Опыт клинических исследовании: если Викейра Пак применяется с рибавирином: для получения информации о побочных реакциях рибавирина, необходимо ознакомиться с его инструкцией по применению.
Оценка безопасности основана на объединенных данных фазы 2 и 3 клинических испытаний более чем у 2600 пациентов, получавших Викейра Пак с рибавирином или без него.
Викейра Пак в сочетании с рибавирином (в том числе у пациентов с циррозом): у пациентов, получающих Викейра Пак в сочетании с рибавирином, наиболее частыми наблюдавшимися побочными реакциями (более чем у 20% пациентов) были усталость и тошнота. Количество пациентов, полностью прекративших лечение из-за побочных реакций, составило 1,2% (25/2044). 1,3% (27/2044) пациентов прервали (с возможностью дальнейшего возобновления) лечение из-за побочных эффектов. 7,7% (158/2044) пациентам потребовалось снижение дозы рибавирина вследствие возникновения побочных реакций.
Профиль безопасности Викейра Пака и рибавирина у пациентов с циррозом был таким же, что и у пациентов без цирроза.
Применение Викейра Пака без рибавирина: у пациентов в клиническом исследовании, получавших Викейра Пак без рибавирина, единственной зафиксированной побочной реакцией был зуд. Количество пациентов, полностью прекративших лечение из-за побочных реакций, составило 0,3% (2/588). 0,5% (3/588) пациентов сделали перерывы в лечении из-за побочных реакций.
Далее перечислены нежелательные явления, связанные или не связанные с применением препарата, зафиксированные в двух рандомизированных плацебо-контролируемых испытаниях (SAPPHIRE I и SAPPHIRE II), которые наблюдались с частотой, как минимум на 5% выше, чем у пациентов, получающих Викейра Пак в комбинации с рибавирином, по сравнению с пациентами, получавших плацебо. Кроме того информация, представленная далее, включает в себя список этих побочных реакций в трех исследованиях, в которых пациенты получали Викейра Пак с рибавирином или без него (PEARL II, PEARL III, и PEARL IV), и анализ этих побочных реакций в исследованиях у пациентов с циррозом печени, получавших Викейра Пак в комбинации с рибавирином в течение 12 или 24 недель (TURQUOISE II).
Сводные данные частот нежелательных явлений, выявленных в Фазе 3 клинических исследований.
Исследования SAPPHIRE I и II (пациенты без цирроза).
Усталость - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=770) 263 (34%); плацебо 12 недель (n=255) - 67(26,3%).
Тошнота - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=770) 172 (22,3%); плацебо 12 недель (n=255) - 38(14,9%).
Зуд - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=770) 263 (34%); плацебо 12 недель (n=255) - 38(14,9%).
Другие проявления со стороны кожи - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=770) 16; плацебо 12 недель (n=255) - 9.
Бессонница - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=770) 108 (14%); плацебо 12 недель (n=255) - 19(7,5%).
Слабость - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=770) 104 (13,5%); плацебо 12 недель (n=255) - 17(6,7%).
Анемия - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=770) 41 (5,3%); плацебо 12 недель (n=255) - 0.
Исследования PEARL II, III и IV (пациенты без цирроза).
Усталость - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=401) 120 (29,9%); плацебо 12 недель (n=509) - 135(26,5%)
Тошнота - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=401) 63 (15,7%); плацебо 12 недель (n=509) - 43(8,4%).
Зуд - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=401) 48 (12%); плацебо 12 недель (n=509) - 31(6,1%).
Бессонница - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=401) 49 (12%,2); плацебо 12 недель (n=509) - 26(5,1%).
Слабость - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=401) 36 (9%); плацебо 12 недель (n=509) - 20(3,9%).
Анемия - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=401) 30 (7,5%); плацебо 12 недель (n=509) - 1(0,2%)
Исследование TURQUOISE II (пациенты с циррозом).
Усталость - Викейра Пак + рибавирин 12 или 24 недели (n=380) 148 (38,9%).
Тошнота - Викейра Пак + рибавирин 12 или 24 недели (n=380) 72 (18,9%).
Зуд - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=380) 48 (12%).
Бессонница - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=380) 63 (16,6%).
Слабость - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=380) 51 (13,4%).
Анемия - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=380) 34 (8,9%).
Во всех исследованиях - побочная реакция: генерализованная сыпь, реакции фоточувствительности, псориаз, кожные реакции, изъязвления, крапивница.
Большинство побочных реакций в фазе 3 клинических испытаний были легкой степени тяжести (1 класс). Профиль безопасности препарата Викейра Пак при совместном применении с рибавирином согласуется с имеющимся профилем безопасности рибавирина. Нежелательные явления по органам и системам в соответствии с частотой встречаемости
Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100, но менее 1/10), нечасто (более 1/1000, но менее 1/100), редко (более 1/10000, но менее 1/1000) или очень редко (менее 1/10000).
Ниже перечислены нежелательные реакции, которые возникали с частотой по крайней мере выше 5% у пациентов, принимающих Викейра Пак с рибавирином или без рибавирина, по сравнению с пациентами, принимающими плацебо.
Частота встречаемости нежелательных реакций у пациентов, принимавших препарат Викейра Пак с рибавирином (n=2044), Данные включают в себя всех пациентов с генотипом 1 в фазе II и III. в том числе пациентов с циррозом.
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы: часто - анемия.
Нарушения со стороны психики: очень часто - бессонница.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): очень часто - тошнота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - зуд.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - слабость, усталость.
Частота встречаемости нежелательных реакций у пациентов, принимавших препарат Викейра Пак без рибавирина (n=588).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд.
Кожные реакции: в исследованиях PEARL-II, -III и -IV у 7% пациентов, получавших препарат в виде монотерапии, и у 10% пациентов, получавших Викейра Пак в сочетании с рибавирином. отмечались проявления дерматита в виде сыпи. В исследованиях SAPPHIRE-I и II у 16% пациентов, получавших Викейра Пак с рибавирином, и у 9% пациентов, получавших плацебо, отмечались нежелательные явления со стороны кожи. В исследовании TURQUOISE-II у 18% и 24% пациентов, получавших Викейра Пак в сочетании с рибавирином в течение 12 либо 24 недель, отмечались нежелательные явления со стороны кожи. Тяжесть большинства явлений классифицирована как легкая. Не зарегистрировано серьезных явлений и тяжелых кожных реакций, например, синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, мультиформной эритемы, аллергического дерматита, связанного с приёмом лекарственных средств (с эозинофилией и системными симптомами).
Отклонения от нормы лабораторных показателей: изменения отдельных лабораторных показателей приведены далее лечения.
Выборочные отклонения лабораторных показателей, возникшие во время лечения.
Исследования SAPPHIRE I и II (пациенты без цирроза).
АЛТ (аланинаминотрансфераза): от 5 до 20 раз выше верхней границы нормы (3 степень): Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=770) - 6/765 (0,8%); плацебо 12 недель (n=255) - 10/254 (3,9%); более 20 раз выше верхней границы нормы (4 степень) - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=770) - 3/765 (0,4%); плацебо 12 недель (n=255) - 0.
Гемоглобин: от 8 д 10г/дл (2 степень) - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n= 770) - 41/765 (5,4%), плацебо 12 недель (n=255) - 0; от 6,5 до 8г/дл (3 степень) - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=770) - 1/765 (0,1%); плацебо 12 недель (n=255) - 0; менее 6,5 г/дл (4 степень): Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=770) - 0; плацебо 12 недель (n=255) - 0.
Общий билирубин: от 3 до 10 раз выше верхней границы нормы (3 степень) - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=770) - 19/765 (2,5%); плацебо 12 недель (n=255) - 0, более 10 раз выше верхней границы нормы (4 степень): Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=770) - 1/765 (0,1%); плацебо 12 недель (n=255) - 0.
Исследования PEARL II, III и IV (пациенты без цирроза): от 5 до 20 раз выше верхней границы нормы (3 степень): Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=401) - 3/401 (0,7%); плацебо 12 недель (n=509) - 1/509 (0,2%); более 20 раз выше верхней границы нормы (4 степень) - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=401) - 0; плацебо 12 недель (n=509) - 0.
Гемоглобин: от 8 д 10г/дл (2 степень) - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n= 401) - 23/401 (5,7%), плацебо 12 недель (n=509) - 0; от 6,5 до 8г/дл (3 степень) - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=401) - 2/401 (0,5%); плацебо 12 недель (n=509) - 0; менее 6,5 г/дл (4 степень): Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=401) - 0; плацебо 12 недель (n=509) - 0.
Общий билирубин: от 3 до 10 раз выше верхней границы нормы (3 степень) - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=401) - 23/401 (5,7%); плацебо 12 недель (n=509) - 2/509 (0,4%), более 10 раз выше верхней границы нормы (4 степень): Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=401) - 0; плацебо 12 недель (n=509) - 0.
Исследование TURQUOISE II (пациенты с циррозом). от 5 до 20 раз выше верхней границы нормы (3 степень): Викейра Пак + рибавирин 12 или 24 недели (n=380) - 4/380 (1,1%); более 20 раз выше верхней границы нормы (4 степень) - Викейра Пак + рибавирин 12 или 24 недели (n=380) - 2/380 (0,5%).
Гемоглобин: от 8 д 10г/дл (2 степень) - Викейра Пак + рибавирин 12 или 24 недели (n= 380) - 30/380 (7,9%); от 6,5 до 8г/дл (3 степень) - Викейра Пак + рибавирин 12 или 24 недели (n=380) - 3/380 (0,8%); менее 6,5 г/дл (4 степень): Викейра Пак + рибавирин 12 или 24 недели (n=380) - 1/380 (0,3%).
Общий билирубин: от 3 до 10 раз выше верхней границы нормы (3 степень) - Викейра Пак + рибавирин 12 или 24 недели (n=380) - 37/380 (9,7%); более 10 раз выше верхней границы нормы (4 степень): Викейра Пак + рибавирин 12 или 24 недели (n=380) - 0.
Повышение активности АЛТ в сыворотке крови: в ходе клинических исследований с применением Викейра Пака с рибавирином и без него, примерно у 1% пациентов было обнаружено временное повышение активности АЛТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы после начала лечения.
У женщин на фоне сопутствующего применения препаратов, содержащих этинилэстрадиол, частота случаев повышения активности АЛТ увеличилась до 25% (4/16). Частота случаев клинически значимого увеличения активности АЛТ среди женщин, получавших другие эстрогены, кроме этинилэстрадиола (например, эстрадиол и конъюгированные эстрогены) в качестве гормонозаместительной терапии, составляла 3% (2/59).
Как правило, это явление было бессимптомным, проявлялось в течение первых 4 недель лечения и разрешалось по мере продолжения терапии. Повышение активности АЛТ, как правило, не связано с повышением концентрации билирубина. Цирроз не был фактором риска для повышения активности АЛТ.
Анемия / снижение содержания гемоглобина: во всех исследованиях фазы 3 среднее отклонение от исходного значения концентрации гемоглобина у пациентов, принимавших Викейра Пак в комбинации с рибавирином, составляло -2,4г/дл, и среднее изменение у пациентов, принимавших Викейра Пак без рибавирина, составляло -0,5г/дл. Уменьшение содержания гемоглобина происходило в начале лечения (1-2 недели) с дальнейшим снижением на протяжении 3 недели терапии. Концентрация гемоглобина оставалась низкой в течение оставшейся части лечения и возвращалась к исходным значениям на 4 неделе после окончания терапии. Менее чем у 1% пациентов, получавших лечение Викейра Паком с рибавирином, наблюдалось снижение концентрации гемоглобина менее 8,0г/дл во время терапии. У 7% пациентов, получавших лечение Викейра Пак в сочетании с рибавирином, потребовалось снижение дозы рибавирина из-за снижения содержания гемоглобина. 3 пациентам потребовалось переливание крови и 5 пациентам - введение эритропоэтина. Один пациент прекратил терапию из-за анемии. Случаев снижения концентрации гемоглобина менее 10г/дл во время терапии Викейра Паком без рибавирина отмечено не было.
Повышение концентрации билирубина: временное повышение концентрации билирубина (преимущественно непрямого) наблюдалось у пациентов, получающих Викейра Пак в сочетании с рибавирином, что связано с ингибированием паритапревиром транспортеров билирубина ОАТР1В1/1ВЗ и вследствие гемолиза, вызванного применением рибавирина. Повышение концентрации билирубина происходило после начала лечения, достигало пика на первой неделе исследования и полностью разрешалось по мере продолжения терапии. Повышение концентрации билирубина не было связано с повышением концентрации аминотрансфераз. Частота повышения непрямого билирубина была ниже среди пациентов, которые не получали рибавирин.
Применение препарата Викейра Пак у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1: применение Викейра Пака в сочетании с рибавирином оценивалось у 63 пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1, которые получали антиретровирусную терапию на стабильной основе. Наиболее распространенные нежелательные явления, зарегистрированные как минимум у 10% пациентов: слабость (48%), бессонница (19%), тошнота (17%), головная боль (16%), зуд (13%), кашель (11%), раздражительность (10%), иктеричность склер (10%).
Общий профиль безопасности у пациентов с ко-инфекцией ХГС генотипа 1 и ВИЧ-1 был схожим с профилем безопасности у пациентов с ВГС генотип 1 без сопутствующей ВИЧ-1 инфекции. Кратковременные повышения общего билирубина более 3 раз выше ВГН (в основном косвенные) происходили у 17 (27,0%) пациентов; 15 из этих пациентов получали атазанавир. Ни один из пациентов с гипербилирубинемией не имел сопутствующего повышения аминотрансферазы.
У пациентов с гипербилирубинемией не отмечалось сопутствующего увеличения активности аминотрансфераз.
У 7 пациентов (11%) было зарегистрировано как минимум по одному случаю снижения концентрации гемоглобина ниже 10г/дл; у 6 из них проведена коррекция дозы рибавирина. В данных случаях переливания крови и назначения эритропоэтина не потребовалось.
В конце 12 и 24 недель терапии отмечалось уменьшение среднего количества CD4+ Т-клеток до концентрации 47клеток/мм3 и 62клеток/мм3 соответственно; в большинстве случаев после завершения курса терапии показатели вернулись к исходным. У 2 пациентов в ходе курса терапии зарегистрировано снижение количества CD4+ Т-клеток до концентрации менее 200клеток/мм3 без снижения CD4+. Случаев СПИД-ассоциированных оппортунистических инфекций зарегистрировано не было.
Применение Викейра Пака без рибавирина у пациентов с ВГС генотипа 1b с компенсированным циррозом печени: в ходе клинического исследования TURQUOISE-III с участием 60 пациентов с гепатитом С генотипа 1b с компенсированным циррозом печени, принимавших Викейра Пак без рибавирина в течение 12 недель, наиболее часто встречающимися нежелательными явлениями (20% и более) были усталость и диарея.
У одного пациента (2%) наблюдалось снижение (2 степени) концентрации гемоглобина в крови.
Увеличение (2 степени) общего билирубина наблюдалось у 12 пациентов (20%).
Не было зафиксировано ни одного случая снижения гемоглобина 3 степени и более от исходного значения или увеличения общего билирубина от исходного значения 3 степени и более. У одного пациента (2%) наблюдалось увеличение активности АЛТ 3 степени. У одного пациента (2%) наблюдалось серьезное нежелательное явление. Один пациент (2%) временно прервал терапию из-за нежелательного явления. Ни один пациент полностью не прекращал терапию из-за нежелательных явлений.
Применение препарата у реципиентов трансплантата печени: применение Викейра Пака в сочетании с рибавирином оценивалось у 34 пациентов, перенесших трансплантацию печени, с рецидивом ВГС. Нежелательные явления, зарегистрированные более чем у 20% пациентов: слабость (50%), головная боль (44,1%), кашель (32,4%), диарея (26,5%), бессонница (26,5%), астения (23,5%), тошнота (23,5%), анемия (20,6%), мышечные спазмы (20,6%), сыпь (20,6%). У 10 пациентов (29,4%) отмечалось как минимум по одному случаю снижения концентрации гемоглобина до концентрации менее 10г/дл. У 10 из 34 пациентов (29,4%) проводилась коррекция дозы рибавирина по причине снижения концентрации гемоглобина; у 2,9% (1/34) пациентов курс терапии рибавирином прерывался. Изменение дозы рибавирина не влияло на устойчивый вирусологический ответ. 5 пациентов получали эритропоэтин; у всех этих пациентов начальная доза рибавирина составляла 1000-1200мг в сутки. Переливания крови не проводились.
Применение препарата у пациентов с ВГС генотипа 1b с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся па диализе: в ходе клинического исследования RUBY-I с участием 20 пациентов с гепатитом С генотипа 1b и терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, не наблюдалось отличий в профиле эффективности и безопасности по сравнению с предшествующим исследованием III фазы без участия пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Исключение составляют пациенты, которые прекратили терапию из-за побочных реакций, связанных с рибавирином (снижение концентрации гемоглобина). В 9 из 13 случаев применения препарата Викейра Пак в комбинации с рибавирином, требовалось временное прекращение приема рибавирина, и в 4 из 13 случаев проводилась терапия эритропоэтином. У одного пациента наблюдалось снижение гемоглобина менее 8г/дл. Ни одному пациенту не потребовалось переливание крови. У 7 пациентов с гепатитом С генотипа 1b, которые не принимали рибавирин, анемия не наблюдалась.
Пострегистрационные нежелательные явления: следующие нежелательные реакции были выявлены во время пострегистрационного использования препарата. В связи с тем, что сообщения об этих реакциях поступают добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную взаимосвязь с воздействием лекарственного препарата.
Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отек).
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: декомпенсация функции печени, печеночная недостаточность.