Инструкция по применению Презиста таблетки 600мг

Действующее вещество: Дарунавира этанолат 650,46 мг эквивалентно 600 мг дарунавира. Вспомогательные вещества: просолв (в состав входят целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный) - 554,30 мг, кросповидон - 25,01 мг, кремния диоксид коллоидный безводный - 11,38 мг, магния стеарат -9,25 мг, краситель Опадрай II светло-оранжевый 85F13962 (в состав входят частично гидролизованный спирт поливиниловый, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), тальк, алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката желтого (Е110) - 50,02 мг.

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).

Внутрь. Препарат ПРЕЗИСТА® всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии комбинацией ПРЕЗИСТА®/ритонавир. Пациенты должны быть проинструктированы о приеме препарата ПРЕЗИСТА® с низкой дозой ритонавира не позднее 30 минут после завершения еды. После начала терапии препаратом ПРЕЗИСТА® пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом. Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуется проведение генотипических анализов. При невозможности проведения генотипических анализов, пациентам, ранее не получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию ПРЕЗИСТА® /ритонавир 1 раз в сутки 800 мг/100 мг, а пациентам, ранее получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию ПРЕЗИСТА®/ритонавир 2 раза в сутки 600 мг/100 мг. Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг) используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира. Пожилые пациенты. Информация по применению у пожилых пациентов ограничена. Поэтому комбинация ПРЕЗИСТА®/ритонавир должна применяться с осторожностью у пациентов данной возрастной группы. Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с легким или средней степени нарушением функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется, однако необходимо соблюдать осторожность при применении комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир у этих пациентов. Информация по применению комбинированной терапии ПРЕЗИСТА®/ритонавир при тяжелых нарушениях функции печени отсутствует; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Прием комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) противопоказан. Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации ПРЕЗИСТА® /ритонавир не требуется. Беременность и послеродовой период. Не требуется коррекции дозы комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир у пациентов во время беременности и в послеродовой период. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, одновременно принимающих препараты, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови. Пропуск приема комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир. В случае если прием комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир назначен 1 раз в день и опоздание в приеме составило менее 12 часов, то пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей, и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 12 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время. В случае если прием комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир назначен 2 раза в день и опоздание в приеме составило менее 6 часов, то пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей, и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 6 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время.

Гиперчувствительность к дарунавиру или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата. Одновременный прием препарата ПРЕЗИСТА® и ритонавира в низких дозах с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома Р450 CYP3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся асгемизол, алфузозин, колхицин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью), силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), терфенадин, мидазолам (перорально), гриазолам. цизаприд, пимозид, луразидон, ранолазин, сертиндол, квегиапин. препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), комбинация лопинавир/ритонавир. амиодарон, бепридил. дронедарон. комбинация гразопревир/элбасвир. хинидин, лидокаин при системном введении, симвастатин, ловастатин, тикагрелор, аванафил. При применении препарата ПРЕЗИСТА® и ритонавира в низких дозах пациенты не должны одновременно применять препараты, содержащие рифампицин, а также препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, поскольку одновременное применение может привести к понижению концентрации дарунавира в плазме. Это может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности. Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью). Детский возраст до 18 лет (для данной дозировки). С осторожностью. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по Чайлд-Пью). У пациентов с аллергией к сульфонамидам. У пациентов, которые во время беременности и в послеродовой период одновременно принимают препараты, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови. У пациентов пожилого возраста (от 65 лет и старше). Применение при беременности и в период грудного вскармливанияю. Полноценных исследований у беременных женщин по оценке влияния дарунавира на исход беременности не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность. В исследованиях у крыс дарунавир не оказывал влияния на способность к размножению и фертильность. Для наблюдения за влиянием на плод и организм матери создан Регистр случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности. Данный регистр является добровольным проспективным наблюдательным исследованием с целью сбора и оценки данных о влиянии приема антиретровирусных препаратов на исход беременности. Данные о применении дарунавира в первом триместре беременности достаточны для оценки его влияния на увеличение риска появления врожденных дефектов плода. К настоящему времени показано, что дарунавир не увеличивает риск возникновения врожденных дефектов плода. Комбинация дарунавир/ритонавир при совместном приеме с базовой терапией оценивалась в клиническом исследовании с участием 34 беременных женщин во время второго и третьего триместров беременности. Фармакокинетические данные показали, что концентрации дарунавира и ритонавира во время беременности были ниже, чем в послеродовом периоде (6-12 недель). Вирусологический ответ сохранялся в обеих группах на протяжении всего исследования. Отсутствовала вертикальная передача вируса от матери к младенцу у 29 пациенток, принимавших антиретровирусную терапию вплоть до родоразрешения. Комбинация дарунавир/ритонавир хорошо переносилась при приеме во время беременности и в послеродовой период. Профиль безопасности в данном исследовании был сопоставим с таковым у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ и принимающих комбинацию дарунавир/ритонавир. Комбинацию препаратов ПРЕЗИСТА®/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода. Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие препарат ПРЕЗИСТА®, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Противовирусное (ВИЧ) средство. Фармакодинамика Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1). Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц. Противовирусная активность in vitro Дарунавир проявляет активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1, а также против лабораторных штаммов ВИЧ-2 в линиях остроинфицированных Т-лимфоцитов, мононуклеарных клетках периферической крови человека и моноцитах/макрофагах человека. Резистентность. Селекция резистентных к дарунавиру вирусов и ВИЧ-1 «дикого типа» in vitro была длительной (более 3 лет). Полученные вирусы не могли расти в присутствии концентраций дарунавира выше 400 нмоль/л. Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучались у здоровых добровольцев и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Концентрация дарунавира в плазме была выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями альфа-1-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, что приводит к увеличению количества дарунавира, связанного с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы, и. следовательно, более высокой концентрации в плазме. Дарунавир метаболизируется в основном изоферментом CYP3A. Ритонавир ингибирует изофермент CYP3A и, тем самым, существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме. Всасывание После приема внутрь дарунавир быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация дарунавира в плазме (Смах) в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5 - 4,0 ч. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составляет около 37% и увеличивается примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг два раза в сутки). Общее влияние ритонавира на фармакокинетику дарунавира состояло примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после однократного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг два раза в сутки). При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, таблетки Презиста® следует принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме. Распределение. Около 95% дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа-1 -кислым гликопротеином. При внутривенном введении объем распределения дарунавира был 88,1 ± 59.01 (среднее ± стандартное отклонение) и повышался до 131 ± 49,91 (среднее ± стандартное отклонение) при использовании в комбинации с низкой дозой ритонавира (100 мг 2 раза в сутки). Метаболизм. В экспериментах in vitro на микроеомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир метаболизируется преимущественно в печени системой цитохрома Р450, почти исключительно изоферментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали радиоактивный дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после однократного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира. Выведение. После однократного приема 400 мг радиоактивного дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5% и 13.9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41.2% и 7.7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,9 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира. Особые группы пациентов. Дети. Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром была изучена у 74 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 6 до 17 лет, с массой тела не менее 20 кг. Установлено, что у таких детей при применении дозы, подобранной в зависимости от массы тела, параметры фармакокинетики сравнимы с таковыми у взрослых пациентов, получающих комбинацию Презиста®/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки. Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром была изучена у 14 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 3 до 6 лет, с массой тела от 15 до 20 кг. Установлено, что у таких детей при применении дозы, подобранной в зависимости от массы тела, параметры фармакокинетики сравнимы с таковыми у взрослых пациентов, получающих комбинацию Презиста®/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки. Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром при применении 1 раз в сутки изучалась у 12 детей, ранее не получавших лечения препаратами антиретровирусной терапии, в возрасте от 12 до 18 лет и массой тела не менее 40 кг. При приеме у них комбинации Презиста®/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки концентрация дарунавира в плазме была сопоставима с таковой у взрослых, принимавших комбинацию Презиста®/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром при применении 1 раз в сутки изучалась у 10 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 3 до 6 лет, с массой тела от 14 до 20 кг. При использовании подобранной по массе тела дозировки наблюдалась концентрация дарунавира в плазме, сравнимая с таковой у взрослых, получавших комбинацию Презиста®/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки. Пожилые пациенты. Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше). Тем не менее, данные по применению дарунавира у пациентов старше 65 лет ограничены. Половые различия. Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым. Пациенты с нарушениями функции почек. Фармакокинетика дарунавира не изучалась у пациентов с нарушениями функции почек, популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у ВИЧ- инфицированных пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, п = 20). У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации Презиста®/ритонавир не требуется. Пациенты с нарушениями функции печени. Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением нескольких доз препарата ПРЕЗИСТАК в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) два раза в день было показано, что общая концентрация дарунавира в плазме у пациентов с легким (класс А по шкале Чайлд-Нью, п=8) и умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью, п=8) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц. Тем не менее, концентрации несвязанного дарунавира были примерно на 55% (класс А по шкале Чайлд-Пью) и 100% (класс В по шкале Чайлд-Пью) выше, соответственно. Клиническая значимость этого повышения неизвестна, и препарат Презиста® следует применять у таких пациентов с осторожностью. Эффект тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучался. Беременность и послеродовой период При приеме комбинации Презиста® /ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки или 800/100 мг 1 раз в сутки в составе комбинированной антиретровирусной терапии, концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови были ниже при приеме во время беременности по сравнению с таковыми при приеме в послеродовой период.

Наиболее частыми побочными действиями во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были: диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми серьезными побочными действиями были: острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, воспалительный синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и лихорадка. Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (>1/10 случаев), часто (>1/100 и <1/10 случаев), нечасто (>1/1000 и <1/100 случаев), редко (>1/10000 и <1/1000 случаев) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных). Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто герпетическая инфекция. Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто тромбоцитопения, нейтропения. анемия, лейкопения; редко эозинофилия. Со стороны иммунной системы: нечасто воспалительный синдром восстановления иммунитета, лекарственная гиперчувствительность. Со стороны эндокринной системы: нечасто гипотиреоз, повышение концентрации тиреотропного гормона в крови. Со стороны обмена веществ и питания: часто липодистрофия (в том числе липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия), сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; нечасто подагра, анорексия, понижение аппетита, снижение массы тела, повышение массы тела, гипергликемия, инсулинорезистентность, понижение концентрации липопротеинов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови. Нарушения психики: часто бессонница; нечасто депрессия, дезориентация, тревога, нарушения сна, аномальные сновидения, ночные кошмары, снижение либидо; редко спутанность сознания, смены настроения, беспокойство. Со стороны нервной системы: часто головная боль, периферическая нейропатия, головокружение; нечасто заторможенность, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушения внимания, нарушения памяти, сонливость; редко обморок, судороги, агевзия, нарушение ритма фаз сна. Со стороны органа зрения: нечасто гиперемия конъюнктивы, сухость слизистой оболочки глаз; редко нарушение зрения. Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто вестибулярное головокружение. Со стороны сердца: нечасто инфаркт миокарда, стенокардия, увеличения зубца QT на электрокардиограмме, тахикардия; редко острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения. Со стороны сосудов: нечасто повышение артериального давления, «приливы». Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто одышка, кашель, носовое кровотечение, першение в горле; редко ринорея. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто диарея; часто тошнота, рвота, боль в области живота, повышение активности амилазы в крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм; нечасто панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в области живота, запор, повышение активности липазы, отрыжка, нарушение чувствительности в ротовой полости; редко стоматит, рвота с кровью, хейлит, сухость слизистой оболочки губ, налет на языке. Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто повышение активности аланинаминотрансферазы; нечасто гепатит, цитолитический гепатит, стеатоз печени, гепатомегалия, повышение активности трансаминазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гаммаглутамилтрансферазы. Со стороны кожи и подкожных тканей: часто сыпь (в том числе макулярная, макулопапулезная. папулезная, эритематозная и зудящая), зуд; нечсто ангионевротический отек, генерализованная сыпь, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей; редко лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, повреждения кожи, ксеродермия; частота неизвестна токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзентематозный пустулез. Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечсто миалгия, остеонекроз, мышечные спазмы, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение активности креатинфосфокиназы в крови; редко артрит, скелетно-мышечная скованность, скованность в суставах. Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, почечнокаменная болезнь, повышение концентрации креатинина в крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия,ноктурия, поллакиурия; редко снижение почечного клиренса креатинина. Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто эректильная дисфункция, гинекомастия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто астения, усталость; нечасто лихорадка, боль в грудной клетке, периферический отек, недомогание, ощущение жара, раздражительность, боль; редко озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи. Описание некоторых побочных действий. Сыпь. Сыпь чаще всего появлялась в течение первых четырех недель терапии и исчезала при продолжении приема препарата. В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от ее причины, более часто возникала при приеме схем лечения, содержащих препарат презиста и ралтегравир, чем при приеме препарата презиста без ралтегравира или ралтегравира без препарата презиста.Сыпь, обусловленная приемом препарата, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была легкой и средней степени и не приводила к прекращению терапии. Липодистрофия. Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась в виде потери периферического и лицевого подкожного жира, увеличения внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофии молочных желез и накопления дорсоцервикального жира («бычий горб»). Нарушения со стороны обмена веществ. Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает нарушения обмена веществ, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия. инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия. Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани. Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с заболеванием ВИЧ на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна. Воспалительный синдром восстановления иммунитета. У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса). Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии. Кровотечения у больных гемофилией. Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы. Пациенты с коинфекциями вирусом гепатита В и/или С. У пациентов с данными инфекциями чаще обнаруживаюсь повышение активности печеночных трансаминаз, чем у пациентов без сопутствующих вирусных гепатитов В или С.

Сведения об острой передозировке при приеме препарата ПРЕЗИСТА® в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. При соответствующих показаниях для выведения невсосавшегося препарата необходимо вызвать рвоту. Также можно применять активированный уголь. Дарунавир преимущественно связывается с белками плазмы, поэтому значимое удаление активной субстанции методом диализа маловероятно.

Все исследования по определению взаимодействия проводились только на взрослых. Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A, CYP2D6 и Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A и/или CYP2D6, или переносятся Р-гликопротеином. может вызывать повышение концентрации таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или продления терапевтического эффекта, а также причиной появления побочных эффектов. Не допускается совместное применение комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир с лекарственными препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от изофермента CYP3A, и повышение системного уровня которых может сопровождаться развитием серьезных и/или угрожающих жизни явлений (узкий терапевтический диапазон). Общий фармакокинетический усиливающий эффект ритонавира заключался в увеличении системной концентрации дарунавира примерно в 14 раз при однократном приеме дарунавира в дозе 600 мг в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Таким образом, препарат ПРЕЗИСТА® необходимо использовать в сочетании с только низкими дозами ритонавира как фармакокинетического «усилителя». В клиническом исследовании с использованием смеси лекарственных препаратов, метаболизируемых цитохромами CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, отмечалось повышение активности CYP2C9 и CYP2C19 и ингибирование активности CYP2D6 в присутствии комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир, что может быть обусловлено присутствием низкой дозы ритонавира. Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, метаболизируемыми преимущественно CYP2D6 (например, флекаинидом, пропафеноном, мегопрололом), может приводить к повышению концентрации этих лекарственных препаратов в плазме, что способно вызвать усиление или продление их терапевтического эффекта и нежелательных реакций. Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C9 (например, варфарином) и CYP2C19 (например, метадоном), может приводить к снижению системной концентрации этих лекарственных средств, что способно вызвать снижение или сокращение их терапевтического эффекта. Хотя эффект в отношении CYP2C8 изучался только in vitro, совместное применение комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир с лекарственными препаратами, преимущественно мегаболизируемыми CYP2C8 (например, паклитакселом, росиглитазоном, репаглинидом), может приводить к снижению системной концентрации этих лекарственных средств, что способно вызвать уменьшение или сокращение их терапевтического эффекта. Ритонавир ингибирует транспортные молекулы Р-гликопротеина, ОАТРIВI и ОАТРIВЗ, и его применение с субстратами этих транспортных молекул может привести к повышению концентраций этих препаратов в плазме (например, дабигатрана этексилат, дигоксин. статины и бозентан). Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию дарунавира/ритонавира. В метаболизме дарунавира и ритонавира участвует изофермент CYP3A. Лекарственные препараты, индуцирующие активность изофермента CYP3A. предположительно усилят клиренс дарунавира и ритонавира, вызывая снижение концентраций этих препаратов в плазме, что может приводить к снижению терапевтического эффекта и развитию резистентности (например, это касается рифампицина. зверобоя и лопинавира). Совместное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A, может снижать клиренс дарунавира и ритонавира и повышать их концентрацию в плазме. Совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется, следует соблюдать осторожность. АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ. Ингибиторы интегразы. Долутегравир. Комбинацию ПРЕЗИСТА®/ритонавир и долутегравир можно использовать без коррекции дозы. Элвитегравир. При совместном применении препарата ПРЕЗИСТА® с низкими дозами ритонавира (600/100 мг 2 раза в сутки) в сочетании с элвитегравиром доза элвитегравира должна составлять 150 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетика и рекомендации по дозированию для других доз дарунавира или для комбинации элвитегравир/кобицистат не установлены. Таким образом, совместное применение комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир в любой дозе, кроме 600/100 мг 2 раза в сутки, в сочетании с элвитегравиром не рекомендуется. Совместное применение комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир и элвитегравира с кобицистатом не рекомендуется. Ралтегравир. В настоящее время предполагается, что эффект ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме не является клинически значимым. Комбинацию ПРЕЗИСТА®/ритонавир и ралтегравир можно применять без коррекции дозы. Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ). Диданозин 400 мг 1 раз в сутки. Комбинацию ПРЕЗИСТА®/ритонавир и диданозин можно применять без коррекции дозы. Диданозин необходимо принимать натощак, таким образом, его следует принимать за 1 час до или через 2 часа после приема комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир с пищей. Тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг 1 раз в сутки. При совместном применении комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир с тенофовиром может быть показан мониторинг функции почек, в особенности у пациентов с системными или почечными заболеваниями, либо при использовании нефротоксичных препаратов. Абакавир, Эмтрицитабин, Ламивудин, Ставудин, Зидовудин. Комбинация ПРЕЗИСТА®/ритонавир может применяться с этими НИОТ без коррекции дозы. Ненуклеозидные/ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ). Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки. При применении комбинации ПРЕЗИСТА®/ ритонавир в сочетании с эфавирензом может потребоваться клинический мониторинг токсичности в отношении центральной нервной системы, связанный с повышенной концентрацией эфавиренза. Прием эфавиренза в сочетании с Комбинацией ПРЕЗИСТА®/ ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки может приводить к субоптимальному значению Смин дарунавира. Если эфавиренз потребуется принимать в сочетании с комбинацией ПРЕЗИСТА®/ритонавир, следует использовать режим 600/100 мг 2 раза в сутки. Эгравирин 100 мг 2 раза в сутки. Комбинацию ПРЕЗИСТА®/ ритонавир с этравирином 200 мг 2 раза в сутки можно использовать без коррекции дозы. Невирапин 200 мг 2 раза в сутки. Комбинацию ПРЕЗИСТА®/ ритонавир с невирапином можно использовать без коррекции дозы. Рилпивирин 150 мг 1 раз в сутки. Комбинацию ПРЕЗИСТА®/ ритонавир с рилпивирином можно использовать без коррекции дозы. Ингибиторы протеазы ВИЧ без дополнительного применения низких доз pитoнавира. Атазанавир 300 мг 1 раз в сутки. Комбинацию ПРЕЗИСТА®/ ритонавир и атазанавир можно использовать без коррекции дозы. Индинавир 800 мг 2 раза в сутки. При использовании в сочетании с комбинацией ПРЕЗИСТА®/ ритонавир может потребоваться коррекция дозы индинавира с 800мг 2 раза в сутки до 600мг 2 раза в сутки в случае непереносимости. Саквинавир 1000мг в сутки. Комбинацию ПРЕЗИСТА®/ ритонавир не рекомендуется принимать с саквинавиром. Ингибиторы протеазы ВИЧ - в сочетании с низкими дозами ритонавира. Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки; Лопинавир/ритонавир 533/133.3 мг 2 раза в сутки. Вследствие снижения концентрации (AUC) дарунавира на 40% подходящие дозы этой комбинации не установлены. Таким образом, совместное применение комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир с комбинированным препаратом, включающим лопинавир/ритонавир противопоказано. АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ CCR5. Маравирок 150 мг 2 раза в сутки. При применении в сочетании с комбинацией ПРЕЗИСТА®/ритонавир доза маравирока должна составлять 150 мг 2 раза в сутки. АНТАГОНИСТЫ альфа 1 -АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ. Алфузозин. Одновременное применение комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир и алфузозина противопоказано. АНЕСТЕТИКИ. Алфентанил. При совместном применении с комбинацией ПРЕЗИСТА®/ритонавир может потребоваться снижение дозы алфентанила, а также мониторинг рисков длительного или отсроченного угнетения дыхания. АНТИАНГИНАЛЬНЫ /АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ. Дизопирамид, Флекаинид, Мексилетин, Пропафенон. Необходимо соблюдение мер предосторожности, кроме того. рекомендуется мониторинг терапевтической концентрации (при наличии такой возможности) этих антиаритмических препаратов при совместном применении с комбинацией ПРЕЗИСТА®/ритонавир. Амиодарон, Бепридил, Дронедарон, Лидокаин (системно) Хинидин, Ранолазин. Противопоказано применение комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир с амиодароном, бепридилом, дронедароном, лидокаином (системно), хинидином или ранолазином. Дигоксин 0,4 мг однократно. Поскольку дигоксин характеризуется узким терапевтическим диапазоном, в случае назначения дигоксина пациентам, получающим комбинацию ПРЕЗИСТА®/ритонавир , первоначально рекомендуется использовагь минимальную возможную дозу дигоксина. Далее следует проводить аккуратную титрацию дозы дигоксина с целью достижения желаемого клинического эффекта на фоне оценки общего клинического состояния пациента. АНТИБИОТИКИ. Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина в сочетании с комбинацией ПРЕЗИСТА®/ритонавир. Рекомендованную дозу кларитромицина у пациентов с нарушением функции почек следует выбирать согласно инструкции по медицинскому применению кларитромицина. АНТИКОАГУЛЯНТЫ. Апиксабан, Дабигатрана этексилат, Ривароксабан. Применение комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир с этими антикоагулянтами не рекомендуется. Варфарин. При совместном применении варфарина с комбинацией ПРЕЗИСТА®/ритонавир рекомендуется мониторинг международного нормализованного отношения (МНО). ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ. Фенобарбитал, Фенитоин. Комбинацию ПРЕЗИСТА®/ритонавир не следует применять в сочетании с этими лекарственными средствами. Карбамазепин 200 мг 2 раза в сутки. Коррекции дозы комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир не рекомендуется. Если потребуется совместное применение комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир и карбамазепина, необходим мониторинг потенциальных связанных с карбамазепином нежелательных явлений. Следует контролировать концентрацию карбамазепина, кроме того, требуется титрация его дозы с целью обеспечения адекватного ответа. На основании полученных результатов дозу карбамазепина в присутствии комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир может потребоваться снизить на 25%-50%. АНТИДЕПРЕССАНТЫ. Пароксетин 20 мг 1 раз в сутки; Сертралин 50 м г 1 раз в сутки. В случае совместного применения антидепрессантов с комбинацией ПРЕЗИСТА®/ритонавир рекомендуемым подходом является титрация дозы антидепрессанта на основании клинической оценки ответа на этот препарат. Кроме того, за пациентами, получающими стабильные дозы антидепрессантов, которые начинают терапию комбинацией ПРЕЗИСТА®/ритонавир, следует наблюдать на предмет ответа на антидепрессанты. Амитриптилин, Дезипрамин, Имипрамин, Нортриптилин, Гразодон. При совместном применении комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир с этими антидепрессантами рекомендуется клинический мониторинг, кроме того, может потребоваться коррекция дозы этих антидепрессантов. ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ. Вориконазол. Вориконазол не следует применять в сочетании с комбинацией ПРЕЗИСТА®/ритонавир за исключением случаев, когда на основании оценки соотношения польза/риск необходимо применение вориконазола. Кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки. При использовании комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг. Если требуется совместное применение, то суточная доза кетоконазола не должна превышать 200 мг. Флуконазол, Позаконазол. Комбинация ПРЕЗИСТА®/ритонавир может повышать концентрацию противогрибковых препаратов в плазме (ингибирование Р-гликопротеина), позаконазол или флуконазол может повышать концентрацию дарунавира (ингибирование изофермента CYP3A). Необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг. Итраконазол. Совместное системное применение итраконазола и комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир может повышать концентрацию дарунавира и итраконазола в плазме (ингибирование изофермента CYP3A). Необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг. Если требуется совместное применение, то суточная доза итраконазола не должна превышать 200 мг. Клотримазол. Совместное системное применение клотримазола и комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир может повышать концентрацию дарунавира и /или клотримазола в плазме. Если требуется совместное применение с клотримазолом, необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг. ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ ПРЕПАРА ТЫ. Колхицин. Совместное применение колхицина и комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир может повышать концентрацию колхицина. (Ингибирование изофермента CYP3A и/или Р-гликопротеина). Если требуется терапия комбинацией ПРЕЗИСТА®/ритонавир у пациентовв с нормальной функцией печени или почек, рекомендуется снижение дозы колхицина или приостановление приема этого препарата. Пациентам с нарушением функции печени или почек противопоказано применять колхицин в сочетании с комбинацией ПРЕЗИСТА®/ритонавир. ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ ПРЕПАРАТЫ. Артеметер/Лумефантрин 80/480 мг, 6 доз через 0,8, 24, 36, 48 и 60 часов. Комбинация ПРЕЗИСТА®/ритонавир может применяться в сочетании с артеметером/лумефантрином без коррекции дозы; тем не менее, вследствие повышения концентрации лумефантрина данную комбинацию следует применять с осторожностью. ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ. Рифампицин, Рифапентин являются мощными индукторами изоферменга CYP3A, они вызывали выраженное снижение концентраций других ингибиторов протеаз, что может приводить к вирусологической неэффективности и развитию резистентности (индукция ферментов CYP450). Применение рифапентина, с комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир не рекомендуется. Противопоказана комбинированная терапия рифампицином с комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир. Рифабутин 150 мг 1 раз в 2 дня. Пациентам, получающим комбинацию ПРЕЗИСТА/ритонавир рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75% от обычной дозы 300 мг/сут. ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ. Дазатиниб, Нилотиниб, Винбластин, Винкристин. Комбинация ПРЕЗИСТА/ритонавир будет повышать концентрацию этих противоопухолевых препаратов в плазме (ингибирование изофермента CYP3A). При совместном применении этих лекарственных препаратов с комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир возможно повышение их концентрации, таким образом, возможно увеличение нежелательных явлений, наблюдаемых при применении данных лекарственных средств. Эверолимус. Не рекомендуется совместное применение с комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир. АНТИТРОМБОЦИТАPHЫЕ ПРЕПАРАТЫ. Тикагрелор. Совместное применение с комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир может приводить к существенному повышению концентрации тикагрелора. Рекомендуетсяприменениедругих антитромбоцитарных препаратов, на которые не влияет ингибирование или индукция CYP. АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ/НЕЙРОЛЕПТИКИ. Кветиапин, Перфеназин, Рисперидон, Тиоридазин. Совместное применение комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир противопоказано, поскольку возможно увеличение токсичности и повышение концентрации этих препаратов в плазме крови (ингибирование изоферментов CYP3A, CYP2D6 и Р-гликопротеина). токсичности. Повышение концентрации кветиапина может приводить к коме. Луразидон, Пимозид, Сертиндол. Совместное применение комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир противопоказано. Сертиндол БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ. Карведилол, Метопролол, Тимолол. Предполагается,что комбинация ПРЕЗИСТА/ритонавир повысит концентрацию бета-адреноблокаторов в плазме (ингибирование изофермента CYP2D6). Следует решить вопрос о снижении дозы бета-адреноблокатора. БЛОКАТОРЫ «МЕДЛЕННЫХ» КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ. Амлодипин, Дилтиазем, Фелодипин, Пикардипин, Нифедипин, Верапамил. Предполагается,что комбинация ПРЕЗИСТА/ритонавир повысит концентрацию блокаторов «медленных» кальциевых каналов в плазме (ингибирование изоферментов СУРЗА и/или CYP2D6). При совместном применении этих препаратов рекомендуется клинический мониторинг терапевтических и побочных эффектов. ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ. Глюкокортикостероиды, метаболизируемые в первую очередь СУРЗА (бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон) при одновременном применении в комбинации с ПРЕЗИСТА/ритонавир могут повышать риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников. Дексаметазон (системно) может снижать концентрацию дарунавира в плазме (индукция изофермента CYP3A). Дексаметазон в качестве системного препарата следует применять с осторожностью в сочетании с комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир. АНТАГОНИСТЫ ЭНДОТЕЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ. Бозентан. Совместное применение бозентана с комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир может повышать концентрацию бозентана в плазме, снижать концентрацию дарунавира и ритонавира в плазме (индукция CYP3A). При совместном применении рекомендуется мониторинг переносимости бозентана. АНТИВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ТЕРАПИИ ГЕПАТИТА С. Ингибиторы протеазы NS3-4A. Телапревир, Боцепревир, Симепревир не рекомендуется применять в Комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир. Элбасвир/гразопревир. Комбинацию ПРЕЗИСТА®/ритонавир противопоказано применять в сочетании с комбинацией гразопревир/элбасвир. РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ. Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) предполагается, что будет снижать концентрацию дарунавира и ритонавира в плазме (индукция CYP450). Комбинацию ПРЕЗИСТА®/ритонавир противопоказано применять в сочетании с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КОА-РЕДУКТАЗЫ. Ловастатин, Симвастатин. Предполагается значительное повышение концентраций ловастатина и симвастатина в плазме при совместном применении с комбинацией ПРЕЗИСТА®/ритонавир (ингибирование изофермента CYP3A). Повышение концентрации ловастатина или симвастатина в плазме может вызвать миопатию в том числе рабдомиолиз. Совместное применение противопоказано. Аторвастатин 10 мг 1 раз в сутки. В случае применения аторвастатина с комбинацией ПРЕЗИСТА®/ритонавир рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг 1 раз в сутки. Возможно постепенное повышение дозыаторвастатина в соответствии с клиническим ответом. Правастатин 40 мг однократно; Розувастатин 10 мг 1 раз в сутки. Если требуется совместное применение правастатина, розувастатин с комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир, рекомендуется начинать с минимальной возможной дозы с титрацией до желаемого клинического эффекта с мониторингом безопасности. БЛОКАТОРЫ Н2-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ. Ранитидин 150 мг 2 раза в сутки. Комбинацию ПРЕЗИСТА®/ритонавир можно применять в сочетании с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов без коррекции дозы. ИММУНОСУПРЕССАНТЫ. Циклоспорин, Сиролимус, Такролимус. Концентрация этих иммунодепрессантов повысится при совместном применении с комбинацией ПРЕЗИСТА®/ритонавир (ингибирование изофермента CYP3A). В случае совместного применения рекомендуется терапевтический мониторинг концентрации иммуносупрессантов. Эверолимус. Не рекомендуется совместное применение с комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир. ИНГАЛЯЦИОННЫЕ БЕТА-АДРЕНОМИМЕТИКИ. Салметерол. Совместное применение салметерола и дарунавира с низкими дозами ритонавира может привести к повышению концентрации салметерола в плазме. В результате использования этой комбинации возможно повышение риска сердечно-сосудистых нежелательных явлений, связанных с салметеролом, включая удлинение интервала QT, сильное сердцебиение и синусовую тахикардию. НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ/ ТЕРАПИЯ ОПИОИДНОЙ ЗАВИСИМОСТИ. Метадон индивидуальные дозы в диапазоне от 55 до 150 мг 1 раз в сутки. В начале совместного применения с комбинацией ПРЕЗИСТА®/ритонавир коррекция дозы метадона не требуется. В случае совместного применения на протяжении более длительного периода времени может потребоваться увеличение дозы метадона. Бупренорфин/налоксон 8/2 м г-16/4 мг 1 раз в сутки. При совместном применении с комбинацией ПРЕЗИСТА®/ритонавир рекомендуется тщательный клинический мониторинг на предмет симптомов опиатной токсичности. ЭСТРОГЕН-СОДЕРЖАЩИЕ КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ. Этинилэстрадиол, Норэтиндрон. Если эстрогенсодержащие контрацептивы применяются в сочетании с комбинацией ПРЕЗИСТА®/ритонавир рекомендуется использование альтернативных или дополнительных средств контрацепции. За пациентками, получающими эстрогены в качестве гормонозаместительной терапии, необходимо наблюдать на предмет симптомов эстрогеновой недостаточности. ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 5 ТИПА (ФДЭ-5). Для лечения эректильной дисфункции Аванафил, Силденафил, Тадалафил, Варденафил. Применение аванафила в сочетании с комбинацией ПРЕЗИСТА®/ритонавир противопоказано. Другие ингибиторы ФДЭ-5 для лечения эректильной дисфункции в сочетании с комбинацией ПРЕЗИСТА®/ритонавир следует применять с осторожностью. Для лечения легочной артериальной гипертензии Силденафил, Тадалафил. Безопасная и эффективная доза силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии при применении в сочетании с комбинацией ПРЕЗИСТА®/ритонавир не установлена. Потенциально возможно увеличение связанных с силденафилом нежелательных явлений (включая зрительные расстройства, гипотензию, длительную эрекцию и синкопальное состояние). Совместное применение комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир и силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано. Совместное применение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии с комбинацией ПРЕЗИСТА ®/ритонавир не рекомендуется. ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ. Омепразол 20 м г 1 раз в сутки. Комбинацию ПРЕЗИСТА®/ритонавир можно применять в сочетании с ингибиторами протонной помпы без коррекции дозы. СЕДАТИВНЫЕ/СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ. Буспирон, Клоразепат, Диазепам, Эстазолам, Флуразепам, Мидазолам, Золпидем. При совместном применении комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир с этими седативными/снотворными средствами рекомендуется клинический мониторинг, кроме того, следует решить вопрос о снижении дозы этих препаратов. Если мидазолам парентерально будет применяться в сочетании с комбинацией ПРЕЗИСТА®/ритонавир, лечение необходимо начинать в условиях отделения интенсивной терапии (ОИТ) или в аналогичных условиях, в которых может быть обеспечен тщательный клинический мониторинг и надлежащая терапия в случае угнетения дыхательного центра и /или длительной седации. Следует решить вопрос о коррекции дозы мидазолама, в особенности в случае применения этого препарата более чем однократно. Мидазолам (пероорально) Триазолам. Применение комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир с триазоламом или мидазоламом перорально противопоказано.

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ, в том числе половым путем. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности. Дарунавир преимущественно связывается с альфа-I кислым гликопротеином плазмы. Степень связывания зависит от концентрации свободного альфа-1 кислого гликопротеина. Таким образом, нельзя исключать влияние препаратов с большим сродством к альфа-1 кислому гликопротеину плазмы на концентрацию свободного дарунавира. Пожилые пациенты: информация о лечении комбинацией ПРЕЗИСТА®/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо соблюдать осторожность при лечении таких пациентов препаратом ПРЕЗИСТА®, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени, и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями или принимают комбинированную терапию. Абсолютная биодоступность после разового приема 600 мг дарунавира составила примерно 37% и увеличилась примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ригонавира два раза в сутки. Суммарный эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приема одной дозы этого препарата (600 мг) в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Таким образом, препарат ПРЕЗИСТА® необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя. Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.Таблетки ПРЕЗИСТА® содержат желтый краситель «солнечный закат» (Е110) и поэтому могут вызывать аллергические реакции. Беременность. Препарат ПРЕЗИСТА® следует использовать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск. При совместном применении с препаратами, которые могут привести к снижению концентрации дарунавира у беременных женщин, следует соблюдать осторожность. Кожные реакции тяжелой степени. У 0.4% пациентов при приеме препарата ПРЕЗИСТА® были зафиксированы кожные реакции тяжелой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или увеличением активности печеночных грансаминаз. DRESS синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) и синдром Стивенса-Джонсона фиксировался редко (< 0.1%). В пострегистрационном периоде сообщаюсь о развитии токсического эпидермального некролиза и острого генерализованного экзантематозного пустулеза. При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжелой степени (сыпь тяжелого течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией и др.) прием препарата ПРЕЗИСТА®/ритонавир необходимо немедленно прекратить. Сыпь чаще наблюдалась у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию и принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию ПРЕЗИСТА®/ритонавир по сравнению с пациентами, получавшими по отдельности ралтегравир или комбинацию ПРЕЗИСТА®/ритонавир. Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Применение препарата ПРЕЗИСТА® пациентами с аллергией на сульфонамиды должно производиться с осторожностью. Пациенты с заболеваниями печени. Данные по применению комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Основываясь на данных, что стабильные фармакокинетические параметры при применении дарунавира у пациентов с легким и умеренной степени нарушением функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) сравнимы с параметрами у здоровых лиц, коррекции дозы пациентам с легким и умеренной степени нарушением функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) не требуется. Гепатотоксичность. При применении комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир возможно развитие гепатита, вызванного применением лекарственных препаратов (например, острый гепатит, цитолитический гепатит). Гепатит наблюдался у 0.5% пациентов, получающих комбинированную терапию ПРЕЗИСТА®/ритонавир. У пациентов с нарушениями функции печени, в т.ч. с хроническим активным гепатитом В или С, имеется повышенный риск развития тяжелых побочных эффектов со стороны печени. Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинированной терапии ПРЕЗИСТА®/ритонавир и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности АСТ/АЛТ у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом или у пациентов, у которых наблюдалась повышенная активность трансаминаз перед началом терапии и, особенно, в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии комбинацией ПРЕЗИСТА®/ритонавир. В случае обнаружения нарушений функции печени или ухудшения их тяжести (в т.ч. клинически значимое увеличение активности печеночных ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча темного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии комбинацией ПРЕЗИСТА®/ритонавир. Пациенты с заболеваниями почек. Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, и поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, и поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма. Больные гемофилией. Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свертывания крови VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после временной приостановки. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у больных гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию ПРЕЗИСТА®/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений. Сахарный диабет/гипергликемия. У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже существующего сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии. Вес и метаболические параметры. У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, может наблюдаться увеличение массы тела, а также повышение уровня липидов и глюкозы крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях было доказано, что повышение уровня липидов крови связано с последствиями лечения, однако, не было доказано, что увеличение массы тела как-то связано с проведением антиретровирусной терапии. Для мониторинга уровня липидов и глюкозы крови необходимо следовать соответствующим рекомендациям по лечению пациентов с ВИЧ- инфекцией. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами. Остеонекроз. Несмотря на многофакторную этиологию (использование глюкокортикостероидных гормонов, употребление алкоголя, тяжелая степень иммуносупрессии, повышенный индекс массы тела), были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с заболеванием ВИЧ на поздней стадии и/или у пациентов, длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости незамедлительного посещения врача в случае появления болей в суставах, скованности в суставах или затруднения движений. Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно появление воспалительной реакции организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к серьезным клиническим осложнениям или ухудшению симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также отмечались при возникновении воспалительного синдрома восстановления иммунной системы. Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A и CYP2D6, а также ингибиторами Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир и других препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A4, CYP2D6, и переносятся Р-гликопротеином может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме, вследствие чего могут усиливаться или удлиняться их терапевтические и побочные эффекты. Дарунавир метаболизируется изоферментом CYP3A. Одновременный прием препаратов, индуцирующих активность CYP3A, может увеличить клиренс дарунавира. в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме. Одновременный прием дарунавира с ингибиторами CYP3A может уменьшить клиренс дарунавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира в плазме. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Не проводилось исследований по изучению влияния комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако, необходимо принимать во внимание тот факт, что у некоторых пациентов во время лечения, включающего прием комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир. наблюдалось головокружение. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30°С.