Инструкция по применению Цефоперазон и Сульбактам Джодас порошок для приготовления инъекционного раствора 1,5г+1,5г

В 1 флаконе содержится: Действующее вещество: цефоперазон натрия 1,551 г в пересчете на цефоперазон 1,5 г, сульбактам натрия 1,641 г в пересчете на сульбактам 1,5 г.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами: инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей; инфекции мочевыводящих путей; перитонит, холецистит, холангит и другие интраабдоминальные инфекции; сепсис; менингит; инфекции кожи и мягких тканей; инфекции костей и суставов; гонорея; воспалительные заболевания органов малого таза, эндометрит и другие инфекции половых путей.

Внутривенно и внутримышечно. У взрослых комбинацию цефоперазон/сульбактам рекомендуется использовать в следующих суточных дозах: 1,0 г - 2,0 г (сульбактам) + 1,0 г - 2,0 г (цефоперазон) (соотношение 1:1) = 2,0 г - 4,0 г (цефоперазон/сульбактам). Суточную дозу следует делить на равные части и вводить каждые 12 ч. При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза цефоперазона/сульбактама может быть увеличена до 8 г при соотношении основных компонентов 1:1 (т.е. 4 г цефоперазона). Пациентам, получающим цефоперазон/сульбактам в соотношении 1:1, может потребоваться дополнительное введение цефоперазона. Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 12 ч. Рекомендуемая максимальная суточная доза сульбактама составляет 4 г. Применение при нарушении функции почек: У пациентов с клиренсом креатинина 15-30 мл/мин максимальная доза сульбактама составляет 1 г каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама 2 г), а у пациентов с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин максимальная доза сульбактама составляет 500 мг каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама 1 г). При тяжелых инфекциях может потребоваться дополнительное введение цефоперазона. Фармакокинетика сульбактама значительно изменяется при гемодиализе. Т1/2 цефоперазона из сыворотки крови несколько снижается во время гемодиализа. Следовательно, введение препарата следует планировать после диализа. Применение при нарушении функции печени: Коррекция дозы может потребоваться в случаях тяжелой обструкции желчных путей, тяжелых заболеваний печени, а также нарушения функции почек, сочетающегося с любым из указанных состояний. У пациентов с нарушением функции печени и сопутствующим нарушением функции почек необходимо мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона и коррекция его дозы в случае необходимости. Если суточная доза цефоперазона не превышает 2 г, нет необходимости контролировать его сывороточную концентрацию. Применение у детей: У детей цефоперазон/сульбактам рекомендуется применять в следующих суточных дозах: 20-40 мг/кг/сут (сульбактам) + 20-40 мг/кг/сут (цефоперазон) (соотношение 1:1) = 40-80 мг/кг/сут. Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 6-12 ч. При серьезных или рефрактерных к лечению инфекциях эти дозы могут быть увеличены до 160 мг/кг/сут для соотношения компонентов 1:1. Суточную дозу делят на 2-4 равные части. Применение у новорожденных: У новорожденных в течение первой недели жизни препарат следует вводить каждые 12 ч. Максимальная суточная доза сульбактама у детей не должна превышать 80 мг/кг/сут. Способ приготовления растворов для парентерального применения: 0,5 г = 0,25+0,25 (цефоперазон + сульбактам) + 2,0 (объем растворителя) 125+125 (максимальная конечная концентрация); 1,0 г = 0,5+0,5 (цефоперазон + сульбактам) + 4,0 (объем растворителя) 125+125 (максимальная конечная концентрация); 1,5 г = 0,75+0,75 (цефоперазон + сульбактам) + 6,0 (объем растворителя) 125+125 (максимальная конечная концентрация); 3,0 г = 1,5+1,5 (цефоперазон + сульбактам) + 12,0 (объем растворителя) 125+125 (максимальная конечная концентрация); 4,0 г = 2,0+2,0 (цефоперазон + сульбактам) + 16,0 (объем растворителя) 125+125 (максимальная конечная концентрация). Внутримышечное введение: Приготовление раствора с использованием лидокаина. Для приготовления раствора для внутримышечного введения можно использовать 2% раствор лидокаина гидрохлорида, однако его нельзя применять для первоначального растворения, учитывая их несовместимость. Совместимости можно добиться путем двухэтапного приготовления раствора - первоначально порошок растворяют в стерильной воде для инъекций, а затем разводят 2% раствором лидокаина гидрохлорида. Конечный раствор будет содержать цефоперазон/сульбактам в соотношении 125 мг/125 мг в 1 мл 0,5% раствора лидокаина. При использовании лидокаина гидрохлорида в качестве растворителя, необходимо принимать во внимание противопоказания к применению и другие меры предосторожности, указанные в инструкции по его применению. Внутривенное введение: Для приготовления раствора для инфузий содержимое флакона разводят в адекватном объеме одного из следующих инфузионных растворов: 5% раствор декстрозы, 5% раствор декстрозы в 0,225% растворе натрия хлорида, 5% раствор декстрозы в 0,9% растворе натрия хлорида, 0.9% раствор натрия хлорида или стерильная вода для инъекций, а затем разбавляют до 20 мл начальным раствором. Приготовления раствора с использованием лактата Рингера. Так как лактат Рингера не пригоден для первоначального разведения, раствор готовят в два этапа: сначала используют стерильную воду для инъекций (см. таблицу выше), а затем полученный раствор разводят раствором лактата Рингера до концентрации сульбактама 5 мг/мл (2 мл начального раствора разводят в 50 мл раствора лактата Рингера или 4 мл в 100 мл раствора лактата Рингера). Инфузию проводят в течение 15-60 мин. Для внутривенной инъекции содержимое каждого флакона следует растворить в адекватном объеме (см. таблицу) одного из растворителей, описанных в приготовлении раствора (см. выше) и вводить в течение минимум 3 минут. Восстановленный раствор хранится 24 ч при комнатной температуре.

Цефоперазон/сульбактам противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к любому компоненту этого препарата или к другим лекарственным препаратам этой группы, или пациентам с тяжелой гиперчувствительностью к бета-лактамным антибиотикам.

Фармакодинамика: Антибактериальным компонентом сульбактама/цефоперазона является цефоперазон - цефалоспорин третьего поколения, который действует на чувствительные микроорганизмы во время их активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки. Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseriaceae и Acinetohacter). Однако было отмечено, что он является необратимым ингибитором большинства основных бета-лактамаз, которые продуцируются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам. Способность сульбактама предупреждать разрушение пенициллинов и цефалоспоринов устойчивыми микроорганизмами была подтверждена в исследованиях с использованием резистентных штаммов, в отношении которых сульбактам обладал выраженным синергизмом с пенициллинами и цефалоспоринами. Кроме того, сульбактам взаимодействует с некоторыми пенициллин-связывающими белками, поэтому сульбактам/цефоперазон часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем один цефоперазон. Комбинация цефоперазона и сульбактама активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, она обладает синергизмом в отношении различных микроорганизмов, прежде всего: Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Staphylococcus spp., Acinetohacter calcoaceticus, Enterobacter aero genes. Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii. Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus. Цефоперазон/сульбакгам активен in vitro в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов. Грамположительные .микроорганизмы: Staphylococcus aureus (продуцирующий и не продуцирующий пенициллиназу). Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета- гемолитический стрептококк группы A), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), большинство других штаммов бета-гемолигических стрептококков, многие штаммы Streptococcus faecalis (энтерококки). Грамотрииательные микроорганизмы: Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia retlgeri, Providencia spp., Serratia spp. (включая Serratia marcescens), Salmonella spp., и Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие Pseudomonas spp., Acinetohacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enter ocolitica. Анаэробные микроорганизмы:Грамотрицательные палочки (включая Bacteroides fragilis, другие Bacteroides spp. и Fusobacterium spp.). Грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. и Veillonella species). Грамположительные палочки (включая Clostridium spp., Eubacterium spp. и Lactobacillus spp.). Следующие уровни чувствительности были установлены для цефоперазона/сульбактама Минимальная подавляющая концентрация (МПК) в мкг/мл выраженная в концентрации цефоперазона для чувствительных микроорганизмов меньше либо равна 16, для организмов с промежуточной чувствительностью находится в интервале 17-63, а для резистентных - более 64. Зоны чувствительности при определении диско-диффузионным методом составляют: для чувствительных микроорганизмов >/= 21 мм: с промежуточной чувствительностью - от 16 до 20 мм, а для резистентных </= 15 мм. Для определения МПК может использоваться метод серийных разведений цефоперазона/сульбактама в соотношении 1:1 в бульонной или агаровой средах. Для определения МПК диско-диффузионным методом рекомендуется использовать диск, содержащий 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона. Следующие нормы контроля качества рекомендуются при использовании дисков, содержащих 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона. Для контрольного штамма Acinetobacter spp. (АТСС 43498) диаметр зоны составляет 26-32; для Pseudomonas aeruginosa (АТСС 27853) - 22-28: для Escherichia coli (АТСС 25922) - 27-33; для Staphylococcus aureus (АТСС 25923) - 23-30. Фармакокинетика: Максимальные концентрации (Сmах) цефоперазона и сульбактама после внутривенного введения 2 г цефоперазона/сульбактама (1 г цефоперазона, 1 г сульбактама) в течение 5 мин составили в среднем 130,2 и 236,8 мкг/мл соответственно. Это отражает более высокий объем распределения сульбактама (Vd = 18,0-27,6 л) по сравнению с таковым цефоперазона (Vd = 10,2-11,3 л). После внутримышечного введения 1,5 г цефоперазона/сульбактама (1 г цефоперазона, 0,5г сульбактама) Сmах сульбактама и цефоперазона в сыворотке наблюдались в период от 15 мин до 2 ч после введения. Сmах в сыворотке крови составили 19,0 и 64.2 мкг/мл сульбактама и цефоперазона соответственно. Как сульбактам, так и цефоперазон хорошо распределяются в различных тканях и жидкостях, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы грубы, яичники, матку и др. Приблизительно 84% дозы сульбактама и 25% дозы цефоперазона, введенных в виде комбинации - цефоперазон/сульбактам, выводится почками. Большая часть оставшейся дозы цефоперазона выводится с желчью. Цефоперазон не вытесняет билирубин из связи с белками плазмы. Период полувыведения (Т1/2) сульбактама составляет в среднем около 1 ч. цефоперазона - 1.7 ч. Сывороточная концентрация пропорциональна введенной дозе. Данных о наличии какого-либо фармакокинетического взаимодействия между цефоперазоном и сульбактамом при введении комбинации цефоперазона/сульбактама нет. При повторном применении значимых изменений фармакокинетики обоих компонентов цефоперазона/сульбактама не отмечено. При введении препарата каждые 8-12 ч кумуляции не наблюдалось. Т.к. цефоперазон активно выводится с желчью, то Т1/2 цефоперазона обычно удлиняется, а экскреция препарата почками увеличивается у пациентов, с заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей. Даже при тяжелом нарушении функции печени в желчи достигается терапевтическая концентрация цефоперазона, а Т1/2 увеличивается только 2-4 раза. Применение при нарушении функции пачек: У больных с различной степенью нарушений функции почек, получавших цефоперазон/сульбактам, выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчетным клиренсом креатинина. У больных с терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение Т1/2 сульбактама (в среднем 6.9 и 9,7 ч в различных исследованиях). Гемодиализ вызывал значительные изменения Т1/2, общего клиренса и объема распределения сульбактама. Применение у пожилых людей: Фармакокинетика цефоперазона/сульбактама изучалась у пожилых людей с почечной недостаточностью и нарушенной функцией печени. По сравнению со здоровыми добровольцами выявлено увеличение длительности Т1/2, снижение клиренса и повышение объема распределения как сульбактама, так и цефоперазона. Фармакокинетика сульбактама коррелировала со степенью нарушения функции почек, а фармакокинетика цефоперазона - со степенью нарушения функции печени. Применение у детей: В исследованиях у детей не было выявлено существенных изменений фармакокинетики компонентов цефоперазона/сульбактама по сравнению с таковыми у взрослых. Средний Т1/2 сульбактама у детей составлял от 0,91 до 1,42 ч, цефоперазона - от 1,44 до 1,88 ч.

В целом цефоперазон/сульбактам хорошо переносится. Степень тяжести большей части нежелательных явлений была легкой и средней. Перечисленные ниже нежелательные реакции наблюдались как в ходе клинических исследований (сравнительных и несравнительных), так и после регистрации препарата. Все нежелательные реакции, перечисленные в инструкции по медицинскому применению препарата, представлены в соответствии с классификацией MedDRA. В каждой категории частоты нежелательные реакции представлены согласно степени клинической важности. Очень часто >/= 1/10; часто >/= 1/100 и < 1/10; нечасто >/= 1/1000 и <1/10; частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: лейкопения(1), нейтропения(1), положительная прямая реакция Кумбса(1), снижение гемоглобина(1), снижение гематокрита(1), тромбоцитопения(1); часто: эозинофилия(1), коагулопатия(*); частота неизвестна: гипопротромбинемия(*). Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна: анафилактический шок(*2), анафилактическая реакция(*2), анафилактоидная реакция(2) (включая шок)(*), реакция гиперчувствительности (*2). Нарушения со стороны нервной системы: нечасто: головная боль. Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна: кровотечение(*2), васкулит(*), артериальная гипотензия(*). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: диарея, тошнота, рвота; частота неизвестна: псевдомембранозный колит(*). Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто: повышение активности аланинаминотрансферазы(1), аспартатаминотрансферазы(1), щелочной фосфатазы крови(1); часто: повышение концентрации билирубина в крови(1); частота неизвестна: желтуха. Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани: нечасто: зуд, крапивница; частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз(*2), синдром Стивенса-Джонсона(*2), макулопапулезная сыпь(*). Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: гематурия(*). Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто: флебит в месте инфузии, боль и жжение в месте инъекции, лихорадка, озноб. (*) Нежелательные явления, выявленные в ходе пострегистрационного применения препарата. (1) При расчете частот нежелательных реакций в виде отклонений от нормы результатов лабораторных анализов учтены все имеющиеся данные результатов анализов, включая данные пациентов, у которых отклонения от нормы наблюдались на исходном уровне. Применен такой консервативный подход, так как исходные данные не позволяли разделить подмножество пациентов с отклонениями результатов анализов на исходном уровне, у которых значительные изменения результатов лабораторных анализов возникли после начала лечения, и подмножество пациентов с отклонениями результатов анализов на исходном уровне, у которых после начала лечения не было значительных изменений результатов лабораторных анализов. Что касается количества лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, гемоглобина и гематокрита, в отчетах по исследованиям сообщается только об отклонениях от нормы. Не указывается, произошло повышение или снижение показателей. (2) Имеются сообщения о случаях с летальным исходом.

Информация об острой токсичности цефоперазона натрия и сульбактама натрия у человека ограничена. При передозировке можно ожидать нежелательных эффектов, зарегистрированных при использовании препарата. Необходимо учитывать тот факт, что высокая концентрация бета-лактамных антибиотиков в спинномозговой жидкости может привести к неврологическим нарушениям, включая судороги. Лечение: симптоматическое, эффективен гемодиализ, особенно у больных с нарушенной функцией почек.

Растворы цефоперазон/сульбактам и аминогликозидов не следует смешивать, учитывая фармацевтическую несовместимость между ними. Если проводится комбинированная терапия препаратом, то два препарата вводят путем последовательных инфузий с использованием отдельных вторичных катетеров, а первичный катетер достаточно хорошо промывают раствором между введением доз препаратов. Интервалы между введениями цефоперазона/сульбактама и аминогликозида в течение дня должны быть как можно большими. При употреблении этанола во время лечения цефоперазоном и в течение до 5 дней после его введения возможно развитие дисульфирамоподобных эффектов, характеризующихся «приливами», потливостью, головной болью и тахикардией. У больных, которым необходимо искусственное питание (внутрь или парентерально), следует избегать применения растворов, содержащих этанол. Совместим с водой для инъекций, 5 % раствором декстрозы, 0,9 % раствором натрия хлорида, 5 % раствором декстрозы в 0,225 % растворе натрия хлорида. 5 % растворе декстрозы в 0,9 % растворе натрия хлорида. Несовместим с раствором Рингера. 2 % раствором лидокаина (первоначальное использование воды для инъекций приводит к образованию совместимой смеси). При использовании раствора Бенедикта или Фелинга может наблюдаться ложноположительная реакция на глюкозу в моче.

Нарушения функции почек и печени тяжелой степени тяжести. Новорожденные, в том числе недоношенные дети. Надлежащие клинические исследования применения у беременных женщин не проводились. Сульбактам и цефоперазон проникают через плацентарный барьер и в грудное молоко. При беременности и в период лактации препарат применяют только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка. Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, в том числе приводящих к летальному исходу, на фоне терапии бета-лактамными антибиотиками, включая цефалоспорины. в том числе иефоперазоном/сульбактамом. Риск реакций гиперчувствительности, в том числе приводящих к смерти, выше у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались реакции гиперчувствительности ко многим аллергенам. Перед началом терапии цефоперазоном/сульбактамом следует провести тщательный опрос, чтобы выяснить были ли ранее у пациента реакции гиперчувствительности к цефалоспоринам, пенициллинам или другим лекарственным препаратам. Антибиотики следует назначать с осторожностью любому пациенту, у которого обнаружена какая-либо форма аллергии, особенно на лекарственные средства. При возникновении аллергической реакции необходимо отменить препарат и назначить адекватную терапию. При серьезных анафилактических реакциях необходимо неотложное введение эпинефрина, глюкокортикостероидов, обеспечивают проходимость дыхательных путей, включая интубацию. Тяжелые кожные реакции, такие как токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и эксфолиативный дерматит, в некоторых случаях с летальным исходом, наблюдались у пациентов, получающих терапию цефоперазоном/сульбактамом. В случае развития тяжелых кожных реакций следует прекратить прием цефоперазона/сульбактама и начать соответствующее лечение. Пациентов следует предупреждать о возможности проявления дисульфирамоподобных эффектов при употреблении алкогольных напитков на фоне лечения цефоперазоном/сульбактамом. Изменения дозы могут потребоваться в случаях тяжелой обструкции желчных путей, тяжелых заболеваний печени, а также нарушения функции почек, сочетающегося с любым из указанных состояний. У пациентов с нарушением функции печени и сопутствующим нарушением функции почек необходимо мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона и коррекция его дозы в случае необходимости. Если суточная доза цефоперазона не превышает 2 г. нет необходимости контролировать его сывороточную концентрацию. Серьезные случаи кровотечений, включая летальный исход, наблюдались у пациентов, получающих терапию цефоперазоном/сульбактамом. При лечении цефоперазоном развивался дефицит витамина К. приводящий к коагулопатии. Причиной его, вероятно, является подавление нормальной микрофлоры кишечника, которая синтезирует этот витамин. К группе риска можно отнести пациентов, получающих неполноценное питание, с синдромом мальабсорбции (например, при муковисцидозе) и длительно находящихся на внутривенном искусственном питании. В таких случаях, а также у пациентов, получающих антикоагулянты, необходимо контролировать протромбиновое время и при наличии показаний назначать витамин К. Необходимо прекратить прием цефоперазона/сульбактама при возникновении непрекращающихся кровотечений, когда для их проявления нет альтернативных причин. При длительном лечении препаратом цефоперазон/сульбактам, как и другими антибиотиками, может наблюдаться избыточный рост нечувствительных микроорганизмов. Пациентов необходимо тщательно наблюдать во время лечения. При длительной терапии рекомендуется периодически контролировать показатели функции внутренних органов, включая почки, печень и систему кроветворения. Эго особенно важно для новорожденных, прежде всего недоношенных, и маленьких детей. О случаях диареи, связанной с Clostridium difficile, сообщалось в связи с использованием практически всех антибактериальных препаратов, включая цефоперазон/сульбактам. Тяжесть диареи может варьироваться от легких форм до тяжелых. Лечение антибактериальными препаратом нарушает нормальную микрофлору кишечника, что приводит к избыточному росту Clostridium diffcile. Clostridium diffcile вырабатывает токсины А и В, которые приводят к развитию диареи, связанной с Clostridium difficile. Избыточное количество токсинов, вырабатываемое штаммами Clostridium difficile, может вызывать повышение летальности среди пациентов, так как такие инфекции могут быть устойчивы к цротивомикробной терапии, а также может потребоваться колонэктомия. Применение препаратов, тормозящих перильс гатику кишечника, противопоказано. Возможность развития диареи, связанной с Clostridium difficile, должна рассматриваться у всех пациентов с диареей, последовавшей за использованием антибиотиков. Тщательное медицинское наблюдение в течение 2 месяцев необходимо пациентам, перенесшим диарею, связанную с Clostridium difficile после введения антибактериальных препаратов. Цефоперазон/сульбактам эффективен у маленьких детей. Применение этого препарата не изучали достаточно широко у новорожденных, в том числе недоношенных детей. Таким образом, до начала терапии препаратом цефоперазон/сульбактам у недоношенных детей и новорожденных, следует оценить степень пользы для пациента и риск развития серьезных побочных реакций. Цефоперазон не вы тесняет билирубин из белковых соединений в плазме крови. На основании клинического опыта применения цефоперазона+сульбактам его влияние на способность вождения автотранспорта и управления механизмами маловероятно.

Приготовленные растворы препарата для внутривенного и внутримышечного введения стабильны в течение 24 ч при комнатной температуре. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 С.