Инструкция по применению Дарбэстим раствор для инъекций 500мкг/мл 1мл

Действующее вещество: дарбэпоэтин альфа - 500 мкг. Вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата моногидрат - 2,118 мг, натрия гидрофосфат - 0,661 мг, натрия хлорид - 8,182 мг, полисорбат 80 - 0,05 мг, L-метионин - 0,100 мг, вода для инъекций до 1,0 мл.

Лечение симптоматической анемии у взрослых и детей, страдающих хронической почечной недостаточностью. Терапия симптоматической анемии у взрослых онкологических больных с немиелоидными злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию.

Лечение дарбэпоэтином альфа должно проводиться врачами, имеющими опыт назначения по вышеупомянутым показаниям. Терапия симптоматической анемии в сочетании с хронической почечной недостаточностью (ХПН) у взрослых и детей Симптомы анемии и последствия могут варьировать в зависимости от возраста пациентов, их пола и тяжести заболевания; в каждом случае необходим анализ индивидуальных клинических данных пациента лечащим врачом. Дарбэпоэтин альфа может применяться подкожно или внутривенно для повышения уровня гемоглобина, но не выше 120 г/л (7,5 ммоль/л). У больных, не находящихся на гемодиализе, подкожный способ введения является предпочтительным, так как позволяет избежать пункций периферических вен. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами для обеспечения адекватной коррекции анемии при сохранении концентрации гемоглобина ниже или на уровне 120 г/л (7,5 ммоль/л) с применением минимальных одобренных доз препарата дарбэпоэтин альфа. Следует с осторожностью повышать дозу препарата дарбэпоэтин альфа у пациентов с хронической почечной недостаточностью. У пациентов с недостаточным ответом на дарбэпоэтин альфа в отношении содержания гемоглобина следует рассмотреть альтернативные объяснения такого недостаточного ответа. Уровень гемоглобина у пациентов подвержен индивидуальным колебаниям, в том числе иногда выше или ниже желаемых целевых значений. При отклонении уровня гемоглобина за пределы целевых значений проводят модификацию дозы, при этом под целевым значением следует рассматривать интервал от 100 г/л (6,2 ммоль/л) до 120 г/л (7,5 ммоль/л). Следует избегать стойкого повышения уровня гемоглобина выше 120 г/л (7,5 ммоль/л), указания по модификации дозы при значениях гемоглобина выше 120 г/л (7,5 ммоль/л) представлены ниже. Также следует избегать повышения уровня гемоглобина более чем на 20 г/л (1,25 ммоль/л) за 4-х недельный период. В этом случае также необходима коррекция дозы. Лечение дарбэпоэтином альфа включает две стадии - фаза коррекции и поддерживающая фаза. Рекомендации по применению и дозированию у взрослых и детей в инструкции приводятся отдельно. Взрослые пациенты с хронической почечной недостаточностью. Фаза коррекции. Начальная доза при подкожном или внутривенном введении должна составлять 0,45 мкг/кг массы тела при однократном еженедельном введении. Альтернативно, для больных, не получающих диализ, следующие начальные дозы препарата также могут назначаться подкожно: 0,75 мкг/кг массы тела каждые две недели или 1,5 мкг/кг массы тела один раз в месяц. Если повышение концентрации гемоглобина оказывается недостаточным (менее 10 г/л (0,6 ммоль/л) за 4 недели), доза препарата увеличивается приблизительно на 25%. Повышение дозы препарата не должно осуществляться чаще, чем один раз в четыре недели. Если увеличение содержания гемоглобина превышает 20 г/л (1,25 ммоль/л) за 4 недели, дозу препарата следует уменьшить примерно на 25%. В случае, когда уровень гемоглобина превышает 120 г/л (7,5 ммоль/л), следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата. Если содержание гемоглобина продолжает увеличиваться, дозу следует снизить примерно на 25%. Если после снижения дозы, гемоглобин продолжает повышаться, необходимо временно прекратить применение препарата до начала снижения уровня гемоглобина, после чего можно возобновить терапию, причем дозу препарата следует уменьшить примерно на 25% от предыдущей дозы. Уровень гемоглобина следует измерять еженедельно или раз в две недели до его стабилизации. В последующем промежутки между измерениями гемоглобина можно увеличить. Поддерживающая фаза. Пациентам, находящихся на диализе, можно продолжить вводить препарат один раз в неделю или перейти на введение один раз каждые две недели. При переводе пациентов, находящихся на диализе, с еженедельных инъекций препарата на режим введения однократно раз в две недели, исходная доза должна вдвое превышать дозу, вводившуюся один раз в неделю. Для пациентов, не получающих диализа, можно продолжить вводить препарат один раз в неделю или один раз каждые две недели или один раз в месяц. Для пациентов, получающих препарат один раз каждые две недели, после достижения требуемой концентрации гемоглобина, его подкожное введение может производиться один раз в месяц с использованием исходной дозы вдвое превышающей предыдущую дозу, вводившуюся раз в две недели. Титрование дозы с целью поддержания требуемой концентрации гемоглобина следует производить так часто, как это требуется. Если для поддержания требуемого гемоглобина необходима оптимизация дозы препарата Дарбэстим®, ее рекомендуется увеличивать приблизительно на 25%. В случае, если возрастание уровня гемоглобина превышает 20 г/л (1,25 ммоль/л) за 4 недели, дозу препарата следует уменьшить приблизительно на 25%, в зависимости от скорости повышения. Если содержание гемоглобина превышает 120 г/л (7,5 ммоль/л), следует рассмотреть возможность уменьшения дозировки препарата. Если содержание гемоглобина продолжает увеличиваться, дозу следует снизить примерно на 25%. Если после снижения дозы, гемоглобин продолжает повышаться, необходимо временно прекратить применение препарата до начала снижения уровня гемоглобина, после чего можно возобновить терапию, причем дозировку препарата следует уменьшить примерно на 25% от предыдущей дозы. После любого изменения дозы или режима введения, содержание уровня гемоглобина следует контролировать каждую одну или две недели. Изменение дозы во время поддерживающей фазы должно выполняться не чаще одного раза в две недели. При изменении пути введения препарата следует использовать те же дозы препарата и осуществлять мониторинг концентрации гемоглобина раз в 1-2 недели, чтобы скорректировать дозу при необходимости с целью поддержания требуемого уровня гемоглобина. Согласно данным клинических исследований, взрослых пациентов, получающих инъекции рчЭпо один, два или три раза в неделю, можно перевести на режим однократного еженедельного введения препарата или его введение один раз в две недели. Исходную еженедельную дозу препарата (мкг/неделю) определяют, разделив общую еженедельную дозу рчЭпо (МЕ/неделю) на 200. Исходную дозу препарата (мкг/ в две недели) при режиме введения один раз в две недели определяют путем деления суммарной кумулятивной дозы рчЭпо, введенного за двухнедельный период, на 200. Ввиду известной индивидуальной вариабельности, для отдельных больных может потребоваться титрование доз до получения оптимального терапевтического эффекта. При замещении рчЭпо на препарат измерение уровня гемоглобина следует выполнять один раз в неделю или один раз в две недели, а способ введения препарата должен оставаться неизменным. Дети с хронической почечной недостаточностью. Применение препарата у детей в возрасте до 1 года не изучалось в рандомизированных клинических исследованиях. Фаза коррекции. Для детей в возрасте от 1 года и старше начальная доза при подкожном или внутривенном введении препарата составляет 0,45 мкг/кг веса тела в виде однократной инъекции один раз в неделю. У пациентов, не получающих диализ, может применяться начальная доза, равная 0,75 мкг/кг, подкожно один раз в две недели. Если увеличение уровня гемоглобина недостаточно (менее 10 г/л (0,6 ммоль/л) за 4-недельный период), необходимо увеличить дозу препарата примерно на 25%. Увеличение дозы должно проводиться не чаще одного раза в четыре недели. Если увеличение содержания гемоглобина превышает 20 г/л (1,25 ммоль/л) за 4 недели, дозу препарата следует уменьшить примерно на 25% в зависимости от степени увеличения уровня гемоглобина. В случае, когда уровень гемоглобина превышает 120 г/л (7,5 ммоль/л), следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата. Если содержание гемоглобина продолжает увеличиваться, дозу следует снизить примерно на 25%. Если после снижения дозы, гемоглобин продолжает повышаться, необходимо временно прекратить применение препарата до начала снижения уровня гемоглобина, после чего можно возобновить терапию, причем дозу препарата следует уменьшить примерно на 25% от предыдущей дозы. Уровень гемоглобина следует измерять еженедельно или раз в две недели до его стабилизации. В последующем промежутки между измерениями гемоглобина можно увеличить. Лечение анемии препаратом в фазе коррекции у детей в режиме дозирования один раз в месяц не изучено. Поддерживающая фаза. У детей от 1 года и старше поддерживающую фазу терапии введение препарата можно продолжать в режиме один раз в неделю или один раз в две недели. Пациентам в возрасте до 6 лет может потребоваться применение более высокой дозы для поддержания уровня гемоглобина, чем у пациентов более старшего возраста. Пациенты, находящиеся на диализе, при переводе их с режима дозирования препарата один раз в неделю в режим один раз в две недели первоначально должны получать дозу, эквивалентную удвоенной при однократном в неделю режиме введения. Для пациентов в возрасте 11 лет и старше не находящихся на диализе, после того, как достигнут целевой уровень гемоглобина в режиме дозирования препарата 1 раз в две недели, препарат может назначаться подкожно 1 раз в месяц, при этом начальная дозировка должна составлять удвоенную дозу от той, что использовалась в режиме 1 раз в две недели. Клинические данные показали, что пациенты детского возраста, получающие рчЭпо два или три раза в неделю, могут быть переведены на препарат, вводимый 1 раз в неделю, и пациенты, получающие рчЭпо один раз в неделю, могут быть переведены на режим введения один раз в две недели. Начальная дозировка препарата для детей (мкг/нед), вводимого еженедельно может быть определена путем деления суммарной недельной дозы рчЭпо (МЕ/нед) на 240. Начальная дозировка препарата при введении каждые 2 недели (мкг/каждые 2 недели) может быть определена путем деления суммарной дозы рчЭпо за двухнедельный период на 240. По причине индивидуальных различий для отдельных пациентов требуется подбор оптимальной терапевтической дозы. При замене рчЭпо на препарат, уровень гемоглобина следует измерять еженедельно или раз в две недели, а способ введения препарата должен оставаться неизменным. Корректировку дозы с целью поддержания требуемой концентрации гемоглобина следует производить по мере необходимости. Если необходима корректировка дозы для поддержания требуемой концентрации гемоглобина, рекомендуется изменять дозу примерно на 25%. Если увеличение содержания гемоглобина превышает 20 г/л (1,25 ммоль/л) за 4 недели, дозу препарата следует уменьшить примерно на 25% в зависимости от степени увеличения уровня гемоглобина. В случае, когда уровень гемоглобина превышает 120 г/л (7,5 ммоль/л), следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата. Если содержание гемоглобина продолжает увеличиваться, дозу следует снизить примерно на 25%. Если после снижения дозы, гемоглобин продолжает повышаться, необходимо временно прекратить применение препарата до начала снижения уровня гемоглобина, после чего можно возобновить терапию, причем дозу препарата следует уменьшить примерно на 25% от предыдущей дозы. У пациентов, начинающих диализ на фоне терапии препаратом следует тщательно контролировать уровень гемоглобина. После любого изменения дозы или режима введения, содержание гемоглобина следует контролировать еженедельно или раз в две недели. Изменение дозы во время поддерживающей фазы должно выполняться не чаще одного раза в две недели. При изменении пути введения препарата следует использовать те же дозы препарата и осуществлять мониторинг концентрации гемоглобина еженедельно или раз в две недели с целью поддержания требуемого уровня гемоглобина. Лечение симптоматической анемии, индуцированной химиотерапией, у пациентов с онкологическими заболеваниями. У пациентов с анемией (например, при концентрации гемоглобина равной или ниже 100 г/л (6,2 ммоль/л) препарат Дарбэстимк может применяться подкожно для повышения уровня гемоглобина, но не выше 120 г/л (7,5 ммоль/л). Симптоматика и последствия анемии зависят от возраста пациентов, их пола и тяжести заболевания. В каждом случае необходим анализ индивидуальных клинических данных пациента лечащим врачом. Поскольку содержание гемоглобина в крови - индивидуальный показатель, для которого характерно выраженное разнообразие, у некоторых пациентов его содержание может как превышать целевой уровень, так и быть меньше его. В этом случае помогает коррекция дозировки препарата, с учетом того, что целевой уровень гемоглобина составляет от 100 г/л (6,2 ммоль/л) до 120 г/л (7,5 ммоль/л). Следует избегать повышения концентрации гемоглобина более 120 г/л (7,5 ммоль/л); ниже представлено руководство по коррекции дозы в случае, если содержание гемоглобина превышает 120 г/л. Рекомендованная начальная доза препарата - 500 мкг (6,75 мкг/кг) 1 раз в 3 недели либо по 2,25 мкг/кг 1 раз в неделю. Если клинический ответ (утомляемость, содержание гемоглобина) через девять недель неадекватен, дальнейшая терапия может оказаться неэффективной. Применение препарата прекращают примерно через четыре недели после завершения химиотерапии. После достижения целевого уровня гемоглобина дозировку препарата следует уменьшить на 25-50%, для адекватного контроля симптоматики анемии с использованием минимальных одобренных доз препарата. Возможно титрование дозы между 500 мкг, 300 мкг и 150 мкг. Следует производить тщательный мониторинг состояния пациентов. Если уровень гемоглобина у пациента превышает 120 г/л (7,5 ммоль/л), дозу препарата следует уменьшить на 25-50%. Если содержание гемоглобина превышает 130 г/л (8,1 ммоль/л), следует временно прекратить применение препарата. После снижения уровня гемоглобина до 120 г/л (7,5 ммоль/л) или ниже, терапию можно возобновить, дозировка препарата при этом должна быть примерно на 25% меньше предыдущей. Если увеличение уровня гемоглобина превышает 20 г/л (1,25 ммоль/л) за 4 недели, следует уменьшить дозировку препарата на 25-50%. Способ введения. Препарат может вводиться внутривенно и подкожно, как описано в режиме дозирования. Подкожное введение может осуществляться самим пациентом, или лицом, осуществляющим уход, после обучения лечащим врачом, медицинской сестрой или провизором. Необходимо менять места введения препарата и вводить препарат медленно, чтобы избежать возникновение дискомфорта в месте инъекции. Техника процедуры подкожной инъекции препарата в предварительно заполненных шприцах или в предварительно заполненных шприцах с защитным устройством для иглы Этот раздел описывает процедуру инъекции препарата, которую вы можете выполнить самостоятельно. Перед началом применения препарата в предварительно заполненных шприцах и предварительно заполненных шприцах с защитным устройством для иглы, пожалуйста, сначала ознакомьтесь с «Общими рекомендациями», приведенными ниже (раздел 1), а затем, с рекомендациями, приведенными в разделе 2. Раздел 1. Общие рекомендации. Очень важно, чтобы Вы не делали инъекцию сами, пока ваш лечащий врач, медицинская сестра или провизор не научит Вас. Если у Вас будут вопросы, то проконсультируйтесь с Вашим врачом, медицинской сестрой. Перед началом инъекции Внимательно прочитайте все рекомендации перед введением препарата. Как Вам или тому, кто делает вам эту инъекцию, использовать предзаполненный шприц (ПЗШ)? Ваш врач назначил Вам препарат для подкожных инъекций. Ваш лечащий врач, медицинская сестра или провизор расскажет Вам какое количество препарата и как часто необходимо вводить. Оборудование. Для самостоятельных инъекций вам потребуется: Один шприц (ПЗШ)/ ПЗШ с защитным устройством для иглы с препаратом. Спиртовая салфетка. Перед проведением инъекции: Достать шприц из холодильника. Для извлечения предварительно заполненного шприца из пачки, возьмитесь за центр прозрачного защитного устройства для иглы. 2. Оставить шприц при комнатной температуре примерно на 30 минут. Это позволит сделать инъекцию более комфортной. 3. Пожалуйста, обратите внимание на следующие инструкции: a. Не подогревать предварительно заполненный шприц в горячей воде или в микроволновой печи. b. Не оставлять заполненный шприц под солнечными лучами. c. Не брать заполненный шприц за шток поршня, серый колпачок иглы или усики защитного устройства для иглы. d. Не встряхивать шприц. e. Не удалять колпачок предварительно заполненного шприца до тех пор, пока Вы не готовы к инъекции f. Не пытайтесь активировать предварительно заполненный шприц перед инъекцией. g. Не пытайтесь снять прозрачное защитное устройство для иглы с предварительно заполненного шприца. Хранить предварительно заполненные шприцы в недоступном для детей месте. 4. Перед использованием необходимо проверить следующее: a. Вы используете тот препарат и ту дозу, которые Вам назначил лечащий врач. b. Срок годности на этикетке предварительно заполненного шприца (ГОДЕН ДО:). Не использовать шприц, если истек последний день указанного месяца. c. Раствор должен быть прозрачным или бесцветным. Если раствор мутный или содержит частицы, препарат использовать d. Вы можете заметить маленькие пузырьки воздуха в предварительно заполненном шприце. Вам не нужно удалять пузырьки воздуха перед инъекцией. Введение раствора с пузырьками воздуха является безопасным. 5. Тщательно вымыть руки. 6. Выбрать комфортное, хорошо освещенное место и чистую поверхность, удобно расположить все необходимые материалы. Лучше всего делать инъекции в верхнюю часть бедер и живота. Если инъекции Вам делает кто-то другой, можно использовать тыльную поверхность рук. Если область, куда Вы собрались делать инъекцию, покраснела или отекла, следует выбрать другое место инъекции. В этом случае необходимо немедленно обратиться к врачу, назначившему препарат. Раздел 2. Рекомендации по введению препарата. Перед инъекцией Вы должны сделать следующее: 1. Во избежание изгиба иглы, осторожно потянуть колпачок с иглы сразу, без скручивания, как показано на рисунках 1 и 2. 2. Не дотрагиваться до иглы и не нажимать на поршень. 3. Теперь Вы можете использовать предварительно заполненный шприц. Как вводить препарат? 1. Продезинфицировать место инъекции с помощью спиртовой салфетки, и зажать кожу (не сдавливая) большим и указательным пальцами. 2. Ввести иглу в кожу полностью так, как показывал врач или медицинская сестра. 3. Ввести назначенную дозу подкожно, как показывал Ваш врач или медицинская сестра. 4. Медленно и непрерывно надавливать на поршень, при этом сжимать кожную складку и не отпускать ее, пока шприц не опустеет. 5. Извлечь иглу и отпустить складку кожи. 6. Если выступит кровь, аккуратно вытереть ее спиртовой салфеткой. Не растирать место инъекции. При необходимости, можно заклеить его пластырем. 7. Один предварительно заполненный шприц предназначен для однократного применения. He использовать оставшийся в шприце препарат. Помните: При возникновении сложностей, обратитесь за помощью или советом к лечащему врачу или медицинской сестре. В случае введения препарат в предварительно заполненном шприце с защитным устройством для иглы, Вам надо знать, что каждый шприц оснащен предохранителем иглы, который активируется автоматически для закрытия иглы после завершения инъекции. Как вводить препарат в предварительно заполненном шприце с защитным устройством для иглы? 1. Очистить кожу с помощью спиртовой салфетки. 2. Во избежание загиба иглы, острожное потянуть колпачок с иглы сразу. Не дотрагиваться до иглы и не нажимать на поршень. 3. Зажать кожу (не сдавливая) большим и указательным пальцами. Ввести иглу в кожу. 4. Надавливать на поршень с легким непрерывным давлением. Надавливать на поршень следует до тех пор, пока шприц не опустеет. Прозрачный предохранитель иглы не сработает, пока предварительно заполненный шприц не опустеет. Пока поршень нажат, удалите иглу из кожи, отпустите поршень и позвольте шприцу подняться вверх до тех пор, пока вся игла не покроется прозрачным защитным устройством для иглы. Если защитное устройство для иглы не активизировалось, возможно, что Вы не выполнили инъекцию полностью. Позвоните Вашему лечащему врачу, если Вы считаете, что Вы не получили полную дозу. 5. Если выступит кровь, аккуратно вытереть ее спиртовой салфеткой. Не растирать место инъекции. При необходимости, можно заклеить его пластырем.

Повышенная чувствительность к дарбэпоэтину альфа, рчЭпо или к любому компоненту препарата. Плохо контролируемая гипертензия.

Механизм действия. Эритропоэтин человека - эндогенный гликопротеиновый гормон, который является основным регулятором эритропоэза посредством специфического взаимодействия с рецептором эритропоэтина на клетках-предшественниках эритроидного ряда в костном мозге. Эритропоэтин в основном образуется в почках в ответ на изменения оксигенации тканей, и регулируется данный процесс также в почках. Синтез эндогенного эритропоэтина нарушается у пациентов с хронической почечной недостаточностью, поэтому у таких пациентов анемия в первую очередь связана с дефицитом эритропоэтина. У пациентов с онкологическими заболеваниями, получающими химиотерапию, этиология анемии многофакторна. У таких пациентов значительное влияние на развитие анемии оказывают как дефицит эритропоэтина, так и снижение ответа эритроидных клеток-предшественников на эндогенный эритропоэтин. Фармакодинамика. Дарбэпоэтин альфа стимулирует эритропоэз по тому же механизму, что и эндогенный эритропоэтин. Дарбэпоэтин альфа содержит пять N-связанных углеводных цепей, в то время как эндогенный гормон и рекомбинантные человеческие эритропоэтины (рчЭпо) имеют всего три цепи. Дополнительные остатки сахаров, с молекулярной точки зрения, не отличаются от таковых, представленных в эндогенном гормоне. Вследствие повышенного содержания углеводов дарбэпоэтин альфа обладает более длительным периодом полувыведения в сравнении с рчЭпо, а, следовательно, и большей активностью in vivo. Несмотря на указанные изменения молекулярной структуры дарбэпоэтин альфа сохраняет очень узкую специфичность к эритропоэтиновому рецептору. Больные с хронической почечной недостаточностью В двух клинических исследованиях было выявлено, что у пациентов с ХПН риск летального исхода и серьезных сердечно-сосудистых нежелательных явлений выше при применении стимуляторов эритропоэза (ПСЭ) до более высоких целевых уровней гемоглобина при сравнении с более низкими (135 г/л (8,4 ммоль/л) против 113 г/л (7,1 ммоль/л); 140 г/л (8,7 ммоль/л) против 100 г/л (6,2 ммоль/л). В рандомизированном, двойном слепом коррекционном исследовании (п = 358) сравнения режимов дозирования один раз каждые две недели и один раз в месяц у пациентов с хронической почечной недостаточностью, не находящихся на диализе, применение дарбэпоэтина альфа для коррекции анемии один раз в месяц было не хуже, чем один раз каждые две недели. Среднее время (1-й Квартиль, 3-й Квартиль) достижения коррекции уровня гемоглобина (>/= 100 г/л и >/= 10 г/л по сравнению с исходным уровнем) составило 5 недель для обоих режимов дозирования (3,7 недель для режима дозирования один раз каждые две недели и 3,9 недель для режима дозирования один раз в месяц). В период оценки (недели 29-33), среднее значение (95% ДИ) эквивалентной дозы составило 0,20 (0,17; 0,24) мкг/кг при режиме дозирования один раз каждые две недели и 0,27 (0,23; 0,32) мкг/кг при режиме дозирования один раз в месяц. В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании (TREAT) 4038 пациентов с хронической почечной недостаточностью, с диабетом 2 типа и уровнем гемоглобина </= 110 г/л, не находящихся на диализе, получали дарбэпоэтин альфа с целью достижения уровня гемоглобина 130 г/л или плацебо (с назначением дарбэпоэтина альфа при снижении уровня гемоглобина ниже 90 г/л). Исследование не достигло основной цели, заключающейся в снижении риска смертности по любым причинам или по сердечнососудистой заболеваемости (дарбэпоэтин альфа vs плацебо; соотношение рисков 1,05; 95% ДИ (0,94; 1.17), равно как и цели заключающейся в снижении смертности по любым причинам и прогрессирования до терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) (дарбэпоэтин альфа vs плацебо; соотношение рисков 1,06; 95% ДИ (0,95; 1,19). Анализ индивидуальных компонентов композитных конечных точек показал следующее соотношение рисков (95% ДИ): летальный исход 1,05 (0,92; 1,21), хроническая сердечная недостаточность (ХСН) 0,89 (0,74; 1,08), инфаркт миокарда (ИМ) 0,96 (0,75; 1,23), инсульт 1,92 (1,38; 2,68), госпитализация в связи с ишемией миокарда 0,84 (0,55; 1,27), ТСПН 1,02 (0,87; 1.18). Для пациентов с хронической почечной недостаточностью (находящихся на диализе, не находящихся на диализе, с сахарным диабетом и без сахарного диабета) проводили объединенный апостериорный анализ данных клинических исследований ПСЭ. Была выявлена тенденция к повышению риска смертности от всех причин, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий для пациентов, принимавших более высокие дозы ПСЭ, независимо от наличия диабета или проведения диализа. В рандомизированном клиническом исследовании 114 детей в возрасте от 2 до 18 лет с хронической болезнью почек, находящихся или не находящихся на диализе, страдающих анемией (гемоглобин < 100 г/л) и не получавших ПСЭ, получали дарбэпоэтин альфа один раз в неделю (п=58) или один раз в две недели (п=56) с целью коррекции анемии. Концентрация гемоглобина достигала значения 10 г/л у > 98% (р < 0,001) детей, получавших дарбэпоэтин альфа один раз в неделю, и у > 84% (р = 0,293) детей, получавших дарбэпоэтин альфа один раз в две недели. На момент времени, когда уровень гемоглобина впервые достигал значения >/= 10 г/дл, средняя (СО) доза на основании массы тела составляла 0,48 (0,24) мкг/кг (диапазон: 0,0 - 1,7 мкг/кг) в неделю в группе с введением препарата один раз в неделю и 0,76 (0,21) мкг/кг (диапазон: 0,3 - 1,5 мкг/кг) в две недели в группе с введением препарата один раз в две недели. В клиническом исследовании с участием 124 детей в возрасте от 1 до 18 лет с хронической болезнью почек, находящихся или не находящихся на диализе, пациентов со стабилизацией состояния на фоне терапии эпоэтином альфа рандомизировали в группы дарбэпоэтина альфа один раз в неделю (подкожно или внутривенно) с использованием коэффициента пересчета дозы 238:1 или продолжения терапии эпоэтином альфа с использованием прежней дозы, режима дозирования и способа применения. Результаты по первичной конечной точке [изменение концентрации гемоглобина в течение периода оценки (неделя 21-28) относительно исходного уровня] были сравнимы для двух групп. Средняя концентрация гемоглобина для рчЭПО и дарбэпоэтина альфа на исходном уровне составила 11,1 (СО 0,7) г/дл и 11,3 (СО 0,6) г/дл соответственно. Средняя концентрация гемоглобина для рчЭПО и дарбэпоэтина альфа на неделе 28 составила 11,1 (СО 1,4) г/дл и 11,1 (СО 1,1) г/дл соответственно. В европейском наблюдательном регистровом исследовании с участием 319 детей с хронической болезнью почек (13 (4,1%) пациентов в возрасте < 1 года, 83 (26,0%) пациента в возрасте от 1 до < 6 лет, 90 (28,2%) пациентов в возрасте от 6 до <12 лет и 133 (41,7%) пациента в возрасте >/= 12 лет), получавших дарбэпоэтин альфа, средняя концентрация гемоглобина варьировала от 11,3 до 11,5 г/дл, а средняя доза дарбэпоэтина альфа на основании массы тела в течение исследования оставалась достаточно постоянной (от 2,31 мкг/кг в месяц до 2,67 мкг/кг в месяц) для всей исследуемой популяции. В данных исследованиях не было выявлено значимых отличий профиля безопасности для детей по сравнению с ранее описанным профилем безопасности для взрослых. Онкологические больные, получающие химиотерапию. В проспективном, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании с участием 314 пациентов с раком легких, получающих химиотерапию препаратами платины, было отмечено значимое снижение потребности в гемотрансфузии (р < 0,001). В проспективном, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании с участием 344 пациентов с анемией и лимфопролиферативными злокачественными опухолями, получающих химеотерапию, было отмечено значимое снижение потребности в гемотрансфузии и улучшении ответа по уровню гемоглобина (р < 0,001). Также наблюдалось снижение выраженности утомляемости [по шкале функциональной оценки противоопухолевой терапии для утомляемости (FACT fatigue)]. Фармакокинетика В связи с повышенным содержанием углеводов концентрация циркулирующего в крови дарбэпоэтина альфа превышает минимальную концентрацию необходимую для стимуляции эритропоэза в течение более продолжительного времени в сравнении с эквивалентными дозами рчЭпо, что позволяет снизить частоту введения дарбэпоэтина альфа с сохранением эквивалентного уровня биологического ответа. Больные с хронической почечной недостаточностью. Фармакокинетика дарбэпоэтина альфа была изучена у больных с хронической почечной недостаточностью при внутривенном и подкожном введении препарата. Его период полувыведения составлял 21 час (стандартное отклонение (СО) 7,5) при внутривенном введении. Клиренс дарбэпоэтина альфа составил 1,9 мл/час/кг (СО 0,56), а объем распределения (Орс) был приблизительно эквивалентен объему плазмы (50 мл/кг). При подкожном введении препарата его биодоступность соответствовала 37%. При ежемесячном подкожном введении дарбэпоэтина альфа в дозе от 0,6 до 2,1 мкг/кг его период полувыведения составлял 73 часа (СО 24). Более продолжительный конечный период полувыведения дарбэпоэтина альфа при подкожном введении, по сравнению с внутривенным, обусловлен кинетикой абсорбции. В ходе клинических исследований минимальное накопление препарата наблюдалось при любом способе введения. В доклинических исследованиях было продемонстрировано, что почечный клиренс дарбэпоэтина минимален (до 2% общего клиренса) и не оказывает влияния на период полувыведения препарата из сыворотки. Для оценки дозы, необходимой для поддержания уровня гемоглобина, оценивали данные 809 пациентов, получавших дарбэпоэтин альфа в рамках европейских клинических исследований. Различий в средней недельной дозе при внутривенном или подкожном введении не отмечено. Фармакокинетика дарбэпоэтина альфа изучалась у детей (2-16 лет) с ХПН, находящихся или не находящихся на диализе, при этом забор образцов проводился от момента однократного или двукратного подкожного или внутривенного введения препарата до 2 недель (336 часов) после введения. При использовании аналогичной продолжительности периода забора образцов, полученные фармакокинетические данные и данные моделирования популяционной фармакокинетики показали, что фармакокинетика дарбэпоэтина альфа у взрослых и детей с ХПН похожа. В исследовании фармакокинетики I фазы, после внутривенного введения препарата отмечалось приблизительно 25% различие между взрослыми и детьми в отношении площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» от нулевой отметки времени до бесконечности (AUC[0-oo]); тем не менее, указанное различие для детей составило менее двукратного диапазона AUC. После подкожного введения препарата величина AUC у взрослых и детей была аналогичной. Как после внутривенного, так и после подкожного введения препарата, период полувыведения препарата у детей и взрослых с ХПН был сходен.

Выявленные нежелательные реакции, связанные с приемом дарбэпоэтина альфа, включают гипертензию, инсульт, тромбоэмболии, судороги, аллергические реакции, сыпь/эритему и истинную эритроцитарную аплазию (ИЭА, см. раздел «Особые указания»). Боль в месте инъекции была зарегистрирована, как связанная с лечением, в исследованиях, в которых дарбэпоэтин альфа вводили в виде подкожных инъекций. Дискомфорт в месте инъекции в целом был слабым и преходящим и развивался преимущественно после первой инъекции. Частота развития нежелательных реакций указана по классу системы органов и частоте возникновения. Частота возникновения определена следующим образом: очень часто >/= 1/10); часто (>/= 1/100, < 1/10); нечасто (>/= 1/1000, < 1/100); редко (>/= 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), неизвестно (не может быть оценена по имеющимся данным). Данные представлены отдельно для пациентов с ХПН и онкологических пациентов и отражают профиль нежелательных реакций в этих популяциях. Пациенты с хронической почечной недостаточностью. Данные, представленные в контролируемых исследованиях, включали 1357 пациентов: 766 пациентов получали дарбэпоэтин альфа и 591 пациент получал рчЭпо. В группе дарбэпоэтина альфа 83% находились на диализе, 17% - нет. Инсульт был выявлен в качестве нежелательной реакции в дополнительном клиническом исследовании. Со стороны крови и лимфатической системы: неизвестно - парциальная красноклеточная аплазия. Со стороны иммунной системы: очень часто - гиперчувствительность. Со стороны нервной системы: часто - инсульт; нечасто - судороги. Со стороны сердца: очень часто - повышение артериального давления. Со стороны сосудов: нечасто - тромбоэмболии. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь/эритема; неизвестно - синдром СтивенсаДжонсона/токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, образование волдырей, шелушение кожи. Со стороны организма в целом, включая местные реакции: часто - боль в месте инъекции; неизвестно - кровоподтек в месте инъекции, кровотечение в месте инъекции. Онкологические больные. Нежелательные реакции были определены на основании объединенных данных семи рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований дарбэпоэтина альфа, включавших 2112 пациентов (дарбэпоэтин альфа 1200, плацебо 912). В клинические исследования включались пациенты с солидными опухолями (например, легких, молочной железы, толстой кишки, яичников) и лимфоидными злокачественными новообразованиями (например, лимфомой, множественной миеломой). Со стороны иммунной системы: очень часто - гиперчувствительность. Со стороны нервной системы: нечасто - судороги. Со стороны сердца: очень часто - гипертензия. Со стороны сосудов: часто - тромбоэмболии, включая тромбоэмболию легочной артерии. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь/эритема; неизвестно - синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, образование волдырей, шелушение кожи. Со стороны организма в целом, включая местные реакции: очень часто - отек; часто - боль в месте инъекции; неизвестно - кровоподтек в месте инъекции, кровотечение в месте инъекции. Инсульт был отмечен, как распространенная нежелательная реакция у пациентов с ХИН в исследовании TREAT. В отдельных случаях сообщалось о нейтрализующих антителах к эритропоэтину, опосредующих парциальную красноклеточную аплазию (ПККА), связанную с терапией дарбэпоэтином альфа, преимущественно у пациентов с ХПН, получавших препарат подкожно. В случае подтверждения диагноза ПККА, терапия дарбэпоэтином альфа должна быть прекращена, и пациенты не должны быть переведены на другой рекомбинантный эритропоэтин. Частота реакций гиперчувствительности оценивалась на основе данных клинических исследований как «очень часто» у пациентов с ХПН. Сообщалось о развитии серьезных реакций гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, ангионевротический отек, аллергический бронхоспазм, кожную сыпь и крапивницу, связанные с приемом дарбэпоэтина альфа. Отмечались тяжелые кожные нежелательные реакции, включая синдром Стивенса - Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), которые могут быть смертельными или угрожающими жизни. Было отмечено о судорогах у пациентов, получающих дарбэпоэтин альфа. Частота оценивалась на основе данных клинических исследований как «нечасто» у пациентов с ХПН. При применении в рутинной клинической практике у онкологических пациентов наблюдалась гипертензия. Частота оценивалась на основе данных клинических исследований как «часто» у онкологических пациентов и также часто встречалась в группах, получающих плацебо. При применении в рутинной клинической практике, у онкологических пациентов наблюдались реакции гиперчувствительности. Частота реакций гиперчувствительности оценивалась на основе данных клинических исследований как «очень часто» у онкологических пациентов. Также реакции гиперчувствительности очень часто встречались в группах, получающих плацебо. Сообщалось о развитии серьезных реакций гиперчувствительности, включающих анафилактические реакции, ангионевротический отек, аллергический бронхоспазм, кожную сыпь и крапивницу, связанных с приемом дарбэпоэтина альфа. Отмечались тяжелые кожные нежелательные реакции, включая синдром Стивенса - Джонсона (ССд) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), которые могут быть смертельными или угрожающими жизни. При применении в рутинной клинической практике у пациентов, получающих дарбэпоэтин альфа, сообщалось о судорогах. Частота оценивалась на основе данных клинических исследований как «нечасто» у онкологических пациентов. Судороги часто встречались в группах, получающих плацебо. Дети с хронической почечной недостаточностью. Во всех исследованиях ХПН у детей не было выявлено дополнительных нежелательных реакций у детей по сравнению с ранее отмеченными для взрослых пациентов

Максимальное количество дарбэпоэтина альфа, безопасное для введения в виде однократной или многократной дозы, не определялось. Терапия дарбэпоэтином альфа может привести к полицитемии, если уровень гемоглобина не будет тщательно контролироваться, и доза не будет соответствующим образом скорректирована. После передозировки дарбэпоэтином альфа наблюдались случаи тяжелой гипертензии. В случае выявления полицитемии введение дарбэпоэтина альфа следует временно прекратить. При наличии клинических показаний может быть выполнена флеботомия.

Клинические данные, полученные до настоящего времени, не содержат указаний на взаимодействие дарбэпоэтина альфа с другими веществами. Однако известно, что потенциально возможно его взаимодействие с препаратами, характеризующимися высокой степенью сродства к эритроцитам, такими как циклоспорин, такролимус. При одновременном назначении дарбэпоэтина альфа с любыми подобными лекарственными средствами, следует контролировать уровень их содержания в крови и корректировать дозу в случае повышения концентрации гемоглобина.

С осторожностью: заболевания печени; серповидно-клеточная анемия; эпилепсия. Полноценные, контролируемые исследования дарбэпоэтина альфа у беременных женщин не проводились. В экспериментах на животных не было продемонстрировано прямого повреждающего действия препарата на течение беременности, на эмбриональное/фетальное развитие, на роды или постнатальное развитие. Влияния на фертильность выявлено не было. При назначении препарата беременным женщинам следует соблюдать осторожность. Неизвестно, экскретируется ли дарбэпоэтин альфа в грудное молоко. Поэтому не исключен риск для ребенка при грудном вскармливании. Принятие решения о прекращении грудного вскармливания или прекращении/отмене лечения препаратом следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для матери. Для улучшения отслеживаемости препаратов, стимулирующих эритропоэз (ПСЭ), в медицинской карте пациента должно быть четко указано торговое наименование используемого ПСЭ. Необходим мониторинг артериального давления у всех пациентов, особенно в начале терапии препаратом. При не достижении адекватного контроля артериального давления стандартными методами, концентрация гемоглобина может быть снижена путем уменьшения дозы и отмены препарата. При лечении препаратом дарбэпоэтин альфа пациентов с ХПН, отмечалось развитие тяжелой формы гипертензии, включая гипертонический криз, гипертоническую энцефалопатию и судорожные припадки. С целью подтверждения эффективности эритропоэза, всем больным следует определять содержание железа до и во время лечения с целью назначения, в случае необходимости, дополнительной терапии препаратами железа. Отсутствие ответа на применение препарата должно служить стимулом для выявления причинных факторов. Эффективность препаратов, стимулирующих эритропоэз (ПСЭ) снижается при недостатке в организме железа, фолиевой кислоты или витамина В12, вследствие чего уровень их содержания необходимо корректировать. Эритропоэтический ответ также может быть ослаблен при наличии сопутствующих инфекционных заболеваний, симптомов воспаления или случаев травмы, скрытой кровопотери, гемолиза, тяжелой алюминиевой интоксикации, сопутствующих гематологических заболеваний или фиброза костного мозга. Численность ретикулоцитов следует рассматривать как один из параметров оценки. Если типичные причины отсутствия ответа исключены, а у больного выявляется ретикулоцитопения, следует провести исследование костного мозга. Если картина костного мозга соответствует картине ИЭА, рекомендуется выполнить исследование на присутствие антител к эритропоэтину. При применении эпоэтинов отмечались тяжелые кожные нежелательные реакции, включая синдром Стивенса - Джонсона (ССд) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), которые могут быть смертельными или угрожающими жизни. Более тяжелые случаи были зарегистрированы при применении эпоэтинов длительного действия. При назначении препарата следует информировать пациентов о признаках и симптомах кожных реакций и тщательно их контролировать. При возникновении таких признаков и симптомов применение препарата следует немедленно прекратить и назначить альтернативное лечение. При развитии тяжелых кожных реакций, таких как ССД или ТЭН, на фоне терапии препаратом, ни в коем случае нельзя возобновлять применение препарата у данного пациента. Была описана истинная эритроцитарная аплазия, вызванная нейтрализующим действием антител к эритропоэтину, связанная с применением ПСЭ, включая препарат дарбэпоэтин альфа. Чаще всего такие сообщения касались пациентов с ХПН, получавших препарат подкожно. Было показано, что эти антитела перекрестно реагируют со всеми эритропоэтическими белками, поэтому пациентов, у которых подозревается или выявлено развитие нейтрализующих антител к эритропоэтину, не следует переводить на препарат. Парадоксальное снижение уровня гемоглобина и развитие тяжелой анемии с низким уровнем ретикулоцитов должно приводить к немедленной отмене лечения эпоэтином и проведению теста на наличие антител к эритропоэтину. Такие случаи были описаны у пациентов с гепатитом С, которые получали терапию интерфероном и рибавирином в сочетании с эпоэтинами. Применение эпоэтинов в лечении анемии при гепатите С не одобрено. Во всех исследованиях препарата дарбэпоэтин альфа критерием исключения были активные заболевания печени, поэтому данные о применении препарата у больных с нарушением функции печени отсутствуют. Так как печень считается основным путем выведения дарбэпоэтина альфа и рчЭпо, пациентам с патологией печени эти препараты следует назначать с осторожностью. Также препарат следует применять с осторожностью пациентам с серповидно-клеточной анемией. Злоупотребление препаратом у здоровых лиц может привести к избыточному повышению гематокрита. Подобные явления могут быть ассоциированы с опасными для жизни осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует применять с осторожностью у пациентов с эпилепсией. Имеются сообщения о возникновении судорог у пациентов, получавших дарбэпоэтин альфа. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 1 дозу, поэтому может считаться не содержащим натрия. У пациентов с хронической почечной недостаточностью, поддерживающие концентрации гемоглобина не должны превышать верхнюю границу целевой концентрации гемоглобина. В ходе клинических исследований наблюдались повышенные риски летального исхода, серьезных сердечнососудистых осложнений или нарушений мозгового кровообращения, включая инсульт, и тромбоз сосудистого доступа при назначении ПСЭ для достижения уровня гемоглобина свыше 120 г/л (7,5 ммоль/л). Следует с осторожностью повышать дозу препарата у пациентов с хронической почечной недостаточностью, поскольку высокая кумулятивная доза эпоэтина может повышать риск смерти, серьезных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий. У пациентов с недостаточным ответом на эпоэтин в отношении содержания гемоглобина следует рассмотреть альтернативные объяснения такого недостаточного ответа. Проводимые контролируемые клинические исследования не показали значительных преимуществ при назначении эпоэтинов, когда концентрация гемоглобина повышается выше уровня, необходимого для лечения симптомов анемии и для того, чтобы избежать переливания крови. Всем пациентам с уровнем ферритина сыворотки крови ниже 100 мкг/л или тем, у кого насыщение трансферрина ниже 20%, рекомендуется дополнительное лечение препаратами железа. Во время применения препарата следует регулярно контролировать сывороточное содержание калия. Повышение концентрации калия было описано у нескольких пациентов, получающих дарбэпоэтин альфа, однако причинная связь установлена не была. При выявлении повышенной или повышающейся концентрации калия, введение дарбэпоэтина альфа следует прекратить до ее нормализации. Эпоэтины представляют собой факторы роста, которые, главным образом, стимулируют выработку эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут экспрессироваться на поверхности различных опухолевых клеток. Как и в случае любых факторов роста, существует предположение о том, что эритропоэтины способны стимулировать рост опухолей. В ряде контролируемых клинических исследований у онкологических больных, получающих химиотерапию, применение эпоэтинов не увеличивало общую продолжительности жизни или не снижало риск прогрессии опухоли у пациентов, с анемией, ассоциированной с онкологическим заболеванием. В контролируемых клинических исследованиях дарбэпоэтина альфа и других ПСЭ было продемонстрировано: уменьшение времени до прогрессии у пациентов с распространенным раком головы и шеи, получающими лучевую терапию, при корректирующем назначении эпоэтина до достижения целевого значения гемоглобина выше, чем 140 г/л (8.7 ммоль/л), ПСЭ не показаны данной группе пациентов; уменьшение общей продолжительности жизни и повышение смертности, связанное с прогрессией заболевания за 4 месяца у пациентов с метастазирующим раком молочной железы, получавших химиотерапию, при корректирующем назначении эпоэтина до достижения, целевого значения гемоглобина 120-140 г/л (7,5- 8,7 ммоль/л); повышение риска смерти при корректирующем назначении эпоэтина до достижения целевого значения гемоглобина 120 г/л (7,5 ммоль/л) у пациентов с активной злокачественной опухолью, не получавших ни химиотерапии, ни лучевой терапии. ПСЭ не показаны данной группе пациентов. В соответствии с вышеизложенным, в некоторых клинических ситуациях для лечения анемии у пациентов с онкологическими заболеваниями следует применять переливание крови. Решение о назначении рекомбинантных эритропоэтинов следует принимать на основании оценки соотношения пользафиск для каждого индивидуального пациента, принимая во внимание особенности клинической ситуации. Необходимо учитывать следующие факторы: вид и стадия опухолевого процесса; степень анемии; ожидаемая продолжительность жизни; обстановка, в которой пациент будет проходить лечение; и пожелания самого пациента (см. раздел «Фармакодинамика»). У больных с солидными опухолями или с лимфопролиферативными злокачественными заболеваниями при возрастании уровня содержания гемоглобина выше 120 г/л (7,5 ммоль/л) следует строго соблюдать схему адаптации дозы с целью минимизации потенциального риска развития тромбоэмболических явлений. Также необходимо регулярно контролировать численность тромбоцитов и концентрацию гемоглобина в крови. Дарбэпоэтин альфа представляет собой стерильный продукт, изготовленный без консервантов. Одним шприцом следует вводить не более одной дозы препарата. Любое количество лекарственного препарата, оставшееся в предварительно заполненном шприце, подлежит уничтожению. Перед введением раствор препарата следует проконтролировать на предмет присутствия видимых частиц. Допускается использование только бесцветного, прозрачного или слабо опалесцирующего раствора. Раствор нельзя встряхивать. Перед введением следует дождаться прогревания ПЗШ до комнатной температуры. Чтобы избежать возникновения дискомфорта в месте инъекции, необходимо менять места введения препарата. Любые количества неиспользованного препарата или его отходов подлежат уничтожению в соответствии с местными требованиями. Влияние дарбэпоэтина альфа не влияет или имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Хранить при температуре от 2 до 8°С в защищенном от света месте. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.