигаются в среднем к 16-й неделе лечения. В состоянии достижения равновесных концентраций средняя остаточная концентрация перед введением следующей дозы составляла 39 мг/л при применении 200 мг 1 раз в 2 недели и 70-74 мг/л при применении 300 мг 1 раз в 2 недели. При еженедельном подкожном введении 300 мг препарата, начиная с нагрузочной дозы 600 мг, равновесные концентрации обычно достигаются в среднем после 13 недель лечения. В состоянии достижения равновесных концентраций средняя остаточная концентрация перед введением следующей дозы составляла 189 мг/л. Из-за нелинейности клиренса системная экспозиция дупилумаба, определяемая по площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC), увеличивается быстрее, непропорционально увеличению дозы после однократного подкожного введения препарата в дозах от 75 мг до 600 мг. Объем распределения дупилумаба составляет приблизительно 4,6 л, что указывает на его распределение главным образом в сосудистой системе. Поскольку дупилумаб является белком, специальных исследований его метаболизма не проводилось. Предполагается, что дупилумаб расщепляется до низкомолекулярных пептидов и отдельных аминокислот. Выведение дупилумаба осуществляется параллельно линейными и нелинейными путями. При более высоких концентрациях выведение дупилумаба осуществляется главным образом через не насыщаемый протеолитический путь, в то время как при более низких концентрациях выведение препарата преимущественно осуществляется через нелинейное насыщаемое связывание с мишенью IL-4Ra. После введения последней дозы в состоянии равновесной концентрации медиана времени до неопределяемых концентраций дупилумаба, составляет 9 недель при введении 200 мг 1 раз в 2 недели, 10-11 недель при введении 300 мг 1 раз в 2 недели и 13 недель при введении 300 мг 1 раз в неделю. Пол пациента не влиял на фармакокинетические показатели препарата. Возраст пациента не влиял на фармакокинетические показатели препарата Дупиксентк. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей возраст пациентов не влиял на эффективность и безопасность препарата Дупиксентк. Фармакокинетика дупилумаба у детей до 12 лет с атопическим дерматитом и у детей с бронхиальной астмой младше 12 лет не изучалась. Эффективность и профиль нежелательных реакций у подростков с бронхиальной астмой и/или с атопическим дерматитом старше 12 лет были схожи с таковыми у взрослых. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа расовая принадлежность не влияла на фармакокинетические показатели препарата. Дупилумаб представляет собой моноклональное антитело, поэтому не ожидается, что он подвергается значительной печеночной элиминации. Клинические исследования для оценки влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику дупилумаба не проводились. Дупилумаб представляет собой моноклональное антитело, поэтому не ожидается, что он подвергается значительной почечной элиминации. Клинические исследования для оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику дупилумаба не проводились. Результаты популяционных фармакокинетических анализов показали, что нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести существенным образом не влияет на системную экспозицию дупилумаба. Нет данных о применении дупилумаба у пациентов с тяжелои почечной недостаточностью. Не требуется коррекции режима дозирования в зависимости от массы тела для пациентов с бронхиальной астмой старше 12 лет и взрослых пациентов с атопическим дерматитом. Для пациентов 12-17 лет с атопическим дерматитом рекомендованная доза 200 мг каждые две недели (с массой тела менее 60 кг) или 300 мг (с массой тела более 60 кг).

АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ. Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - конъюктивит (4,0%), герпес ротовой полости (3,8%), бактериальный конъюктивит (1,9%), простой герпес (Herpes simplex) (1,?%). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - эозинофилия (1,7%). Нарушения со стороны органа зрения: часто - аллергический конъюктивит (7,0%), зуд в глазах (2,9%), блефарит (4,5%), синдром сухого глаза (1,8%). Общие нарушения и нарушения в месте введения: очень часто - реакции в месте инъекции (15,9%). Безопасность применения была оценена в исследовании с 250 пациентами в возрасте от 12 до 17 лет с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения (AD-1526). Профиль безопасности в течение 16 недель был сравним с профилем безопасности взрослых пациентов, принимавших участие в исследованиях. Безопасность при длительном применении была оценена в долгосрочном открытом продолжении исследования с участием пациентов 12-17 лет с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения (AD-1434). Профиль безопасности в течение 52 недель был сравним с профилем безопасности пациентов, принимавших участие в 16-ти недельном исследовании (AD-1526). Профиль безопасности при длительном применении подростками соответствовал таковому у взрослых пациентов. Профиль безопасности комбинированного лечения препаратом + топические ГКС в течение 52 недель соответствует профилю его безопасности, наблюдавшемуся к 16-й неделе. БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА. Общие нарушения и нарушения в месте введения: очень часто - эритема в метсте инъекции (14,6%); часто - отек в месте инъекции (4,8%), зуд в месте инъекции (4,7%); очень редко - анафилаксия (0,04%). Конъюнктивит: за время 52-недельного периода лечения в клиническом исследовании с одновременным применением топических ГКС (CHRONOS) конъюнктивит был зарегистрирован в 16 % случаев в группе пациентов, получавших Дупиксентк в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС (20 на 100 пациенто-лет), и в 9 % случаев, в группе плацебо + топические ГКС (10 на 100 пациенто-лет). В клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой частота конъюнктивита была схожей в группах, получающих препарат Дупиксентк или плацебо. Герпетическая экзема и Herpes zoster: в клинических исследованиях у пациентов с атопическим дерматитом частота герпетической экземы была схожей в группах, получающих препарат и в группе плацебо. По данным 16-недельных исследований монотерапии, Herpes zoster был зарегистрирован в <0,1 % случаев в группе, получающей Дупиксентк (<1 на 100 пациенто-лет) и <1 % в группе плацебо (1 на 100 пациенто-лет). В 52-недельном клиническом исследовании с одновременным применением топических ГКС (CHRONOS) Herpes zoster был зарегистрирован в 1 % случаев в группе, получающей препарат + топические ГКС (1 на 100 пациенто-лет) и в 2 % в группе плацебо (2 на 100 пациенто-лет). В клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой частота Herpes zoster была схожей в группах, получающих препарат или плацебо. Гиперчувствительность: в клинических исследованиях при атопическом дерматите сообщалось об одном случае развития сывороточной болезни и одном случае реакции, подобной сывороточной болезни, после введения препарата (оба нежелательных явления оценивались как серьезные). В исследовании при применении препарата при бронхиальной астме сообщалось об одном серьезном случае развития анафилаксии после введения препарата. Эозинофилы: у пациентов, получавших препарат, наблюдалось более высокое среднее начальное увеличение от исходного уровня эозинофилов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Количество эозинофилов снижалось почти до базовых уровней во время исследования. Частота эозинофилии, вызванной лечением (> 500 клеток/мкл), была сходной в группах пациентов, получавших препарат и плацебо. Эозинофилия, вызванная лечением (> 5000 клеток/мкл), была зарегистрирована менее чем у 2 % пациентов, получавших препарат, и менее чем у 0,5 % пациентов, получавших плацебо. Инфекции: в клинических исследованиях не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или серьезных инфекций во время лечения препаратом по сравнению с плацебо. В 16-недельных клинических исследованиях, в которых проводилась монотерапия препаратом, были зарегистрированы серьезные инфекции у 1,0% пациентов, получавших плацебо, и у 0,5 % пациентов, получавших дупилумаб. В 52-недельном исследовании CHRONOS серьезные инфекции были зарегистрированы у 0,6 % пациентов, получавших плацебо, и у 0,2 % пациентов, получавших препарат. В клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или серьезных инфекций во время лечения препаратом по сравнению с плацебо. В 24-недельном клиническом исследовании были зарегистрированы серьезные инфекции у 1,0 % пациентов, получавших дупилумаб, и у 1,1% пациентов, получавших плацебо. В 52-недельном исследовании QUEST серьезные инфекции были зарегистрированы у 1,3% пациентов, получавших дупилумаб, и у 1,4% пациентов, получавших плацебо. Сердечно-сосудистые события В 1-летнем плацебо контролируемом исследовании у пациентов с бронхиальной астмой (QUEST) сердечнососудистые тромбоэмболические события (сердечно-сосудистые смерти, нефатальные инфаркты миокарда и нефатальные инсульты) были зарегистрированы в 1 случае (0,2 %) в группе пациентов, получавших 200 мг 1 раз в 2 недели; в 4 случаях (0,6 %) в группе пациентов, получавших 300 мг 1 раз в 2 недели и в 2 случаях (0,3 %) в группе плацебо. В 1-летнем плацебо контролируемом исследовании у пациентов с атопическим дерматитом (CHRONOS) сердечно-сосудистые тромбоэмболические события (сердечно-сосудистые смерти, нефатальные инфаркты миокарда и нефатальные инсульты) были зарегистрированы в 1 случае (0,9 %) в группе пациентов, получавших 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС; в 0 случаев (0,0 %) в группе пациентов, 300 мг 1 раз в неделю + топические ГКС и в 1 случае (0,3 %) в группе плацебо + топические ГКС. Иммуногенность: как и все белковые лекарственные препараты, препарат может вызывать аллергические реакции. Примерно у 6% пациентов с атопическим дерматитом или бронхиальной астмой, которые получали препарат в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели в течение 52 недель, отмечалось образование антител против дупилумаба (АТ); приблизительно у 2 % пациентов АТ стойко сохранялись и приблизительно 2 % имели нейтрализующие антитела. Примерно у 9% пациентов с бронхиальной астмой, которые получали препарат в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели в течение 52 недель, отмечалось образование антител против дупилумаба; приблизительно у 4 % АТ стойко сохранялись и приблизительно 4% имели нейтрализующие антитела. Приблизительно 5% пациентов с атопическим дерматитом или бронхиальной астмой в группах плацебо в 52-недельных исследованиях имели положительные антитела к препарату; приблизительно у 2% АТ стойко сохранялись и приблизительно 1 % имел нейтрализующие антитела. Реакция образования антител обычно не влияла на системную экспозицию дупилумаба, безопасность или эффективность препарата. Менее чем у 0,4 % пациентов, которые получали 300 мг каждые 2 недели, и менее, чем у 1 % пациентов, которые получали 200 мг каждые 2 недели, были выявлены высокие титры антител к дупилумабу, ассоциирующиеся со снижением его системной экспозиции и эффективности. Кроме того, у одного пациента была обнаружена сывороточная болезнь, а у другого реакция, подобная сывороточной болезни (< 0,1 %), ассоциировавшиеся с высокими титрами антител. Наблюдаемая частота стойкого сохранения АТ и нейтрализующей активности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности используемого аналитического метода. Кроме того, наблюдаемая частота АТ-положительного статуса в анализе может зависеть от нескольких факторов, в том числе методики анализа, способа обработки проб, времени сбора проб, сопутствующих препаратов, а также статуса основного заболевания в каждом отдельном случае. По этим причинам сравнение частоты образования антител к дупилумабу с частотой выработки антител к другим препаратам может ввести в заблуждение.

В клинических исследованиях не было выявлено проблем, связанных с безопасностью, при однократном внутривенном введении доз до 12 мг/кг. Специфического антидота при передозировке препаратом не существует. В случае передозировки необходимо контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков и симптомов нежелательных явлений и незамедлительно назначать соответствующее симптоматическое лечение.

Живые вакцины: применение препарата с живыми вакцинами не изучалось. Во время лечения не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Неживые (инактивированные) вакцины: иммунные реакции на вакцинацию изучались в исследовании, в котором пациенты с атопическим дерматитом получали еженедельно препарат в дозе 300 мг в течение 16 недель. После 12 недель терапии дупилумабом пациентов вакцинировали вакциной Tdap (Т-клеточно-зависимая, Adacel) и менингококковой полисахаридной вакциной (Т- клеточно-независимая, Menomune) и оценивали иммунные реакции по истечении 4 недель. У пациентов, получавших как дупилумаб, так и плацебо, реакции с образованием антител к противостолбнячной и менингококковой полисахаридной вакцинам были сходными. В этом исследовании не было обнаружено нежелательных взаимодействий между любой из этих неживых вакцин и дупилумабом. Взаимодействие с субстратами изоферментов CYP450: в клиническом исследовании, проведенном у пациентов с атопическим дерматитом, оценивались эффекты дупилумаба на фармакокинетику субстратов изоферментов CYP. Данные, полученные в этом исследовании, не указывают на клинически значимое влияние дупилумаба на активность изоферментов CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2C9. Взаимодействие с другими лекарственными средствами для лечения бронхиальной астмы: влияние дупилумаба на фармакокинетику одновременно назначаемых препаратов не ожидается. Данные, полученные на основании популяционного анализа, не указывают на влияние одновременно назначаемых препаратов на фармакокинетику дупилумаба у пациентов со среднетяжелым или тяжелым течением бронхиальной астмы.

С осторожностью: при беременности (только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода). Имеются лишь ограниченные данные по применению дупилумаба у беременных женщин. В исследованиях, проведенных на животных, прямых и косвенных неблагоприятных эффектов в отношении репродуктивной токсичности не обнаружено. Препарат можно применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Неизвестно, экскретируется ли дупилумаб в грудное молоко человека. Следует, с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и преимущества дальнейшего применения препарата для матери, принять решение о прекращении кормления грудью или отмене препарата в течение периода грудного вскармливания. Гиперчувствительность: при возникновении системной реакции гиперчувствительности лечение препаратом должно быть немедленно прекращено, и начата соответствующая терапия. В клинических исследованиях при применении препарата при атопическом дерматите сообщалось об одном случае развития реакции, подобной сывороточной болезни, и одном случае развития сывороточной болезни после введения препарата (обе нежелательные реакции расценивались как серьезные). В исследовании при применении препарата при бронхиальной астме сообщалось об одном случае развития анафилаксии после введения препарата. Конъюнктивит: конъюнктивит чаще встречался у пациентов с атопическим дерматитом, получавших препарат. Большинство пациентов с конъюнктивитом выздоровели или выздоравливали в течение периода лечения. Среди пациентов с бронхиальной астмой частота конъюнктивита была низкой и сходной в группах, получавших препарат и плацебо. Пациенты должны сообщать о первом появлении или ухудшении симптомов со стороны глаз своему лечащему врачу. Эозинофильные состояния: у пациентов с бронхиальной астмой может развиться серьезная системная эозинофилия, иногда в виде клинических признаков эозинофильной пневмонии или васкулита, соответствующих эозинофильному гранулематозу с полиангиитом, которые часто лечатся системными кортикостероидами. Эти события, как правило, но не всегда, могут быть связаны с сокращением приема пероральных кортикостероидов. Врачи должны быть внимательны к васкулитной сыпи, ухудшающимся легочным симптомам, сердечным осложнениям и/или нейропатии, возникающим у их пациентов с эозинофилией. Сообщалось о случаях эозинофильной пневмонии и васкулита, соответствующих эозинофильному гранулематозу с полиангиитом, при применении у взрослых пациентов, которые участвовали в клиническом исследовании препарата при бронхиальной астме. Связь между применением препарата и этими состояниями не была установлена. Симптомы обострения бронхиальной астмы или ухудшающееся состояние: препарат не следует назначать для лечения симптомов остро возникшего ухудшения или обострений астмы. Препарат не применяется для лечения острого бронхоспазма или астматического статуса. Снижение дозы глюкокортикостероидов: не следует резко прерывать применение системных, местных или ингаляционных глюкокортикостероидов после начала терапии препаратом. Сокращение дозы глюкокортикостероидов, при необходимости, должно быть постепенным и должно выполняться под непосредственным наблюдением врача. Уменьшение дозы глюкокортикостероидов может сопровождаться системными симптомами отмены и/или манифестацией состояний, которые ранее не проявлялись из-за системной терапии глюкокортикостероидами. Гельминтозы (глистные инвазии): пациенты с обнаруженным гельминтозом не включались в клинические исследования. Неизвестно, может ли препарат повлиять на иммунный ответ при гельминтозах. Необходимо провести лечение пациентов с имеющимся гельминтозом перед тем, как начинать лечение препаратом. Если во время лечения пациент заражается гельминтозом, а антигельминтные препараты оказываются неэффективными, следует прекратить лечение препаратом до излечения паразитарного заболевания. Сопутствующие атопические заболевания: пациентам с атопическим дерматитом и с сопутствующей бронхиальной астмой следует рекомендовать не изменять своего лечения, не проконсультировавшись с лечащим врачом. Прекращая лечение препаратом, следует принимать во внимание возможные эффекты на течение других атопических заболеваний. Препарат не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.