Инструкция по применению Симбалта капсулы 60мг

Действующее вещество: дулоксетина гидрохлорид - 67,3мг, эквивалентный 60,0мг дулоксетина; вспомогательные вещества: гипромеллоза - 22,3мг; сахароза - 36,2мг; сахар гранулированный - 80,9мг; тальк - 47,1мг; гипромеллозы ацетата сукцинат - 44,6мг; триэтилцитрат - 8,9мг.

Депрессия. Болевая форма периферической диабетической нейропатии генерализованное. Тревожное расстройство. Хронический болевой синдром скелетно-мышечной системы (в том числе обусловленный фибромиалгией, хронический болевой синдром в нижних отделах спины и при остеоартрозе коленного сустава).

Внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, не разжёвывая и не раздавливая. Нельзя добавлять препарат в пищу или смешивать его с жидкостями, так как это может повредить кишечнорастворимую оболочку пеллет. Депрессия: начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60мг один раз в сутки, вне зависимости от приема пищи. В клинических исследованиях была проведена оценка безопасности применения доз от 60мг до максимальной дозы 120мг в сутки. Тем не менее, никаких клинических подтверждений того, что у пациентов, не отвечающих на начальную рекомендованную дозу, отмечались какие-либо улучшения при увеличении дозы, получено не было. Ответ на терапию обычно отмечается через 2-4 недели после начала лечения. Во избежание рецидива после достижения ответа на антидепрессантную терапию рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев. У пациентов, положительно отвечающих на терапию дулоксетином, с повторяющимися случаями депрессии в анамнезе возможно дальнейшее долгосрочное проведение терапии в дозе от 60 до 120мг/сутки. Генерализованное тревожное расстройство: рекомендуемая начальная доза у пациентов с генерализованным тревожным расстройством составляет 30мг в сутки, вне зависимости от приема пищи. У пациентов с недостаточным ответом на терапию возможно увеличение дозы до 60мг, обычной поддерживающей дозы у большинства пациентов. У пациентов с сопутствующей депрессией начальная и поддерживающая доза составляет 60мг в сутки. При проведении клинических исследований была показана эффективность доз до 120мг/сутки, кроме того, проводилась оценка таких дозировок с точки зрения безопасности. Поэтому у пациентов с недостаточным ответом на дозу 60мг может быть целесообразным увеличение дозы до 90мг или 120мг. Увеличение дозы должно проводиться на основании клинического ответа и переносимости. Во избежание рецидива после достижения ответа на терапию рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев. Болевая форма периферической диабетической нейропатии. Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60мг один раз в день, вне зависимости от приема пищи. Во время клинических исследований также проводили оценку безопасности применения доз от 60мг до максимальной дозы 120мг в сутки, разделенных на равные дозы. Концентрация дулоксетина в плазме характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью. Поэтому у некоторых пациентов с недостаточным ответом на дозу 60мг/сутки могут отмечаться улучшения при применении более высокой дозы. Оценку ответа на терапию следует проводить после 2 месяцев. У пациентов с недостаточным начальным ответом улучшение ответа по истечении данного периода времени маловероятно. Следует регулярно проводить оценку терапевтического эффекта (не реже чем один раз в три месяца). Хронический болевой синдром скелетно-мышечной системы (в том числе обусловленный фибромиалгией, хронический болевой синдром в нижних отделах спины и при остеоартрозе коленного сустава). Начальное лечение: рекомендуемая доза препарата составляет 60мг один раз в сутки. Терапию можно начинать с дозы 30мг в течение одной недели, чтобы позволить пациентам адаптироваться к препарату перед повышением дозы до 60мг один раз в сутки. Доказательства того, что более высокие дозы предоставляют дополнительное преимущество, отсутствуют, даже у пациентов которые не отвечают на терапию препаратом в дозе 60мг. Более высокие дозы связаны с большой частотой возникновения нежелательных реакций. Продолжение лечения: эффективность препарата в лечении фибромиалгии была продемонстрирована в плацебо контролируемых исследованиях длительностью до 3 месяцев. Эффективность препарата не была установлена в более длительных исследованиях, однако решение о продолжении лечения должно быть основано на индивидуальном ответе пациента. У пациентов с почечной недостаточностью: при клиренсе креатинина 30-80мл/мин коррекции дозы не требуется, при клиренсе креатинина менее 30мл/мин применение препарата противопоказано. У пациентов с нарушением функции печени: препарат нельзя назначать пациентам с заболеваниями печени, приведшими к печеночной недостаточности. Возраст: пожилым пациентам для лечения генерализованного тревожного расстройства рекомендуется начальная доза 30мг в течение двух недель перед началом применения дулоксетина в целевой дозе 60мг. В дальнейшем возможно применение препарата в дозе свыше 60мг в день для достижения хорошего результата. Систематическая оценка приёма препарата в дозе свыше 120мг не проводилась. При применении дулоксетина по другим показаниям корректировка дозы в зависимости от возраста не требуется. Рекомендуется применение препарата у пациентов старше 18 лет. Дулоксетин не рекомендуется назначать детям до 18 лет, в связи с недостаточностью данных по его безопасности и эффективности применения этой возрастной категорией пациентов. Резкой отмены терапии: следует избегать. При прекращении лечения дулоксетином дозу следует постепенно уменьшать в течение одной-двух недель для того, чтобы снизить риск развития синдрома «отмены». Если после снижения дозы или после прекращения лечения возникают выраженные симптомы синдрома «отмены», то может быть рассмотрено продолжение приема ранее назначенной дозы. Впоследствии врач может продолжить снижение дозы, но еще более постепенно.

Повышенная чувствительность к препарату. Одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО). Некомпенсированная закрытоугольная глаукома. Детский возраст до 18 лет. Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. Заболевания печени, сопровождающиеся печеночной недостаточностью. Одновременный прием мощных ингибиторов изофермента CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина, эноксацина). Тяжелая ХПН (клиренс креатинина (КК) менее 30мл/мин). Неконтролируемая артериальная гипертензия.

Фармакодинамика: дулоксетин является антидепрессантом, ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина, и слабо подавляет захват дофамина, не обладая значимым сродством к гистаминергическим, дофаминергическим, холинергическим и адренергическим рецепторам. Механизм действия дулоксетина при лечении депрессии заключается в подавлении обратного захвата серотонина и норадреналина, в результате чего повышается серотонинергическая и норадренергическая нейротрансмиссия в ЦНС. Дулоксетин обладает центральным механизмом подавления болевого синдрома, что в первую очередь проявляется повышением порога болевой чувствительности при болевом синдроме нейропатической этиологии. Фармакокинетика: дулоксетин хорошо всасывается при приёме внутрь. Всасывание начинается через 2 часа после приёма препарата. Максимальная концентрация препарата достигается спустя 6 часов после приёма. Приём пищи не влияет на максимальную концентрацию препарата, но увеличивает время достижения максимальной концентрации с 6 до 10 часов, что косвенно уменьшает степень всасывания (приблизительно на 11%). Кажущийся объем распределения составляет около 1640л. Дулоксетин хорошо связывается с белками плазмы (более 90%), в основном с альбумином и альфа1-кислым глобулином, но нарушения со стороны печени или почек не оказывают влияния на степень связывания с белками плазмы. Дулоксетин активно метаболизируется и его метаболиты в основном выводятся с мочой. Как изофермент CYP2D6, так и изофермент СYP1А2 катализируют образование двух основных метаболитов (4-гидроксидулоксетина глюкуронид, 5-гидрокси, 6-метоксидулоксетина сульфат). Циркулирующие метаболиты не обладают фармакологической активностью. Длительность периода полувыведения дулоксетина составляет 12 часов. Средний клиренс дулоксетина составляет 101л/ч. Пол: несмотря на то, что были выявлены различия фармакокинетики между мужчинами и женщинами (средний клиренс дулоксетина ниже у женщин), эти различия не столь велики, чтобы возникала необходимость в коррекции дозы в зависимости от пола. Возраст: несмотря на то, что были выявлены различия фармакокинетики между пациентами среднего и пожилого возраста (AUC - площадь под кривой «концентрация-время» выше и длительность периода полувыведения препарата больше у пожилых), этих различий недостаточно для изменения дозы в зависимости только от возраста пациентов. Нарушение функции почек: у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (терминальная стадия ХПН - хронической почечной недостаточности), находящихся на гемодиализе, значения Cmax (максимальная концентрация) и средней экспозиции (AUC) дулоксетина увеличивались в 2 раза. В связи с этим следует рассмотреть целесообразность уменьшения дозы препарата у пациентов с клинически выраженным нарушением функции почек. Нарушение функции печени: у пациентов с клиническими признаками печеночной недостаточности может наблюдаться замедление метаболизма и выведения дулоксетина. После однократного приема 20мг дулоксетина у 6 пациентов с циррозом печени с умеренным нарушением функции печени (Класс В по шкале Чайлд-Пью) длительность периода полувыведения дулоксетина была примерно на 15% выше, чем у здоровых людей соответствующего пола и возраста с пятикратным увеличением средней экспозиции. Несмотря на то, что Cmax у пациентов с циррозом была такой же, как и у здоровых людей, период полувыведения был, примерно, в 3 раза длиннее.

Наиболее часто встречающимися побочными эффектами у пациентов, принимающих дулоксетин, были тошнота, головная боль, сухость во рту, сонливость и головокружение. Тем не менее, большинство этих побочных эффектов были легкими и умеренными, возникали в начале терапии, и в дальнейшем их выраженность уменьшалась. Далее представлены побочные действия и отклонения в лабораторных показателях. Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто (менее 1%, но более 0,1%) - ларингит. Нарушения со стороны иммунной системы: редко (менее 0,1%, но более 0,01%) - анафилактическая реакция, гиперчувствительность. Нарушения со стороны эндокринной системы: редко (менее 0,1%, но более 0,01%) - гипотиреоз. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто (менее 10%, но более 1%) - снижение аппетита; нечасто (менее 1%, но более 0,1%) - гипергликемия (особенно часто отмечается у пациентов с сахарным диабетом); редко (менее 0,1%, но более 0,01%) - обезвоживание, гипонатриемия, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (АДГ). Нарушения психики: часто (менее 10%, но более 1%) - бессонница, ажитация, снижение либидо, тревога, нарушения оргазма, необычные сновидения; нечасто (менее 1%, но более 0,1%) - суицидальные мысли, нарушение сна, бруксизм, дезориентация, апатия; редко (менее 0,1%, но более 0,01%) - суицидальное поведение, мания, галлюцинации, агрессия и ярость. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто (более 10%) - головная боль, сонливость; часто (менее 10%, но более 1%) - головокружение, летаргия, тремор, парестезия; нечасто (менее 1%, но более 0,1%) - миоклонические судороги, акатизия, нервозность, нарушение внимания, дисгевзия, дискинезия, синдром беспокойных ног, снижение качества сна; редко (менее 0,1%, но более 0,01%) - серотониновый синдром, судороги, психомоторное возбуждение, экстрапирамидные расстройства. Нарушения со стороны органа зрения: часто (менее 10%, но более 1%) - нечёткость зрения; нечасто (менее 1%, но более 0,1%) - мидриаз, ухудшение зрения; редко (менее 0,1%, но более 0,01%) - глаукома. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто (менее 10%, но более 1%) - шум в ушах; нечасто (менее 1%, но более 0,1%) - вертиго, боль в ушах. Нарушения со стороны сердца: часто (менее 10%, но более 1%) - ощущение сердцебиения; нечасто (менее 1%, но более 0,1%) - тахикардия, наджелудочковая аритмия, в основном фибрилляция предсердий. Нарушения со стороны сосудов: часто (менее 10%, но более 1%) - повышение артериального давления, гиперемия (включая «приливы»); нечасто (менее 1%, но более 0,1%) - обморок, гипертензия, ортостатическая гипотензия, похолодание конечностей; редко (менее 0,1%, но более 0,01%) - гипертонический криз. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто (менее 10%, но более 1%) - зевота; нечасто (менее 1%, но более 0,1%) - чувство стеснения в горле, носовое кровотечение. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто (более 10%) - тошнота, сухость во рту; часто (менее 10%, но более 1%) - запор, диарея, боли в животе, рвота, диспепсия, метеоризм; нечасто (менее 1%, но более 0,1%) - желудочно-кишечные кровотечения, гастроэнтерит, отрыжка, гастрит, дисфагия; редко (менее 0,1%, но более 0,01%) - стоматит, запах изо рта, гематохезия, микроскопический колит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто (менее 1%, но более 0,1%) - гепатит, повышение уровня печёночных ферментов (АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы), острое поражение печени; редко (менее 0,1%, но более 0,01%) - печеночная недостаточность, желтуха. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто (менее 10%, но более 1%) - повышенное потоотделение, сыпь; нечасто (менее 1%, но более 0,1%) - ночное потоотделение, крапивница, контактный дерматит, холодный пот, реакции фотосенсибилизации, повышенная склонность к образованию синяков; редко (менее 0,1%, но более 0,01%) - синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек; очень редко (менее 0,01%) - кожный васкулит. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто (менее 10%, но более 1%) - скелетно-мышечные боли, мышечный спазм; нечасто (менее 1%, но более 0,1%) - мышечное напряжение, мышечные судороги; редко (менее 0,1%, но более 0,01%) - тризм (спазм жевательных мышц). Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей : часто (менее 10%, но более 1%) - дизурия (расстройство мочеиспускания), поллакиурия (учащенное мочеиспускание); нечасто (менее 1%, но более 0,1%) - задержка мочи, затрудненное начало мочеиспускания, никтурия, полиурия, снижение потока мочи; редко (менее 0,1%, но более 0,01%) - аномальный запах мочи. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто (менее 10%, но более 1%) - эректильная дисфункция, нарушение семяизвержения, задержка семяизвержения; нечасто (менее 1%, но более 0,1%) - гинекологические кровотечения, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в яичке; редко (менее 0,1%, но более 0,01%) - симптомы менопаузы, галакторея, гиперпролактинемия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто (менее 10%, но более 1%) - падения, утомляемость; нечасто (менее 1%, но более 0,1%) - боль в груди, аномальные ощущения, ощущение холода, жажда, озноб, недомогание, ощущение жара, нарушение походки. Лабораторные и инструментальные данные: часто (менее 10%, но более 1%) - снижение массы тела; нечасто (менее 1%, но более 0,1%) - увеличение массы тела, повышение концентрации креатинфосфокиназы в крови, повышение концентрации калия в крови; редко (менее 0,1%, но более 0,01%) - повышение концентрации холестерина в крови. Описание некоторых нежелательных явлений: отмена приёма дулоксетина (особенно резкая) чаще всего приводит к возникновению синдрома «отмены», включающего следующие симптомы: головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезию или чувство поражения электрическим током, особенно в области головы), нарушения сна (включая бессонницу и необычные сновидения), слабость, сонливость, ажитацию или тревогу, тошноту и/или рвоту, тремор, головную боль, миалгию, раздражительность, диарею, гипергидроз и вертиго. Обычно при приеме СИОЗС и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) эти явления имеют слабую или умеренную степень выраженности и ограниченный характер. Тем не менее, у некоторых пациентов, эти явления могут быть более тяжелыми и/или длительными. Поэтому при отсутствии необходимости в дальнейшей терапии дулоксетином рекомендуется проводить постепенное снижение дозы. При кратковременном приёме дулоксетина (до 12 недель) у пациентов с болевой формой периферической диабетической нейропатии наблюдалось незначительное увеличение глюкозы в крови натощак на фоне сохранения стабильной концентрации гликозилированного гемоглобина, как у принимавших дулоксетин, так и в группе плацебо. При длительной терапии дулоксетином (до 52-х недель) было отмечено некоторое увеличение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbAlc), которое на 0,3% превосходило увеличение соответствующего показателя у пациентов, получавших другое лечение. В отношении концентрации глюкозы натощак и общего холестерина в крови у пациентов, принимавших дулоксетин, наблюдалось небольшое увеличение этих показателей по сравнению с небольшим снижением, отмеченным в контрольной группе пациентов. Корригированная (относительно частоты сердечных сокращений) величина интервала QT у пациентов, принимавших дулоксетин, не отличалась от данного показателя в группе плацебо. Клинически значимых различий между показателями интервалов QT, PR, QRS, или QTcB в группе пациентов, принимавших дулоксетин, и в группе плацебо не выявлено.

Известно о случаях передозировки в клинических исследованиях с одномоментным приёмом внутрь до 3000мг дулоксетина как одного, так и в сочетании с другими препаратами. При этом один из таких случаев завершился летальным исходом. Однако спонтанные (постмаркетинговые) сообщения содержали описания летальных острых передозировок, как правило, с комбинированным приёмом нескольких препаратов, в которых доза дулоксетина составляла не более 1000мг. Передозировка дулоксетина (изолированная или комбинированная) может сопровождаться следующими симптомами: сонливость, кома, клонические судороги, серотониновый синдром, рвота и тахикардия. В доклинических исследованиях (у животных) основные признаки интоксикации, связанной с передозировкой, относились к нарушениям со стороны центральной нервной и пищеварительной систем и включали такие проявления, как тремор, клонические судороги, атаксию, рвоту и снижение аппетита. Лечение при передозировке. Специфический антидот не известен, однако, в случае развития серотонинового синдрома возможно коррекционное лечение ципрогептадином и применение методов нормализации температуры тела. Следует обеспечить достаточный приток свежего воздуха. Рекомендуется проводить мониторинг сердечной деятельности и следить за основными показателями жизнедеятельности, наряду с проведением симптоматического и поддерживающего лечения. Промывание желудка может быть показано в том случае, если прошло мало времени с момента приёма препарата внутрь, либо в рамках симптоматического лечения. В целях ограничения всасывания может быть применен активированный уголь. Дулоксетин характеризуется большим объемом распределения, в связи с чем эффективность форсированного диуреза, гемоперфузии, обменной перфузии представляется сомнительной.

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО). Из-за риска развития серотонинового синдрома дулоксетин не следует применять в комбинации с ИМАО, и в течение, как минимум, 14 дней после прекращения лечения ИМАО. Основываясь на продолжительности периода полувыведения дулоксетина, следует сделать перерыв, как минимум, на 5 дней после окончания приема дулоксетина перед приёмом ИМАО. Для селективных ИМАО обратимого действия, таких как моклобемид, риск возникновения серотонинового синдрома ниже. Тем не менее, совместное применение ИМАО обратимого действия и дулоксетина не рекомендуется. Ингибиторы изофермента CYP1A2: в связи с тем, что изофермент CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременный приём дулоксетина с потенциальными ингибиторами изофермента CYP1А2, вероятно, приведет к повышению концентрации дулоксетина. Мощный ингибитор изофермента CYP1A2 флувоксамин (100мг 1 раз в день) снижал средний плазменный клиренс дулоксетина примерно на 77%. Следует проявлять осторожность при назначении дулоксетина с ингибиторами изофермента CYP1A2 (например, некоторые хинолоновые антибиотики) и следует использовать меньшие дозы дулоксетина. Препараты, влияющие на ЦНС: следует проявлять осторожность при применении дулоксетина вместе с другими препаратами и средствами, влияющими на ЦНС, особенно с теми, которые имеют схожий механизм действия, включая алкоголь. Одновременное применение с другими препаратами, обладающими серотонинергическим действием (например, ИОЗСН, СИОЗС, триптаны и трамадол), может приводить к развитию серотонинового синдрома. Серотониновый синдром: в редких случаях при совместном применении СИОЗС (например, пароксетин, флуоксетин) и серотонинергических препаратов наблюдался серотониновый синдром. Необходимо соблюдать осторожность при применении дулоксетина совместно с серотонинэргическими антидепрессантами, такими как СИОЗС, трициклические антидепрессанты (кломипрамин или амитриптилин), зверобой продырявленный, венлафаксин или триптаны, трамадол, финидин и триптофан. Препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP1A2: одновременное применение дулоксетина (60мг 2 раза в день) не оказывало значительного влияния на фармакокинетику теофиллина, метаболизирующегося изоферментом CYP1A2. Дулоксетин вряд ли оказывает клинически значимое влияние на метаболизм субстратов изофермента CYP1А2. Препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2D6. Дулоксетин является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6. При приёме дулоксетина в дозе 60мг 2 раза в день вместе с однократным приёмом дезипрамина, субстрата изофермента CYP2D6, AUC дезипрамина повышается в 3 раза. Одновременный приём дулоксетина (40мг 2 раза в день) повышал равновесную концентрацию толтеродина (2мг 2 раза в день) на 71%. но не оказывал влияния на фармакокинетику 5-гидроксиметаболита. Таким образом, следует проявлять осторожность при использовании дулоксетина с препаратами, которые в основном метаболизируются системой изофермента CYP2D6 и имеют узкий терапевтический индекс. Ингибиторы изофермента CYP2D6: так как изофермент CYP2D6 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременное применение дулоксетина с потенциальными ингибиторами изофермента CYP2D6 может привести к повышению концентраций дулоксетина. Пароксетин (20мг 1 раз в день) снижал средний клиренс дулоксетина примерно на 37%. При применении дулоксетина с ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, СИОЗС) следует соблюдать осторожность. Оральные контрацептивы и другие стероидные препараты: результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что дулоксетин не индуцирует каталитическую активность изофермента CYP3A. Специфические исследования лекарственных взаимодействий in vivo не проводились. Антикоагулянты и антитромботические препараты: в связи с потенциальным повышенным риском кровотечений, связанных с фармакодинамическим взаимодействием, необходимо проявлять осторожность при совместном применении дулоксетина и антикоагулянтов или антитромботических препаратов. Кроме того, при совместном применении дулоксетина и варфарина повышалось значение международного нормализованного отношения (МНО). Тем не менее, одновременное применение дулоксетина и варфарина в стабильных условиях у здоровых добровольцев в рамках клинического исследования фармакологии не выявило клинически значимого изменения показателя МНО от среднего или изменения фармакокинетики право- или левовращающего изомера варфарина. Антациды и антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов. Совместное применение дулоксетина и алюминий- и магнийсодержащих антацидов или дулоксетина и фамотидина не оказывало значительного влияния на степень абсорбции дулоксетина при применения дозы в 40мг. Индукторы изофермента СУР1А2. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что по сравнению с некурящими пациентами у курящих пациентов концентрация дулоксетина в плазме почти на 50% ниже. Препараты, в высокой степени связывающиеся с белками крови: дулоксетин в значительной степени связывается с белками плазмы (более 90%). Поэтому назначение дулоксетина пациенту, который принимает другой препарат, в высокой степени связывающийся с белками плазмы, может привести к повышению концентрации свободных фракций обоих препаратов.

С осторожностью: мания и биполярное расстройство (в т.ч. в анамнезе), судороги (в т.ч., в анамнезе), внутриглазная гипертензия или риск развития острого приступа закрытоугольной глаукомы, суицидальные мысли и попытки в анамнезе, повышенный риск гипонатриемии (пожилые пациенты, цирроз печени, дегидратация, прием диуретиков), нарушение функции печени и почечная недостаточность (КК 30-60мл/мин). Применение в период беременности и грудного вскармливания: из-за недостаточного опыта применения дулоксетина во время беременности, препарат следует назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для пациентки значительно превышает потенциальный риск для плода. Пациенты должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения дулоксетином, им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) во время беременности, в особенности на поздних сроках, может увеличивать риск персистирующей легочной гипертензии новорожденных. Несмотря на отсутствие исследований по изучению взаимосвязи персистирующей легочной гипертензии новорожденных и применения СИОЗС, потенциальный риск не может быть исключен, учитывая механизм действия дулоксетина (ингибирование обратного захвата серотонина). Как и при назначении других серотонинергических препаратов, синдром «отмены» может наблюдаться у новорожденных в случае применения дулоксетина матерью на позднем сроке беременности. Синдром «отмены» включает следующие симптомы: пониженное артериальное давление, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, трудности кормления, респираторный дисстресс-синдром, судороги. Большинство симптомов наблюдалось во время родов или в первые несколько дней после родов. Ввиду того, что дулоксетин проникает в грудное молоко (концентрация у плода составляет из расчета мг/кг массы тела приблизительно 0,14% от концентрации у матери), не рекомендуется кормление грудью во время терапии дулоксетином. Обострение маникального/гипоманиакального состояния. Как и при применении аналогичных препаратов, оказывающих воздействие на ЦНС дулоксетин следует с осторожностью применять у пациентов с маниакальными эпизодами в анамнезе. Эпилептические припадки: как и при применении аналогичных препаратов, оказывающих воздействие на ЦНС, дулоксетин следует с осторожностью применять у пациентов с эпилептическими припадками в анамнезе. Мидриаз: наблюдались случаи мидриаза при приёме дулоксетина, поэтому следует проявлять осторожность при назначении дулоксетина пациентам с повышенным внутриглазным давлением или у лиц с риском развития острой закрытоугольной глаукомы. Повышение артериального давления: в единичных случаях отмечался подъём артериального давления в период лечения дулоксетином. У пациентов с артериальной гипертензией и/или иными сердечнососудистыми заболеваниями рекомендовано проводить измерение артериального давления. Нарушение функции печени или почек: у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (КК менее 30мл/мин) или тяжёлой печёночной недостаточностью наблюдается повышение концентрации дулоксетина в плазме. Если у таких пациентов приём дулоксетина клинически обоснован, следует применять более низкие начальные дозы препарата. Суицидальное поведение: опасность совершения суицида существует у всех пациентов с депрессией и некоторыми другими психическими расстройствами. Эта опасность может сохраняться вплоть до наступления ремиссии. Вследствие этого пациенты, у которых опасность совершения самоубийства наиболее высока, должны в процессе фармакотерапии находиться под тщательным медицинским наблюдением. Также как приём других препаратов, имеющих сходный с дулоксетином механизм фармакологического действия (СИОЗС, ИОЗСН), приём дулоксетина в процессе лечения, либо при его прекращении в ряде случаев был сопряжен с развитием суицидальных мыслей и суицидального поведения. Применение дулоксетина у пациентов младше 18 лет не исследовалось, и этот препарат не предназначен для использования у таких пациентов. Причинно-следственная связь между приёмом дулоксетина и возникновением суицидальных явлений у пациентов данной возрастной группы не установлена, В то же время некоторые аналитические обзоры результатов ряда исследований с применением антидепрессантов для лечения психических расстройств указывают на повышенный риск развития суицидальных мыслей и/или суицидального поведения у детей, подростков и взрослых младше 25 лет по сравнению с плацебо. Врачам следует убедить пациентов в любое время сообщать обо всех беспокоящих их мыслях и чувствах. Повышенный риск кровотечений: СИОЗС и ИОЗСН, в том числе дулоксетин, могут увеличить риск развития кровотечений, в том числе желудочно-кишечных. Поэтому дулоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим антикоагулянты и/или лекарственные препараты, влияющие на функции тромбоцитов (например, НПВП, аспирин) и пациентам со склонностью к кровотечениям в анамнезе. Гипонатриемия: очень редко сообщалось о случаях гипонатриемии (в некоторых случаях содержание натрия сыворотки было ниже, чем 110ммоль/л). Большинство из этих случаев происходило у пациентов пожилого возраста, особенно в сочетании с измененным балансом жидкости в недавнем анамнезе или при наличии условий, предрасполагающих к изменению баланса жидкости. Гипонатриемия может проявляться в виде неспецифических симптомов (таких как головокружение, слабость, тошнота, рвота, спутанность сознания, сонливость, вялость). Признаки и симптомы, проявлявшиеся в более тяжелых случаях, включали обмороки, падения и судороги. Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО): у пациентов, принимающих ингибитор обратного захвата серотонина в комбинации с ИМАО, отмечались случаи серьезных реакций, иногда с летальным исходом, среди которых встречались гипертермия, ригидность, миоклонус, периферические нарушения с возможными резкими колебаниями показателей жизненно важных функций и изменения психического статуса, включающие выраженное возбуждение с переходом в делирий и кому. Эти реакции также наблюдались у пациентов, которым незадолго до назначения ИМАО был отменен ингибитор обратного захвата серотонина. В некоторых случаях у пациентов наблюдались симптомы, характерные для злокачественного нейролептического синдрома. Эффекты комбинированного применения дулоксетина и ИМАО не оценивалась ни у людей, ни у животных. Поэтому, учитывая тот факт, что дулоксетин является ингибитором обратного захвата и серотонина, и норадреналина, не рекомендуется принимать дулоксетин в комбинации с ИМАО или в течение, как минимум, 14 дней после прекращения лечения ИМАО. Основываясь на продолжительности периода полувыведения дулоксетина, следует сделать перерыв, как минимум, на 5 дней после окончания приема дулоксетина перед приёмом ИМАО. Повышение активности печёночных ферментов. У некоторых пациентов, принимавших дулоксетин в клинических исследованиях, отмечалось повышение активности ферментов печени. Наблюдаемые отклонения носили, как правило, преходящий характер и исчезали самопроизвольно, либо после отмены дулоксетина. Серьёзное повышение активности ферментов печени (в 10 раз и более превышающее верхнюю границу нормы), а также поражение печени холестатического или смешанного генеза отмечались редко, и в ряде случаев были связаны с избыточным употреблением алкоголя, либо предшествующим заболеванием печени. Рекомендовано с осторожностью применять дулоксетин у пациентов, употребляющих алкоголь в значительных количествах, а также с имеющимся заболеванием печени. Вождение автомобиля и выполнение работ, требующих повышенного внимания: на фоне приёма дулоксетина могут наблюдаться седация, сонливость и другие побочные эффекты. В связи с этим пациентам, принимающим дулоксетин, следует проявлять осторожность при управлении опасными механическими средствами, в том числе автомобилем.

Хранить в местах, недоступных для детей при температуре не выше 30°С.