Фармакодинамика.
Цефтриаксон - цефалоспориновый антибиотик III поколения широкого спектра действия для парентерального введения.
Бактерицидная активность обусловлена подавлением синтеза клеточной стенки бактерий. Отличается устойчивостью к действию большинства бета-лактамаз грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов.
Активен в отношении следующих микроорганизмов:
Грамположительные аэробы:
Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный), Staphylococcus spp. (коагулазо-отрицательные), Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический, группы А), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический, группы В), Streptococcus spp. (бета-гемолитические, группы ни А, ни В), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus spp. группы viridans.
Примечание: метициллин-устойчивые Staphylococcus spp. резистентны к цефалоспоринам, в том числе к цефтриаксону. Как правило, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium и Listeria monocytogenes также устойчивы.
Грамотрицательные аэробы:
Acinetobacter iwoffii, Acinetobacter anitratus (главным образом, А. baumannii), Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, алкалигеноподобные бактерии, Borrelia burgdorferi, Capnocytophaga spp., Citrobacter diversus (в том числе C. amalonaticus), Citrobacter freundii, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Enterobacter spp. (прочие), Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Moraxella osloensis, Moraxella spp. (прочие), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus penneri, Proteus vulgaris, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas spp. (прочие), Providencia rettgeri, Providencia spp. (прочие), Salmonella typhi, Salmonella spp. (нетифоидные), Serratia marcescens, Serratia spp. (прочие), Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia spp. (в том числе Yersinia enterocolitica).
Примечание. Многие штаммы вышеуказанных микроорганизмов, полирезистентные к другим антибиотикам, таким как аминопенициллины и уреидопенициллины, цефалоспорины I и II поколения и аминогликозиды, чувствительны к цефтриаксону. Treponema pallidum чувствительна in vitro и в экспериментах на животных. Клинические изоляты Pseudomonas aeruginosa устойчивы к цефтриаксону.
Анаэробы: Bacteroides spp.(желчечувствительные), Clostridium spp. (кроме Clostridium difficile), Fusobacterium spp. (в том числе Fusobacterium nucleatum), Gaffkya anaerobica (ранее называвшаяся Peptococcus), Peptostreptococcus spp.
Примечание. Многие штаммы бета-лактамазообразующих Bacteroides spp. (в частности Bacteroides fragilis) устойчивы. Устойчив и Clostridium difficile.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика цефтриаксона носит нелинейный характер. Все основные фармакокинетические параметры, основанные на общих концентрациях препарата, за исключением периода полувыведения, зависят от дозы. Цефтриаксон хорошо всасывается при внутримышечном введении и достигает высоких концентраций в сыворотке крови. Биодоступность препарата составляет 100 %.
После внутривенного болюсного введения цефтриаксона в дозе 500 мг и 1 г средняя максимальная концентрация цефтриаксона в плазме крови (Сmах) составляет приблизительно 120 мг/л и 200 мг/л, соответственно. После внутримышечного введения Сmах цефтриаксона в плазме крови приблизительно вдвое меньше, чем после внутривенного введения эквивалентной дозы. Сmах после однократного внутримышечного введения цефтриаксона в дозе 1 г составляет около 81 мг/л и достигается через 2-3 ч после введения.
Площади под кривой концентрация-время (AUC) после внутримышечного и внутривенного введения одинаковы.
Распределение. Объем распределения составляет 7-12 л. Цефтриаксон быстро проникает в ткани и жидкости организма (в том числе в легкие, сердце, желчные пути/печень, миндалины, среднее ухо, слизистую оболочку носа, кости, спинномозговую, плевральную, синовиальную жидкости, секрет предстательной железы). При повторном введении наблюдается увеличение Сmах на 8-15%; равновесное состояние в большинстве случаев достигается в течение 48-72 ч в зависимости от способа введения.
Цефтриаксон проникает в оболочки головного мозга, при воспалении оболочек проникновение повышается. Сmах цефтриаксона в спинномозговой жидкости (СМЖ) у пациентов с бактериальным менингитом зарегистрирована на уровне до 25 % от концентрации в плазме крови в сравнении с 2 % от концентрации в плазме крови у пациентов с невоспаленными оболочками головного мозга. Сmах цефтриаксона в СМЖ достигается приблизительно через 4-6 ч после внутривенной инъекции. При менингите у детей, в том числе новорожденных, цефтриаксон проникает в СМЖ при воспалении менингеальных оболочек, при этом его концентрация в спинномозговой жидкости составляет 17 % от концентрации в плазме крови. Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер и в небольших количествах попадает в грудное молоко.
Связывание с белками Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином, причем степень связывания уменьшается с увеличением концентрации, например, с 95 % при концентрации в плазме крови менее 100 мг/л до 85 % при концентрации 300 мг/л.
Метаболизм/ Цефтриаксон не подвергается системному метаболизму, превращается в неактивные метаболиты под действием кишечной микрофлоры.
Выведение. Общий плазменный клиренс составляет 10-22 мл/мин. Почечный клиренс - 5-12 мл/мин. 50-60 % введенного цефтриаксона выводится в неизмененном виде почками, остальное количество (40-50 %) - с желчью.
Период полувыведения (Т1/2) у здоровых добровольцев составляет около 8 ч, у новорожденных в первые 14 дней жизни и пациентов пожилого возраста (старше 75 лет) Т1/2 в 2-3 раза больше. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности увеличивается до 14 ч.
Из-за длительного T1/2 концентрация цефтриаксона спустя 24 ч после введения выше, чем минимальная подавляющая концентрация (МПК) для большинства микроорганизмов, вызывающих различные инфекции. В связи с этим препарат можно вводить один раз в сутки.
У новорожденных детей почками выводится около 70 % препарата. Гемодиализ не эффективен.
У пациентов с нарушением функции почек или печени фармакокинетические показатели цефтриаксона изменяются незначительно, отмечается лишь небольшое увеличение T1/2 (менее чем в два раза).