Фармакодинамика: Антибактериальным компонентом цефоперазона/сульбактама является цефоперазон - цефалоспорин третьего поколения, который действует на чувствительные микроорганизмы во время их активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки. Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseriaceae и Acinetobacter). Однако было отмечено, что он является необратимым ингибитором большинства основных бета-лактамаз, которые продуцируются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам. Способность сульбактама предупреждать разрушение пенициллинов и цефалоспоринов устойчивыми микроорганизмами была подтверждена в исследованиях с использованием резистентных штаммов, в отношении которых сульбактам обладал выраженным синергизмом с пенициллинами и цефалоспоринами. Кроме того, сульбактам взаимодействует с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, поэтому цефоперазон/сульбактам часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем один цефоперазон.
Комбинация цефоперазона и сульбактама активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, она обладает синергизмом в отношении различных микроорганизмов, прежде всего: Нoemophilus influenzae, Bacteroides spp, Staphylococcus spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.
Цефоперазон/сульбактам активен in vitro в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов.
Грамположителъные микроорганизмы:
Staphylococcus aureus (продуцирующий и не продуцирующий пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы A), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), большинство других штаммов бета-гемолитических стрептококков, многие штаммы Streptococcus faecalis (энтерококки).
Грамотрииателъные микроорганизмы:
Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenza, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia spp., Serratia spp. (включая Serratia marcescens), Salmonella spp. и Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие Pseudomonas spp., Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica.
Анаэробные микроорганизмы:
Грамотрицателъные палочки (включая Bacteroides fragilis, другие Bacteroides spp. и Fuso-bacterium spp.).
Грамположителъные и грамотрицателъные кокки (включая Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. и Veillonella spp.).
Грамположителъные палочки (включая Clostridium spp., Eubacterium spp. я Lactobacillus spp.). Следующие уровни чувствительности были установлены для цефоперазона/сульбактама. Минимальная подавляющая концентрация (МПК) в мкг/мл, выраженная в концентрации цефоперазона, для чувствительных микроорганизмов меньше либо равна 16, для микроорганизмов с промежуточной чувствительностью находится в интервале 17-63, а для резистентных - более 64. Зоны чувствительности при определении диско-диффузионным методом составляют: для чувствительных микроорганизмов >/=21 мм; с промежуточной чувствительностью - от 16 до 20 мм, а для резистентных </=15 мм.
Для определения МПК может использоваться метод серийных разведений цефоперазона/сульбактама в соотношении 1:1 в бульонной или агаровой средах.
Для определения МПК диско-диффузионным методом рекомендуется использовать диск, содержащий 75 мкг цефоперазона и 30 мкг сульбактама.
Следующие нормы контроля качества рекомендуются при использовании дисков, содержащих 75 мкг цефоперазона и 30 мкг сульбактама. Для контрольного штамма Acinetobacter spp. (АТСС 43498) диаметр зоны составляет 26-32; для Pseudomonas aeruginosa (АТСС 27853) - 22-28; для Escherichia coli (АТСС 25922) - 27-33; для Staphylococcus aureus (АТСС 25923) - 23-30.
Фармакокинетика:
Максимальные концентрации цефоперазона и сульбактама после внутривенного введения 2 г цефоперазона/сульбактама (1 г цефоперазона, 1 г сульбактама) в течение 5 мин составили в среднем 236,8 мкг/мл для цефоперазона и 130,2 мкг/мл для сульбактама. Это отражает более высокий объем распределения сульбактама (Vd - 18,0-27,6 л) по сравнению с таковым цефоперазона (Vd = 10,2-11,3 л).
После внутримышечного введения 1,5 г цефоперазона/сульбактама (1 г цефоперазона, 0,5 г сульбактама) максимальные концентрации цефоперазона и сульбактама в сыворотке наблюдались в период от 15 мин до 2 ч после введения. Максимальные сывороточные концентрации составили 64,2 и 19,0 мкг/мл цефоперазона и сульбактама соответственно. Как цефоперазон, так и сульбактам хорошо распределяются в различные ткани и жидкости, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку и др.
Приблизительно 25 % дозы цефоперазона и 84 % дозы сульбактама, введенных в виде комбинации - цефоперазон/сульбактам, выводится почками. Большая часть оставшейся дозы цефоперазона выводится с желчью. Цефоперазон не вытесняет билирубин из связи с белками плазмы. Период полувыведения цефоперазона составляет в среднем около 1,7 ч, сульбактама -1ч. Сывороточная концентрация пропорциональна введенной дозе.
Данных о наличии какого-либо фармакокинетического взаимодействия между цефопера- зоном и сульбактамом при введении цефоперазона/сульбактама нет.
При повторном применении значимых изменений фармакокинетики обоих компонентов не отмечено. При введении препарата каждые 8-12 ч кумуляции не наблюдалось.
Так как цефоперазон активно выводится с желчью, то период полувыведения цефоперазона обычно удлиняется, а экскреция препарата почками увеличивается у пациентов с заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей. Даже при тяжелом нарушении функции печени в желчи достигается терапевтическая концентрация цефоперазона, а период полувыведения увеличивается только в 2-4 раза.
У пациентов с различной степенью нарушений функции почек, получавших цефоперазон/сульбактам, выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчетным клиренсом креатинина. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение периода полувыведения сульбактама (в среднем 6,9 и 9,7 ч в различных исследованиях). Гемодиализ вызывал значительные изменения периода полувыведения, общего клиренса и объема распределения сульбактама.
Фармакокинетика цефоперазона/сульбактама изучалась у пожилых людей с почечной недостаточностью и нарушенной функцией печени. По сравнению со здоровыми добровольцами выявлено увеличение длительности периода полувыведения, снижение клиренса и повышение объема распределения как цефоперазона, так и сульбактама.
Фармакокинетика цефоперазона коррелировала со степенью нарушения функции печени, а фармакокинетика сульбактама - со степенью нарушения функции почек.
В исследованиях у детей не было выявлено существенных изменений фармакокинетики компонентов цефоперазона/сульбактама по сравнению с таковыми у взрослых. Средний период полувыведения сульбактама у детей составлял от 0,91 до 1,42 ч, цефоперазона - от 1,44 до 1,88 ч.