Фармакодинамика. Цефепим является цефалоспориновым антибиотиком широкого спектра действия. Цефепим подавляет синтез белков клеточной стенки бактерий, обладает широким спектром бактерицидного действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе большинства штаммов, резистентных к аминогликозидам или цефалоспориновым антибиотикам III поколения, таким как цефтазидим. Цефепим высокоустойчив к гидролизу большинства бета-лактамаз, он имеет низкое сродство к бета-лактамазам и быстро проникает в клетки грамотрицательных бактерий. Доказано, что цефепим обладает очень высоким сродством к пенициллин-связывающему белку (ПСБ) типа 3, высоким сродством - к ПСБ типа 2, и умеренным сродством - к ПСБ типов 1а и 16. Цефепим оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра бактерий. Цефепим активен в отношении следующих микроорганизмов:
Грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); другие штаммы Staphylococcus spp., включая Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus; Streptococcus pyogenes (стрептококки группы A); Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В); Streptococcus pneumonia (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину - минимальная подавляющая концентрация от 0,1 до 1 мкг/мл); другие бета-гемолитические Streptococcus spp. (группы С, G, F), Streptococcus bovis (группа D), Streptococcus spp. группы viridians. Примечание: Большинство штаммов энтерококков, например, Enterococcus faecalis, и стафилококки, резистентные к метициллину, устойчивы к действию большинства цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим.
Грамотрицательные аэробы:
Acinetobacter calcoaceticus (подштаммы anitratus, lwofii);
Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp. (в том числе Citrobacter diversus, Citrobacter freundii),
Campylobacter jejuni, Enterobacter spp. (в том числе Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii);
Escherichia coli, Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi;
Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei;
Klebsiella spp. (в том числе Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae); Legionella spp.; Morganella morganii;
Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Neisseria meningitidis;
Pantoea agglomerans (ранее известный как Enterobacter agglomerans); Proteus spp. (в том числе Proteus mirabilis и Proteus vulgaris); Providencia spp. (в том числе Providencia rettgeri, Providencia stuartii); Pseudomonas spp. (в том числе Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzer);
Salmonella spp.; Serratia spp. (включая Serratia marcescens, Serratia liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica. Примечание: цефепим неактивен в отношении многих штаммов Stenotrophomonas maltophilia, ранее известных как Xanthomonas maltophilia и Pseudomonas maltophilia).
Анаэробы: Bacteroides spp.; Clostridium perfringens;
Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.;
Prevotella melaninogenica (известный как Bacteroides melaninogenicus); Veillonella spp. Примечание: Цефепим неактивен в отношении Bacteroides fragilis и Clostridium difficile. Вторичная резистентность микроорганизмов к цефепиму развивается медленно.
Фармакокинетика. Терапевтические концентрации цефепима обнаруживаются в следующих жидкостях и тканях: в моче, желчи, перитонеальной, буллезной жидкости, слизистой оболочке бронхов, мокроте, предстательной железе, аппендиксе и желчном пузыре. Связывание цефепима с белками плазмы составляет в среднем 20 % и не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови. Объем распределения - 0.25 л/кг, у детей от 2 месяцев до 16 лет - 0,33 л/кг.
Цефепим метаболизируется в N-метилпирролидин, который быстро превращается в оксид N-метилпирролидина.
Цефепим выводится преимущественно почками, путем клубочковой фильтрации (почечный клиренс составляет в среднем ПО мл/мин). В моче обнаруживается приблизительно 85% от введенной дозы неизмененного цефепима, менее 1% N- метилпирролидина, около 6,8% оксида N-метилпирролидина и около 2,5% эпимера цефепима.
После введения доз от 250 мг до 2 г период полувыведения (Ti1/2) цефепима из организма составляет в среднем около 2 часов, у пациентов, находящихся на гемодиализе - до 13 часов, при непрерывном перитонеальном диализе Т1/2 удлиняется до 19 часов. Общий клиренс составляет в среднем 120 мл/мин. При внутривенном введении препарата здоровым добровольцам в дозе 2 г каждые 8 часов в течение 9 дней кумуляции препарата не наблюдалось. Пациенты с нарушениями функиии почек: Период полувыведения из организма при почечной недостаточности увеличивается, при этом наблюдается линейная зависимость между общим клиренсом и клиренсом креатина.
При тяжелых нарушениях функции почек, требующих проведения сеансов диализа, период полувыведения составляет в среднем 13 часов при гемодиализе, и 19 часов при непрерывном перитонеальном диализе. При нарушенной функции почек требуется корректировка дозы. Пациенты с нарушениями функции печени: Фармакокинетика цефепима у пациентов с нарушенной функцией печени не изменяется. Корректировка дозы для таких больных не требуется. Пациенты старше 65 лет: После однократного внутривенного введения 1 г препарата здоровым добровольцам старше 65 лет отмечалось увеличение площади под кривой зависимости «концентрация - время» (AUC) и уменьшение почечного клиренса по сравнению с молодыми добровольцами. При нарушенной функции почек пациентам старшего возраста требуется корректировка дозы. Дети: Фармакокинетика препарата исследовалась у детей в возрасте от 2 месяцев до 11 лет после однократного введения дозы 50 мг/кг массы тела внутривенно или внутримышечно, а также после повторного введения препарата (каждые 8-12 часов, в течение не менее 48 часов). После однократного внутривенного введения общий клиренс и объем распределения составляли 3,3 мл/мин/кг и 0,3 л/кг, соответственно. Период полувыведения из организма составлял в среднем 1,7 часа. Выведение цефепима в неизменном виде почками составляло 60,4% от введенной дозы, а почечный клиренс - в среднем 2,0 мл/мин/кг. После многократного внутривенного введения концентрация цефепима в плазме крови в равновесном состоянии, а также другие фармакокинетические параметры не отличались от таковых после однократного введения. Возраст и пол пациентов не оказывали существенного влияния на общий клиренс и объем распределения, с учетом поправки на массу тела. После внутримышечного введения максимальная концентрация цефепима в плазме крови в равновесном состоянии составляла в среднем 68 мкг/мл и достигалась в среднем за 0,75 часа. Через 8 часов после внутримышечного введения концентрация цефепима в плазме крови составляли в среднем 6 мкг/мл. Абсолютная биодоступность цефепима после внутримышечной инъекции составляла в среднем 82%.