Фармакодинамика.
После внутривенного введения пролекарство цефтаролина фосамил быстро превращается в активный цефтаролин. Механизм действия.
Цефтаролин антибиотик класса цефалоспоринов с in vitro активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Бактерицидное действие цефтаролина приводит к ингибированию биосинтеза клеточной стенки бактерий, за счет связывания с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). Цефтаролин проявляет бактерицидную активность в отношении в отношении метициллин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA) и в отношении пенициллин-нечувствительного Streptococcus pneumoniae (PNSP) в связи с его высоким сродством к измененным ПСБ этих микроорганизмов.
Связь фармакокинетики и фармакодинамики. Антимикробная активность цефтаролина, также как и других бета-лактамных антибиотиков, лучше всего коррелирует с интервалом времени, в течение которого концентрация препарата остается выше минимальной подавляющей концентрации (МПК) инфицирующего микроорганизма (%Т > МПК). Механизм резистентности. Цефтаролин не активен в отношении штаммов Enterobacteriaceae, продуцирующих бета- лактамазы расширенного спектра (БЛРС) семейств ТЕМ, SHV или СТХ-М, сериновые карбапенемазы (такие как КРС), металло-бета-лактамазы класса В или класса С (цефалоспориназы АmрС). Резистентность также может быть связана с нарушением проницаемости клеточной стенки бактерий или с активным выведением антибиотика (эффлюкс). Микроорганизм может обладать одним или несколькими механизмами резистентности. Перекрестная резистентность. Несмотря на возможное развитие перекрестной резистентности, некоторые штаммы, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к цефтаролину. Микроорганизмы, обладающие природной резистентностью: Chlamydophila spp., Legionella spp., Mycoplasma spp., Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa. Взаимодействие с другими антимикробными препаратами. Исследования in vitro не выявили антагонизма при применении цефтаролина в комбинации с другими часто назначаемыми антимикробными препаратами (такими как амикацин, азитромицин, азгреонам. даптомицин, левофлоксацин, линезолид, меропенем, тигециклин и ванкомицин). Чувствительность. Чувствительность антибиотиков in vitro меняется в зависимости от географического региона и с течением времени, поэтому при выборе антибактериальной терапии необходимо учитывать местную информацию о резистентности. Чувствительность к цефтаролину должна определяться с помощью стандартных методов. Клиническая эффективность в отношении отдельных патогенных микроорганизмов. Патогенные микроорганизмы (по показаниям к применению), чувствительные к цефтаролину in vitro, в отношении которых в клинических исследованиях была показана эффективность цефтаролина.
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей. Грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae. Группа Streptococcus anginosus (включает S. anginosus, S. intermedins и S. constellatus), Streptococcus dysgalactiae.
Грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii.
Внебольничная пневмония. Г рамположительные микроорганизмы: Streptococcus pneumoniae (включая случаи, сопровождающиеся бактериемией), Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы).
Грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae. Эффективность в отношении других значимых патогенных микроорганизмов Клиническая эффективность цефтаролина в отношении перечисленных ниже патогенных микроорганизмов не была установлена, однако результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что они чувствительны к цефтаролину в отсутствие приобретенных механизмов резистентности. Грамположительные анаэробы: Peptostreptococcus spp. Грамотрицательные анаэробы Fusobacterium spp. Фармакокинетика. Максимальная концентрация (Сmах) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) цефтаролина увеличиваются почти пропорционально дозе при однократном введении препарата в диапазоне доз от 50 до 1000 мг. Не наблюдалось заметной кумуляции цефтаролина после многократного внутривенного введения препарата в дозе 600 мг в течение 60 минут каждые 12 часов в течение 14 дней здоровым добровольцам с нормальной функцией почек. Распределение. Степень связывания цефтаролина с белками плазмы низкая (примерно 20%), препарат не проникает в эритроциты. Медиана объема распределения в равновесном состоянии у здоровых взрослых мужчин после однократного внутривенного введения 600 мг цефтаролина фосамила, меченного изотопом, составила 20,3 л, почти как и объем внеклеточной жидкости. Метаболизм. В плазме крови под действием фосфатаз пролекарство цефтаролина фосамил быстро преобразуется в активный цефтаролин; концентрации пролекарства поддаются измерению в плазме, преимущественно, во время внутривенной инфузии. При гидролизе бета- лактамного кольца цефтаролина образуется микробиологически неактивный метаболит, цефтаролин М-1. Соотношение средних значений AUC цефтаролина М-1 к цефтаролину в плазме крови после однократного внутривенного введения 600 мг цефтаролина фосамила здоровым добровольцам составляет примерно 20-30%. Метаболизм цефтаролина протекает без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Экскреция. Цефтаролин выводится, преимущественно, почками. Почечный клиренс цефтаролина примерно равен или немного ниже скорости клубочковой фильтрации в почках. Исследования транспортеров in vitro показывают, что активная секреция не способствует почечной элиминации цефтаролина. Средний период полувыведения цефтаролина у здоровых взрослых людей составляет примерно 2,5 часа. После однократного внутривенного введения 600 мг меченного изотопом цефтаролина фосамила здоровым взрослым мужчинам примерно 88% радиоактивности обнаруживалось в моче и 6% - в фекалиях. Особые группы пациентов.
Нарушение функции почек. После однократной внутривенной инфузии 600 мг цефтаролина фосамила в течение 60 минут Сmах цефтаролина в плазме составила 28.4 ± 6,9 мкг/мл, 28,2 ± 5,4 мкг/мл и 30,8 ± 4,9 мкг/мл у пациентов с нормальной функцией почек, нарушением функции почек легкой степени и нарушением функции почек средней степени тяжести, соответственно. Сmax цефтаролина достигалась приблизительно через 60 минут после начала инфузии. AUC цефтаролина увеличивалась пропорционально степени нарушения функции почек и составила 75,6 ± 9,7 мкг х ч/мл, 92,3 ± 25,3 мкг x ч/мл и 114,8 ± 14,1 мкг x ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек, нарушением функции почек легкой степени и нарушением функции почек средней степени тяжести, соответственно. Коррекция дозы препарата требуется детям, подросткам и взрослым пациентам, если клиренс креатинина (КК) < 50 мл/мин. Недостаточно данных, позволяющих рекомендовать коррекцию дозы при терминальной стадии почечной недостаточности у подростков в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела менее 33 кг и детей в возрасте от 2 до 12 лет. Недостаточно данных, позволяющих рекомендовать коррекцию дозы у детей в возрасте до 2 лет с нарушением функции почек средней и тяжелой степени тяжести, а также с терминальной стадией почечной недостаточности. Нарушение функции печени. Исследования фармакокинетики цефтаролина у пациентов с нарушением функции печени не проводили. Так как цефтаролин не подвергается печеночному метаболизму в значительной степени, не ожидается, что нарушение функции печени будет существенно влиять на системный клиренс цефтаролина. Поэтому не рекомендуется корректировать дозу препарата у пациентов с нарушением функции печени. Пожилые пациенты (> 65 лет). После однократного внутривенного введения 600 мг цефтаролина фосамила параметры фармакокинетики препарата были схожими у здоровых пожилых людей (> 65 лет) и здоровых молодых пациентов (18-45 лет). У пожилых добровольцев отмечено небольшое увеличение AUCo-оо (на 33%), что обусловлено, главным образом, возрастными изменениями функции почек. Не требуется коррекции дозы препарата у пожилых пациентов с клиренсом креатинина выше 50 мл/мин. Дети. Детям в возрасте от 2 месяцев до 12 лет и подросткам в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела менее 33 кг требуется коррекция дозы. Безопасность и эффективность препарата Зинфоро у детей в возрасте до 2 месяцев не установлены. Пол. Параметры фармакокинетики цефтаролина были схожими у мужчин и женщин. Не требуется коррекции дозы в зависимости от пола пациента. Раса. Не наблюдалось существенных различий параметров фармакокинетики цефтаролина у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам. Не требуется корректировать дозу препарата в зависимости от расы пациента.