Инструкция по применению Дарунавир Канон таблетки 400мг

Действующее вещество: Дарунавир 400,00 мг. Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный 6,50 мг, кроскармеллоза натрия 25,20 мг, магния стеарат 6,00 мг, просолв [целлюлоза микрокристаллическая 98 %, кремния диоксид коллоидный 2 %] 192,30 мг.

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов и детей в возрасте от 6 лет и с массой тела 20 кг и более, ранее получавших антиретровирусную терапию (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).

Внутрь. Препарат Дарунавир Канон всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации е другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии комбинацией дарунавир/ритонавир. Пациенты должны быть проинструктированы о приеме препарата Дарунавир Канон с низкой дозой ритонавира не позднее 30 минут после завершения еды. После начала терапии препаратом Дарунавир Канон пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом. Взрослые пациенты: Пациенты, ранее не получавшие ингибиторы протеазы 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды. Пациенты, ранее получавшие ингибиторы протеазы не имеющие мутаций, вызывающих мутаций к дарунавиру*(с плазменным уровнем РНК ВИЧ-1 < 100 000 копий/мл и количеством СD4+ клеток > 100х 10000000/л: 800 мг 1раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды; имеющие по крайней мере 1 мутацию, вызывающую резистентность к дарунавиру*: 600 мг 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды. *Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: VIII, V32L, LЗЗF, 147V, 150V, 154М, 154L, Т74Р, L76V, 184V и L89V. Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуется проведение генотипических анализов. При невозможности проведения генотипических анализов, пациентам, ранее не получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию дарунавир/ритонавир I раз в сутки 800 мг/100 мг, а пациентам, ранее получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию дарунавир/ритонавир 2 раза в сутки 600 мг/100 мг. Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг) используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира. Пожилые пациенты. Информация по применению у пожилых пациентов ограничена. Поэтому комбинация дарунавир/ритонавир должна применяться с осторожностью у пациентов данной возрастной группы. Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с легким или средней степени нарушением функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется, однако необходимо соблюдать осторожность при применении комбинации дарунавир/ритонавир у этих пациентов. Информация по применению комбинированной терапии дарунавир/ритонавир при тяжелых нарушениях функции печени отсутствует; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Прием комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) противопоказан. Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации дарунавир/ритонавир не требуется. Беременность и послеродовой период. Не требуется коррекции дозы комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов во время беременности и в послеродовой период. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, одновременно принимающих препараты, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови. Дети. Пациенты от 6 до 18 лет с массой тела не менее 20 кг. Рекомендуемая доза комбинации дарунавир/ритонавир для детей от 6 до 18 лет и массой тела не менее 20 кг зависит от массы тела и не должна превышать рекомендуемую дозу для взрослых пациентов (600/100 мг 2 раза в сутки). Рекомендуемая доза таблеток Дарунавир Канон и ритонавира для пациентов от 6 до 18 лет, ранее получавших антиретровирусную терапию: Масса тела > 20 кг - < 30 кг, доза 375 мг дарунавира / 50 мг ритонавира 2 раза в сутки. Масса тела > 30 кг - < 40 кг, доза 450 мг дарунавира / 60 мг ритонавира 2 раза в сутки. Масса тела > 40 кг - < 40 кг, доза 600 мг дарунавира / 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Пропуск приема комбинации даруиавир/ритоиавир. В случае если прием комбинации дарунавир/ритонавир назначен 1 раз в день и опоздание в приеме составило менее 12 часов, то пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей, и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание составило более 12 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время. В случае если прием комбинации дарунавир/ритонавир назначен 2 раза в день и опоздание в приеме составило менее 6 часов, то пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей, и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 6 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время.

Гиперчувствительность к дарунавиру пли к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата. Одновременный прием дарунавира и ритонавира в низких дозах с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома Р450 СYРЗА4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, алфузозин, колхицин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью), силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), терфенадин, мидазолам (перорально), триазолам, цизаприд, пимозид, луразидон, ранолазин, сертиндол, кветиапин, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), комбинация лопинавир/ритонавир, амиодарон, бепридил, дронедарон, комбинация гразопревир/элбасвир, хинидин, симвастатин, ловастатин, дабигатран, тикагрелор, аванафил, ломитапид, рифампицин, препараты, содержащие экстракт Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью). Детский возраст до 6 лет. С осторожностью: У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по Чайлд-Пью). У пациентов с аллергией к сульфонамидам. У пациентов, которые во время беременности и в послеродовой период одновременно принимают препараты, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови. У пациентов пожилого возраста (от 65 лет и старше). Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): саквинавир, апиксабан, эдоксабан, ривароксабан, рифапентин, эверолимус, бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон, боцепревир, симепревир, глекапревир/пибрентасвир, эверолимус; салметсрол, тадалафил (для лечения легочной артериальной гипертензии). Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): дизопирамид, флекаинид, лидокаип (системно), мекеилетин, пропафенон, кларитромицин, флуконазол, изавуконазол, итраконазол, позаконазол, клотримазол, артеметер/лумефантрин, дазатиниб, нилотиниб, винбластин, винкристин; дексаметазон (системно); силденафил, тадалафил, варденафил (для лечения эректильной дисфункции). Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): фенобарбитал, фенитоин, вориконазол. Примененис при беременности и в период грудного вскармливания. Беременность. Полноценных исследований у беременных женщин по оценке влияния дарунавира на исход беременности не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность. В исследованиях у крыс дарунавир не оказывал влияния на способность к размножению и фертильность. Для наблюдения за влиянием на плод и организм матери создан Регистр случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности (www.арregistry.соm). Данный регистр является добровольным проспективным наблюдательным исследованием с целью сбора и оценки данных о влиянии приема антиретровирусных препаратов на исход беременности. Данные о применении дарунавира в первом триместре беременности достаточны для оценки его влияния на увеличение риска появления врожденных дефектов плода. К настоящему времени показано, что дарунавир не увеличивает риск возникновения врожденных дефектов плода. Комбинация дарунавир/ритонавир при совместном приеме с базовой терапией оценивалась в клиническом исследовании с участием 36 беременных женщин во время второго и третьего триместров беременности. Фармакокинетические данные показали, что концентрации дарунавира и ритопавира во время беременности были ниже, чем в послеродовом периоде (6-12 недель). Вирусологический ответ сохранялся в обеих группах на протяжении всего исследования. Отсутствовала вертикальная передача вируса от матери к младенцу у 31 пациентки, принимавших антиретровирусную терапию вплоть до родоразрешения. Комбинация дарунавир/ритонавир хорошо переносилась при приеме во время беременности и в послеродовой период. Профиль безопасности в данном исследовании был сопоставим с таковым у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ и принимающих комбинацию дарунавир/ритонавир. Комбинацию дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода. Период грудного вскармливания. Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие дарунаивир, должны воздерживаться от грудного вскармливания. Фертильность. В исследованиях на крысах не было выявлено влияния на фертильность.

Фармакодинамика. Механизм действия. Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1). Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gаg-Роl ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц. Противовирусная активность in vitro. Дарунавир проявляет активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1, а также против лабораторных штаммов ВИЧ-2 в линиях остро инфицированных Т- лимфоцитов, мононуклеарных клетках периферической крови человека и моноцитах/макрофагах человека, с медианой значения 50 % эффективной концентрации (ЕС50) от 1,2 до 8,5 нмоль/л (0,7-5,0 нг/мл). Дарунавир проявляет противовирусную активность in vitro по отношению к широкому спектру первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (А, В, С, D, Е, F, G) и группы О с ЕС50 от <0,1 до 4,3 нмоль/л. Эти значения ЕС50 намного ниже диапазона концентраций, вызывающих токсичность в 50 % клеток (от 87 до >100 мкмоль/л). Резистентность. Селекция резистентных к дарунавиру ВИЧ-1 «дикого типа» in vitro была длительной (более 3 лет). Отобранные вирусы не могли расти в присутствии концентраций дарунавира выше 400 нмоль/л. Вирусы, отобранные в этих условиях и демонстрирующие сниженную восприимчивость к дарунавиру (в 23 - 50 раз), содержали 2-4 аминокислотных замены в гене протеазы. Сниженная восприимчивость к дарунавиру в появившихся в результате селекции вирусах в данном эксперименте не может быть объяснена появлением этих мутаций в гене протеазы. По данным клинических исследований у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, вирусологический ответ на дарунавир в комбинации с ритонавиром в низкой дозе снижался, когда в начале исследования присутствовали или в ходе лечения развивались 3 и более мутации, связанных с резистентностью к дарунавиру (VIII, V321, LЗЗF, 147V, 150V. 154L или М, Т74Р, L76V, 184V и L89V). Кратность повышения ЕС50 дарунавира по сравнению с исходной (fold сhange, FС) была связана со снижением вирусологического ответа. Были определены верхний и нижний клинические пороги в 10 и 40 раз. Изоляты с исходной FС <10 раз восприимчивы; изоляты с FС > 10 до 40 раз обладали сниженной восприимчивостью; изоляты с FС >40 были резистентными. Вирусы, выделенные от пациентов, получавших дарунавир/ритонавир по 600/100 мг 2 раза в сутки, у которых развилась вирусологическая неудача в виде рецидива, и которые были восприимчивы к тилрапавиру в начале исследования, остались восприимчивыми к типранавиру после лечения в подавляющем большинстве случаев. Наиболее низкая частота развития резистентности наблюдалась у пациентов, ранее не получавших лечения средствами антиретровирусной терапии, которые впервые начали получать дарунавир в комбинации с другими препаратами антиретровирусной терапии. Перекрестная резистентность. FС дарунавира была менее 10 для 90 % из 3309 клинических изолятов, резистентных к ампренавиру, атазанавиру, индинавиру, лопинавиру, нелфинавиру, ритонавиру, саквинавиру и/или типранавиру, что указывает, что вирусы, устойчивые к большинству ингибиторов протеазы, остаются восприимчивыми к дарунавиру. Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучались у здоровых добровольцев и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Концентрация дарунавира в плазме была выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями альфа-1-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, что приводит к увеличению количества дарунавира, связанного с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы, и, следовательно, более высокой концентрации в плазме. Дарунавир метаболизируется в основном изоферменгом СYРЗА. Ритонавир ингибирует изофермент СYРЗА и, тем самым, существенно повышается концентрация дарунавира в плазме. Всасывание. После приема внутрь дарунавир быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация дарунавира в плазме (Сmах) в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5 - 4,0 ч. Абсолютная биодостулность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составляет около 37 % и увеличивается примерно до 82 % в присутствии ритонавира (100 мг два раза в сутки). Общее влияние ритонавира на фармакокинетику дарунавира состояло примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после однократного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг два раза в сутки). При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30 % ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, дарунавир нужно принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влияет на концентрацию дарунавира в плазме. Распределение. Около 95% дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа-1- кислым гликопротеином. При внутривенном введении объем распределения дарунавира был 88,1 ± 59,01 (среднее ± стандартное отклонение) и повышался до 131 ± 49,91 (среднее ± стандартное отклонение) при использовании в комбинации с низкой дозой ритонавира (100 мг 2 раза в сутки). Метаболизм. В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир метаболизируется преимущественно в печени системой цитохрома Р450, почти исключительно изоферментом СYРЗА4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после однократного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира. Выведение. После однократного приема 400 мг 14С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5 % и 13,9 % радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 % и 7,7 % радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,9 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира. Дети. Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром была изучена у 74 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 6 до 17 лет, с массой тела не менее 20 кг. Установлено, что у таких детей при применении дозы, подобранной в зависимости от массы тела, параметры фармакокинетики сравнимы с таковыми у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки. Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром была изучена у 14 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 3 до 6 лет, с массой тела от 15 до 20 кг. Установлено, что у таких детей при применении дозы, подобранной в зависимости от массы тела, параметры фармакокинетики сравнимы с таковыми у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки. Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром при применении 1 раз в сутки изучалась у 12 детей, ранее не получавших лечения препаратами антиретровирусной терапии, в возрасте от 12 до 18 лет и массой тела не менее 40 кг. При приеме у них комбинации дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки концентрация дарунавира в плазме была сопоставима с таковой у взрослых, принимавших комбинацию дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки. Таким образом, одна и та же дозировка, применяемая 1 раз в сутки, может быть использована у подростков, ранее получавших лечение, в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 40 кг, без мутаций, связанных с резистентностью к дарунавиру (VIII, VЗ2l, LЗЗF, 147V, 150V, 154М, 154L, 174Р, L76V, 184V и L89V), уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме <100000 копий/мл и числом клеток СD4+ >100 клеток х 10000000л и у взрослых. Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром при применении 1 раз в сутки изучалась у 10 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 3 до 6 лет, с массой тела от 14 до 20 кг. При использовании подобранной по массе тела дозировки наблюдалась концентрация дарунавира в плазме, сравнимая с таковой у взрослых, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки. Кроме того, при моделировании и симуляции фармакокинетики дарунавира у детей от 3 до 18 лет была подтверждена концентрация дарунавира в плазме, наблюдаемая в клинических исследованиях; были также установлены схемы дозирования комбинации дарунавир/ритонавир 1 раз в сутки на основе массы тела для детей с массой тела не менее 15 кг, которые получали или не получали препараты антиретровирусной терапии, без мутаций, связанных с резистентностью к дарунавиру (VIII, V32l, LЗFР, 147V, 150V, 154М, 154L, Т74Р, L76V, 184V и L89V), с уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме <100,000 копий/мл и числом клеток СD4+>100 клеток х 10000000л. Пожилые пациенты. Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше). Тем не менее, данные по применению дарунавира у пациентов старше 65 лег ограничены. Половые различия. Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8 %) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым. Пациенты с нарушениями функции почек. Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7 % принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. Хотя фармакокинетика дарунавира не изучалась у пациентов с нарушениями функции почек, популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у ВИЧ- инфицированных пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, п = 20). Пациенты с нарушениями функции печени. Дарунавир мегаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением нескольких доз дарунавира в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) два раза в день было показано, что общая концентрация дарунавира в плазме у пациентов с легким (класс А по шкале Чайлд-Пью, п=8) и умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью п=8) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц. Тем не менее, концентрации несвязанного дарунавира были примерно на 55 % (класс А по шкале Чайлд-Пью) и 100 % (класс В по шкале Чайлд-Пью) выше, соответственно. Клиническая значимость этого повышения неизвестна, и дарунавир следует применять у таких пациентов с осторожностью. Эффект тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучался Беременность и послеродовой период. При приеме комбинации дарунавпр/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки или 800/100 мг 1 раз в сутки в составе комбинированной антиретровирусной терапии, концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови были ниже при приеме во время беременности по сравнению с таковыми при приеме в послеродовой период. Однако, фармакокинетические параметры несвязанного (активного) дарунавира были снижены в меньшей степени, так как во время беременности наблюдается увеличение концентрации свободной фракции дарунавира по сравнению с таковой в послеродовом периоде. Данные фармакокинетики общего дарунавира после приема комбинации дарунавир/ритонавир в лозе 600/100 мг 2 раза в сутки в рамках схемы антиретровирусной терапии во втором триместре беременности, третьем триместре беременности и послеродовом периоде. Второй триместр беременности ((n=12)*: фармакокинетика общего дарунавира (среднее ± стандартное отклонение) Сmах - 4668 ± 1097нг/мл ; АUС12h -39370± 9597 нгхч/мл; Сmin -1922 ±825нг/мл. Третий триместр беременности (п=12): фармакокинетика общего дарунавира (среднее ± стандартное отклонение) Сmах - 5328± 1631нг/мл ; АUС12h -45880± 17360 нгхч/мл; Сmin -56890 ± 26340 нг/мл. Послеродовой период (6-12 недель) (п=12): фармакокинетика общего дарунавира (среднее ± стандартное отклонение) Сmах - 6659 ± 2364нг/мл ; АUС12h -56890 ± 26340 нгхч/мл; Сmin -2851 ±2216 нг/мл. a. п=11 для AUС12h (площадь gод кривой «концентрация-время» через 12 ч после приема препарата). Данные фармакокинетики общего дарунавира после приема комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг I раз в сутки в рамках схемы антиретровирусной терапии во втором триместре беременности, третьем триместре беременности и послеродовом периоде. Второй триместр беременности ((n=12)*: фармакокинетика общего дарунавира (среднее ± стандартное отклонение) Сmах - 4964± 1505 нг/мл ; АUС24h -62289± 16234 нгхч/мл; Сmin-1248 ±542 нг/мл. Третий триместр беременности (п=12): фармакокинетика общего дарунавира (среднее ± стандартное отклонение) Сmах - 5132 ± 1198 нг/мл ; АUС24h - 61112 ± 13790 нгхч/мл; Сmin -1075 ± 594 нг/мл. Послеродовой период (6-12 недель) (п=12): фармакокинетика общего дарунавира (среднее ± стандартное отклонение) Сmах - 7310 ± 1704 нг/мл ; АUС24h -92116 ±29241нгхч/мл; Сmin -1473 ± 1141нг/мл. У женщин, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки в течение 2-го триместра беременности, средние значения Сmах, АUС12h и Сmin дарунавира были, соответственно, на 28%, 26% и 26% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период. Во время 3-го триместра беременности Сmах, АUС12h и Сmin дарунавира были, соответственно, на 18 % и 16 % ниже и па 2 % выше по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период. У женщин, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки в течение 2-го триместра беременности, средние значения Сmах, АUС24h и Сmin дарунавира были, соответственно, на 33%, 31% и 30% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период. Во время 3-го триместра беременности Сmах, AUС24h и Cmin дарунавира были, соответственно, на 29%, 32% и 50% ниже но сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период.

Наиболее частыми побочными действиями во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были: диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми серьезными побочными действиями были: острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и лихорадка. Побочные действия приведены в соответствии с системно-органной классификацией и с распределением но частоте возникновения. В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьезности. Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (>1/10 случаев), часто (>1/100 и <1/10 случаев), нечасто (>1/1000 и <1/100 случаев), редко (>1/10000 и <1/1000 случаев) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных). Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - герпетическая инфекция. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения; редко - эозинофилия. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - синдром восстановления иммунитета, (лекарственная) гиперчувствительность. Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто - гипотиреоз, повышение концентрации тиреотропного гормона в крови. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - липодистрофия (в том числе липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия), сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; нечасто - подагра, анорексия, понижение аппетита, снижение массы тела, повышение массы тела, гипергликемия, инсулинорезистентность, понижение концентрации липопротеинов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови. Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - депрессия, дезориентация, тревога, нарушения сна, аномальные сновидения, ночные кошмары, снижение либидо; редко - спутанность сознания, смены настроения, беспокойство. Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, периферическая нейропатия, головокружение; нечасто - заторможенность, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушения внимания, нарушения памяти, сонливость; редко - обморок, судороги, агевзия, нарушение ритма фаз сна. Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - гиперемия конъюнктивы, сухость слизистой оболочки глаз; редко - нарушение зрения. Нарушения со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - вестибулярное головокружение (вертиго). Нарушения со стороны сердца: нечасто - инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QТ на электрокардиограмме, тахикардия; редко - острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения. Нарушения со стороны сосудов: нечасто - повышение артериального давления, «приливы». Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка, кашель, носовое кровотечение, першение в горле; редко - ринорея. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея; часто - тошнота, рвота, боль в области живота, повышение активности амилазы в крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм; нечасто - панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в области живота, запор, повышение активности липазы, отрыжка, нарушение чувствительности в ротовой полости; редко - стоматит, рвота с кровью, хейлит, сухость слизистой оболочки губ, налет на языке. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности аланинаминотрансферазы; нечасто - гепатит, цитолитический гепатит, стеатоз печени, гепатомегалия, повышение активности трансаминазы, повышение активности аспартатамипотрансферазы, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гаммаглутамилтрансферазы. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь (в том числе макулярная, макулопапулезная, папулезная, эритематозная и зудящая), зуд; нечасто - ангионевротический отек, генерализованная сыпь, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей; редко - лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS- синдром), синдром Стивенса- Джонсона, мультиформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, повреждения кожи, ксеродермия; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзентематозный пустулез. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - миалгия, остеонекроз, мышечные спазмы, мышечная слабость, артралгия. боль в конечностях, остеопороз, повышение активности креатинфосфокиназы в крови; редко - скелетно-мышечная скованность, артрит, скованность в суставах. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, почечнокаменная болезнь, повышение концентрации креатинина в крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, ноктурия, поллакиурия; редко - снижение почечного клиренса креатинина. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция, гинекомастия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения, усталость; нечасто - лихорадка, боль в грудной клетке, периферический отек, недомогание, ощущение жара, раздражительность, боль; редко - озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи. Описание некоторых побочных действий. Сыпь. В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь легкой или средней степени. Сыпь чаще всего появлялась в течение первых четырех недель терапии и исчезала при продолжении приема препарата. При развитии кожных реакций тяжелой степени см. раздел «Особые указания». В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от ее причины, более часто возникала при приеме схем лечения, содержащих дарунавир и ралтегравир, чем при приеме дарунавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира. Сыпь, обусловленная приемом препарата, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была легкой и средней степени и не приводила к прекращению терапии. Нарушения со стороны обмена веществ. Комбинированная антиретровирусная терапия может привести к таким нарушениям, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия, гиперлактатемия, а также повышению массы тела и концентрации липидов в крови. Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани. Повышение активности креатинфосфокиназы. миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с пуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с заболеванием ВИЧ на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна. Синдром восстановления иммунитета. У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса). Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии. Кровотечения у пациентов с гемофилией. Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы. Пациенты с коинфекциями вирусом гепатита В и/или С. У пациентов с данными инфекциями, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, частота возникновения побочных эффектов и нарушений биохимических параметров была не выше, чем у пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир без коинфекции вирусом гепатита В и/или С, за исключением повышения активности печеночных трансаминаз. Концентрация в плазме у пациентов с коинфекцией и без нее была сравнима.

Симптомы. Сведения об острой передозировке при приеме дарунавира в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток дарунавира в комбинации с ритонавиром, при этом неблагоприятных эффектов не отмечено. Лечение. Специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Дарунавир преимущественно связывается с белками плазмы, поэтому значимое удаление активной субстанции методом диализа маловероятно.

Все исследования по определению взаимодействия проводились только на взрослых. Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами пзоферментов СYРЗA, СYР2D6 и Р- гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментами СYРЗА и/или СYР2D6, или переносятся Р-гликопротеином, может вызывать повышение концентрации таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или продления терапевтического эффекта, а также причиной появления побочных эффектов. Не допускается совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от изофермента СYРЗА. и повышение системного уровня которых может сопровождаться развитием серьезных и/или угрожающих жизни явлений (узкий терапевтический диапазон). Общий фармакокинетический усиливающий эффект ритонавира заключался в увеличении системной концентрации дарунавира примерно в 14 раз при однократном приеме дарунавира в дозе 600 мг в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Таким образом, дарунавир необходимо использовать в сочетании с только низкими дозами ритонавира как фармакокинетического «усилителя». Комбинацию дарунавир/ритонавир не следует использовать с другими антиретровирусными препаратами, которые требуют использования ритонавира в качестве фармакокинетического «усилителя». В клиническом исследовании с использованием смеси лекарственных препаратов, метаболизируемых цитохромами СYР2С9, СYР2С19 и СYР2D6, отмечалось повышение активности СYР2С9 и СYР2С19 и ингибирование активности СYР2D6 в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир, что может быть обусловлено присутствием низкой дозы ритонавира. Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, метаболизируемыми преимущественно СYР2D6 (например, флекаинидом, пропафеноном, метопрололом), может приводить к повышению концентрации этих лекарственных препаратов в плазме, что способно вызвать усиление или продление их терапевтического эффекта и нежелательных реакций. Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми СYР2С9 (например, варфарином) и СYР2С19 (например, метадоном), может приводить к снижению системной концентрации этих лекарственных средств, что способно вызвать снижение или сокращение их терапевтического эффекта. Хотя эффект в отношении CYР2С8 изучался только in vitro, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми СYР2С8 (например, паклитакселом, росиглитазоном, репаглинидом), может приводить к снижению системной концентрации этих лекарственных средств, что способно вызвать уменьшение или сокращение их терапевтическог о эффекта. Ритонавир ингибирует транспортные молекулы Р-гликоиротеина. ОАТРIВI и ОАТРIВЗ, и его применение с субстратами этих транспортных молекул может привести к повышению концентраций этих препаратов в плазме (например, дабигатрана этексилат, дигоксин, статины и бозентан). Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию дарунавира/ритонавира. В метаболизме дарунавира и ритонавира участвует изофермепт СYРЗА. Лекарственные препараты, индуцирующие активность изофермента СYРЗА, предположительно усилят клиренс дарунавира и ритонавира, вызывая снижение концентраций этих препаратов в плазме, что может приводить к снижению терапевтического эффекта и развитию резистентности (например, это касается рифампицииа, зверобоя и лопинавира). Совместное применение дарунавира и ритонавира е другими лекарственными препаратами, ингибирующими изофермент СYРЗА, может снижать клиренс дарунавира и ритонавира и повышать их концентрацию в плазме. Совместное применение с мощными ингибиторами СYРЗА4 не рекомендуется, следует соблюдать осторожность. АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ. Ингибиторы интегразы. Долутегравир.Комбинацию дарунавир/ритонавир и долутегравир можно использовать без коррекции дозы. Ралтегравир. В настоящее время предполагается, что эффект ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме не является клинически значимым. Комбинацию дарунавир/ритонавир и ралтегравир можно применять без коррекции дозы. Нуклеозидпые/иуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ). Диданозин 400 мг I раз в сутки. Комбинацию дарунавир/ ритонавир и диданозин можно применять без коррекции дозы. Диданозин необходимо принимать натощак, таким образом, его следует принимать за 1 час до или через 2 часа после приема комбинации дарунавир/ритонавир с пищей. Тенофовира дизопроксил 245 мг 1 раз в сутки**. При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с тенофовиром может быть показан мониторинг функции почек, в особенности у пациентов с системными или почечными заболеваниями, либо при использовании нефротоксичных препаратов. Эмтрицитабин/тенофовира алафенамид. Рекомендуемая доза комбинации эмтрицитабин/тенофовира алафенамид - 200/10 мг при совместном применении с комбинацией дарунавир/ ритонавир. Абакавир, Эмтрицитабин, Ламивудин, Ставудин, Зидовудии. Комбинация дарунавир/ ритонавир может применяться с этими НИОТ без коррекции дозы. Ненуклеозидные/ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ. Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки. При применении комбинации дарунавир/ритонавир в сочетании с офавирензом может потребоваться клинический мониторинг токсичности в отношении центральной нервной системы, связанный с повышенной концентрацией эфавиренза. Прием эфавиренза в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки может приводить к субоптимальному значению Сmin дарунавира. Если эфавиренз потребуется принимать в сочетании с комбинацией дарунавир ритонавир, следует использовать режим 600/100 мг 2 в сутки. Этравирин 100 мг 2 раза в сутки. Комбинацию дарунавир/ ритонавир с этравирином 200 мг 2 раза в сутки можно использовать без коррекции дозы. Невирапин 200 мг 2 раза в сутки. Комбинацию дарунавир/ритонавир с невирапином можно использовать без коррекции дозы. Рилпивирин 150 мг 1 раз в сутки. Комбинацию дарунавир/ритоиавир с рилпивирином можно использовать без коррекции дозы. Ингибиторы протеазы ВИЧ без дополнительного применения низких доз ритонавира. Атазанавир 300 мг 1 раз в сутки. Комбинацию дарунавир/ритонавир и атазанавир можно использовать без коррекции дозы. Индинавир 800 мг 2 раза в сутки. При использовании в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир может потребоваться коррекция дозы индинавира с 800 мг 2 раза в сутки до 600 мг 2 раза в сутки в случае непереносимости. Саквинавир 1000 мг 2 раза в сутки. Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять с саквинавиром. Ингибиторы протеазы ВИЧ - в сочетании с низкими дозами ритонавира. Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки. Лопинавир/ритонавир 533/133,3 мг 2 раза в сутки. Вследствие снижения концентрации (АUС) дарунавира на 40% подходящие дозы этой комбинации не установлены. Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с комбинированным препаратом, включающим лопипавир/ ритонавир, противопоказано. АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ССR 5. Маравирок - 150 мг 2 раза в сутки. При применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир доза маравирока должна составлять 150 мг 2 раза в сутки. АНТАГОНИСТЫ альфа 1-АДРЕНОРЕЦЕНТОРОВ. Алфузозин. Одновременное применение комбинации дарунавира/ ритонавир и алфузозина противопоказано. АНЕСТЕТИКИ. Алфентанил. При совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир может потребоваться снижение дозы алфентанила, а также мониторинг рисков длительного или отсроченного угнетения дыхания. АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ/АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ. Дизопирамид, Флекаинид, Лидокаин (системно), Мексилетин, Пропафенон. Необходимо соблюдение мер предосторожности, кроме того, рекомендуется мониторинг терапевтической концентрации (при наличии такой возможности) этих антиаритмических препаратов при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. Амиодарон, Бепридил, Дронедарон, Хинидин. Ранолазин. Противопоказано применение комбинации дарунавир/ритонавир с амиодароном,бепридилом, дронедароном, хинидином или ранолазином. Дигоксин 0,4 мг однократно. Поскольку дигоксин характеризуется узким терапевтическим диапазоном, в случае назначения дигоксина пациентам, получающим комбинацию дарунавир/ритонавир, первоначально рекомендуется использовать минимальную возможную дозу дигоксина. Далее следует проводить аккуратную титрацию дозы дигоксина с целью достижения желаемого клинического на фоне оценки общего клинического состояния пациента. АНТИБИОТИКИ. Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки. Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир. У пациентов с нормальной функцией почек комбинация дарунавир/ритонавир в сочетании с кларитромицином может быть назначена без коррекции дозы. Рекомендованную дозу кларитромицина у пациентов с нарушением функции почек следует выбирать согласно Инструкции по медицинскому применению кларитромицина. АНТИКОАГУЛЯНТЫ. Апиксабан, Эдоксабан, Ривароксабан. Применение комбинации дарунавир/ритонавир с указанными антикоагулянтами не рекомендуется. Дабигатран, Тикагрелор. Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с дабигатраном или тикагрелором противопоказано. Рекомендуется применение других антитромбоцитарных препаратов, на которые не влияет ингибирование или индукция СYР (например, прасугрел). Варфарин. При совместном применении варфарина с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуется мониторинг международного нормализованного отношения. ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ. Фенобарбитал, Фенитоин. Комбинацию дарунавир/ритонавир не следует применять в сочетании с этими лекарственными средствами. Карбамазепин 200 мг 2 раза в сутки. Коррекции дозы комбинации дарунавир/ритонавир не рекомендуется. Если потребуется совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир и карбамазепина, необходим мониторинг потенциальных связанных с карбамазепином нежелательных явлений. Следует контролировать концентрацию карбамазепина, кроме того, требуется титрация его дозы с целью обеспечения адекватного ответа. На основании полученных результатов дозу карбамазепина в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир может потребоваться снизить на 25%-50%. Клоназепам. При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир и клоназепама рекомендуется клинический мониторинг. АНТИДЕПРЕССАНТЫ. Пароксетин 20 м г 1 раз в сутки. Сертралин 50 мг 1 раз в сутки. В случае совместного применения антидепрессантов с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуемым подходом является титрация дозы антидепрессанта на основании клинической оценки ответа на этот препарат. Кроме того, за пациентами, получающими стабильные дозы антидепрессантов, которые начинают терапию комбинацией дарунавир/ритонавир, следует наблюдать на предмет ответа на антидепрессанты. Амитриптилин, Дезипрамин, Имипрамин, Нортриптилин, Тразодон. При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с этими антидепрессантами рекомендуется клинический мониторинг, кроме того, может потребоваться коррекция дозы этих антидепрессантов. ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ. Вориконазол. Вориконазол не следует применять в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир за исключением случаев, когда на основании оценки соотношения польза/риск необходимо применение вориконазола. Флуконазол, Изавуконазол, Итраконазол, Позаконазол. Необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг. При совместном применении суточная доза итраконазола не должна превышать 200 мг. Клотримазол. Если требуется совместное применение с клотримазолом, необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг. ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ. Колхицин. Если требуется терапия комбинацией дарунавир/ритонавир у пациентов с нормальной функцией печени или почек, рекомендуется снижение дозы колхицина или приостановление приема этого препарата. Пациентам с нарушением функции печени или почек противопоказано применять колхицин в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир. ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ ПРЕПАРАТЫ. Артеметер/Лумефантрин 80/480 мг, 6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов. Комбинация дарунавир/ритонавир может применяться в сочетании с артеметером/лумефантрином без коррекции дозы, тем не менее, вследствие повышения концентрации лумефантрина данную комбинацию следует применять с осторожностью. ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ. Рифампицин, Рифапентин. Применение рифапентина с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется. Противопоказана комбинированная терапия рифампицином с комбинацией дарунавир/ритонавир. Рифабутин 150 мг 1 раз в 2 дня. Пациентам, получающим комбинацию дарунавир/ритонавир, рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75% от обычной дозы 300 мг/сут (например, 150 мг через день), а также более частый мониторинг по поводу связанных с рифабутином нежелательных явлений. В случае проблем со стороны безопасности необходимо рассмотреть дальнейшее увеличение интервала между приемами рифабутина и/или мониторинг концентрации рифабутина. Необходимо изучить официальные рекомендации по надлежащей терапии туберкулеза у ВИЧ- инфицированных пациентов. На основании профиля безопасности комбинации дарунавир/ритонавир увеличение концентрации дарунавира на фоне терапии рифабутином не требует коррекции дозы комбинации дарунавир/ритонавир. На основании фармакокинетического моделирования это снижение дозы на 75% также касается пациентов, получающих рифабутин в дозе, отличающейся от 300 мг/сут. ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ. Дазатиниб, Нилотиниб, Винбластин, Винкристин. При совместном применении этих лекарственных препаратов с комбинацией дарунавир/ритонавир возможно повышение их концентрации, таким образом, возможно увеличение нежелательных явлении, обычно наблюдаемых при применении данных лекарственных средств. Необходимо соблюдать осторожность при назначении какого-либо из этих противоопухолевых препаратов в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир. Эверолимус. Совместное применение эверолимуса с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется. АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ/НЕЙРОЛЕПТИКИ. Кветиапин. Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с кветианином противопоказано, поскольку возможно увеличение связанной с кветианином токсичности. Повышение концентрации кветиапина может приводить к коме. Перфеназин, Рисперидон, Тиоридазин. В случае совместного применения этих препаратов с комбинацией дарунавир/ритонавир может потребоваться снижение их дозы. Луразидон, Пимозид, Сертиндол. Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с луразидоном, пимозидом или сертиндолом противопоказано. БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ. Карведилол, Метопролол, Тимолол. При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с бета-адреноблокаторами рекомендуется клинический мониторинг. Следует решить вопрос о снижении дозы бета-адреноблокатора. БЛОКАТОРЫ «МЕДЛЕННЫХ» КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ. Амлодипин, Дилтиазем, Фелодипин, Никардипин, Нифедипин, Верапамил. При совместном применении этих препаратов с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуется клинический мониторинг терапевтических и побочных эффектов. ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ. Глюкокортикостероиды, метаболизпруемые в первую очередь СYРЗА (в том числе бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазом, преднизон, триамцинолон). При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир и глюкокортикостероидов, метаболизируемых СYРЗА (например, флутиказона пропионата или других ингаляционных или назальных глюкокортикостероидов), может возрастать риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников. Применение одновременно с метаболизируемыми СYРЗА глюкокортикостероидами не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза для пациента превышает риск. В таких случаях следует наблюдать за пациентами на предмет системных эффектов глюкокортикостероидов. Следует рассмотреть, особенно в случае необходимости длительного применения, альтернативные глюкокортикостероиды, менее зависимые от метаболизма СYРЗА, например, беклометазон для интраназалыюго или ингаляционного применения. Дексаметазон (системно). Дексаметазон в качестве системного препарата следует применять с осторожностью в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир. АНТАГОНИСТЫ ЭНДОТЕЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ. Бозентан. При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется мониторинг переносимости бозентана. АНТИВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ТЕРАПИИ ГЕПАТИТА С. Ингибиторы протеазы NS3-4А. Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки. Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с боцепревиром. Глекапревир/пибрентасвир. Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с комбинацией глекапревир/пибрентасвир не рекомендуется. Симепревир. Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с симепревиром. Элбасвир/гразопревир. Комбинацию дарунавир/ритонавир противопоказано применять в сочетании с комбинацией гразопревир/элбасвир. РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ. Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Комбинация дарунавир/ритонавир не должна применяться в сочетании с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Если пациент уже получает зверобой продырявленный, необходимо его отменить и, по возможности, провести анализ уровня вирусов. Концентрация дарунавира (а также ритонавира) может повыситься при отмене зверобоя продырявленного. Данный индуцирующий эффект может сохраняться в течение по крайней мере 2 недель после отмены зверобоя продырявленного. ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КОА-РЕДУКТАЗЫ. Ловастатин, Симвастатин. Повышение концентрации ловастатина или симвастатина в плазме может вызвать миопатию, в том числе рабдомиолиз. Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с ловастатином или симвастатином противопоказано. Аторвастатин 10 мг 1 раз в сутки. В случае применения аторвастатина с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг 1 раз в сутки. Возможно постепенное повышение дозы аторвастатина в соответствии с клиническим ответом. Правастатин 40 мг однократно. Если требуется совместное применение правастатина с комбинацией дарунавир/ритонавир, рекомендуется начинать с минимальной возможной дозы правастатина с титрацией до желаемого клинического эффекта с мониторингом безопасности. Розувастатин 10 мг I раз в сутки. Если требуется совместное применение розувастатина с комбинацией дарунавир/ритонавир, рекомендуется начинать с минимальной возможной дозы розувастатина с титрацией до желаемого клинического эффекта с мониторингом безопасности. ДРУГИЕ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ. Ломитапид. Совместное использование комбинации дарунавир/ритонавир и ломитапида противопоказано. БЛОКАТОРЫ H2-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ. Ранитидин 150 мг 2 раза в сутки. Комбинацию дарунавир/ритонавир можно применять в сочетании с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов без коррекции дозы. ИММУНОСУПРЕССАНТЫ. Циклоспорин, Сиролимус, Такролимус. В случае совместного применения рекомендуется терапевтический мониторинг концентрации иммуносупрессантов. Эверолимус. Совместное применение эверолимуса с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется. ИНГАЛЯЦИОННЫЕ БЕ ТА -АДРЕНОМИМЕТИКИ. Салметерол. Совместное применение салметерола с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется. В результате использования этой комбинации возможно повышение риска сердечно-сосудистых нежелательных явлений, связанных с салметеролом, включая удлинение интервала QТ, сильное сердцебиение и синусовую тахикардию. НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ/ТЕРАПИЯ ОПИОИДНОЙ ЗАВИСИМОСТИ. Метадон индивидуальные дозы в диапазоне от 55 до 150 мг 1 раз в сутки. В начале совместного применения с комбинацией дарунавир/ритонавир коррекция дозы метадона не требуется. Тем не менее, в случае совместного применения на протяжении более длительного периода времени может потребоваться изменение дозы метадона. Таким образом, рекомендуется клинический мониторинг, поскольку у некоторых пациентов может потребоваться коррекция поддерживающей терапии. Бупренорфин/налоксон 8/2 мг-16/4 мг 1 раз в сутки. Клиническая значимость увеличения параметров фармакокинетики норбупренорфина не установлена. При совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир коррекция дозы бупренорфина может не потребоваться, тем не менее, рекомендуется тщательный клинический мониторинг на предмет симптомов опиатной токсичности. Фентанил, оксикодон, трамадол. При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с фентанилом,оксикодоном и трамадолом рекомендуется клинический мониторинг. ЭСТРОГЕН-СОДЕРЖАЩИЕ КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ. Дроспиренон, Этинилэстрадиол (3 мг/ 0,02 мг I раз в сутки). Этинилэстрадиол, Норэтиндрон 35 мкг/1 мг 1 раз в сутки. Если эстрогенсодержащие контрацептивы применяются в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуется использование альтернативных или дополнительных средств контрацепции. За пациентками, получающими эстрогены в качестве гормонозаместительной терапии, необходимо наблюдать на предмет симптомов эстрогеновой недостаточности. При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с дроспиренон-содержащими препаратами рекомендуется клинический мониторинг в связи с риском. ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 5 ТИПА (ФДЭ-5). Для лечения эректильной дисфункции Аванафил, Силденафил, Тадалафил, Варденафил. Применение аванафила в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир противопоказано. Другие ингибиторы ФДЭ-5 для лечения эректильной дисфункции в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир следует применять с осторожностью. Если показано совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с силденафилом, варденафилом или тадалафилом, рекомендуется прием силденафила в разовой дозе не выше 25 мг за 48 часов, варденафила в разовой дозе не выше 2,5 мг за 72 часа или тадалафила в разовой дозе не выше 10 мг за 72 часа. Для лечения легочной артериальной гипертензии Силденафил, Тадалафил. Безопасная и эффективная доза силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии при применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир не установлена. Потенциально возможно увеличение связанных с силденафилом нежелательных явлений (включая зрительные расстройства, гипотензию, длительную эрекцию и синкопальное состояние). Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир и силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано. Совместное применение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется. ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ. Омепразол 20 м г 1 раз в сутки. Комбинацию дарунавир/ритонавир можно применять в сочетании с ингибиторами протонной помпы без коррекции дозы. СЕДАТИННЫЕ/СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ. Буспирон, Клоразепат, Диазепам, Эстазолам, Флуразепам, Мидазолам (парентерально), Золпидем. При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с этими седативными/снотворными средствами рекомендуется клинический мониторинг, кроме того, следует решить вопрос о снижении дозы этих препаратов. Если мидазолам парентерально будет применяться в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир, лечение необходимо начинать в условиях отделения интенсивной терапии (ОИТ) или в аналогичных условиях, в которых может быть обеспечен тщательный клинический мониторинг и надлежащая терапия в случае угнетения дыхательного центра и /или длительной седации. Следует решить вопрос о коррекции дозы мидазолама, в особенности в случае применения этого препарата более чем однократно. Мидазолам (перорально, Триазолам. Применение комбинации дарунавир/ритонавир с триазоламом или мидазоламом перорально противопоказано. ** Исследование проводилось с использованием тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг 1 раз в сутки.

Пациентов необходимо проинформировать о том. что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ, в том числе половым путем. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности. Дарунавир преимущественно связывается с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы. Степень связывания зависит от концентрации свободного альфа-1-кислого гликопротеина. Таким образом, нельзя исключать влияние препаратов с большим сродством к альфа-1- кислому гликопротеину плазмы на концентрацию свободного дарунавира. Пожилые пациенты. Информация о лечении комбинацией дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо соблюдать осторожность при лечении таких пациентов дарунавиром, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени, и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями или принимают комбинированную терапию. Абсолютная биодоступность после разового приема 600 мг дарунавира составила примерно 37% и увеличилась примерно до 82 % после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Суммарный эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приема одной дозы этого препарата (600 мг) в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Таким образом, препарат Дарунавир Канон необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя. Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать. Беременность. Препарат Дарунавир Канон следует использовать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск. Следует с осторожностью применять препараты, которые могут привести к снижению концентрации дарунавира у беременных. Кожные реакции тяжелой степени. У 0,4% пациентов при приеме дарунавира были зафиксированы кожные реакции тяжелой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или увеличением активности печеночных трансаминаз. DRESS синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) и синдром Стивенса-Джонсона фиксировался редко (< 0,1%). В пострегистрационном периоде сообщалось о развитии токсического эпидермального некролиза и острого генерализованного экзантематозного пустулеза. При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжелой степени (сыпь тяжелого течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией и др.) прием препарата Дарунавир Канон необходимо немедленно прекратить. Сыпь чаще наблюдалась у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию и принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию дарунавир/ритонавир по сравнению с пациентами, получавшими по отдельности ралтегравир или комбинацию дарунавир/ритонавир. Дарунавир содержит сульфомамидную группу. Применение препарата Дарунавир Канон пациентами с аллергией на сульфонамиды должно производиться с осторожностью. Пациенты с заболеваниями печени. Данные по применению комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Основываясь на данных, что стабильные фармакокинетические параметры при применении дарунавира у пациентов с легким и умеренной степени нарушением функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) сравнимы с параметрами у здоровых лиц, коррекции дозы пациентам с легким и умеренной степени нарушением функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) не требуется. Необходимо применение с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Гепатотоксичностъ. При применении комбинации дарунавир/ритонавир возможно развитие гепатита, вызванного применением лекарственных препаратов (например, острый гепатит, цитолитический гепатит). Гепатит наблюдался у 0,5% пациентов, получающих комбинированную терапию дарунавир/ритонавир. У пациентов с нарушениями функции печени, в т.ч. с хроническим активным гепатитом В или С, имеется повышенный риск развития тяжелых побочных эффектов со стороны печени. Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинированной терапии дарунавир/ритонавир и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности АСТ/АЛТ у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом или у пациентов, у которых наблюдалась повышенная активность трансаминаз перед началом терапии и, особенно, в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии комбинацией дарунавир/ритонавир. В случае обнаружения нарушений функции печени или ухудшения их тяжести (в т.ч. клинически значимое увеличение активности печеночных ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча темного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии комбинацией дарунавир/ритонавир. Пациенты с заболеваниями почек. Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, и поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, и поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма. Пациенты с гемофилией. Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа A и В, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свертывания крови VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после временной приостановки. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у пациентов с гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Пациентов с гемофилией, получающих комбинацию дарунавир/ритоиавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений. Сахарный диабет/гипергликемия. У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже существующего сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии. Вес и метаболические параметры. У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, может наблюдаться увеличение массы тела, а также повышение уровня липидов и глюкозы крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях было доказано, что повышение уровня липидов крови связано с последствиями лечения, однако, не было доказано, что увеличение массы тела как-то связано с проведением антиретровирусной терапии. Для мониторинга уровня липидов и глюкозы крови необходимо следовать соответствующим рекомендациям по лечению пациентов с ВИЧ- инфекцией. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами. Остеонекроз. Несмотря на многофакторную этиологию (использование глюкокортикостероидных гормонов, употребление алкоголя, тяжелая степень иммуносупрессии, повышенный индекс массы тела), были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с ВИЧ-инфекцией в продвинутой стадии и/или у пациентов, длительное время получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости незамедлительного посещения врача в случае появления болей в суставах, скованности в суставах или затруднения движений. Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно появление воспалительной реакции организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к серьезным клиническим осложнениям или ухудшению симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также отмечались при возникновении синдрома восстановления иммунной системы. Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие аутоиммунные заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов СYРЗА и СYР2D6, а также ингибиторами Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и других препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментами СYРЗА4, СYР2D6, и переносятся Р-гликопротеином может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме, вследствие чего могут усиливаться или удлиняться их терапевтические и побочные эффекты. Дарунавир и ритонавир метаболизируются изоферментом СYРЗА. Одновременный прием препаратов, индуцирующих активность СYРЗА может увеличить клиренс дарунавира и ритонавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме. Прием препаратов, ингибирующих СYРЗА может уменьшить клиренс дарунавира и ритонавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира и ритонавира в плазме. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Не проводилось исследований по изучению влияния комбинации дарунавир/ритонавир на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако, необходимо принимать во внимание тот факт, что у некоторых пациентов во время лечения, включающего прием комбинации дарунавир/ритонавир, наблюдалось головокружение. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С во вторичной упаковке (пачке картонной).