Фармакодинамика. Цефепим является цефалоспориновым антибиотиком широкого спектра действия. Цефепим подавляет синтез белков клеточной стенки бактерий, обладает широким спектром бактерицидного действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе большинства штаммов, резистентных к аминогликозидам или цефалоспориновым антибиотикам III поколения, таким как цефтазидим. Цефепим высокоустойчив к гидролизу большинства бета-лактамаз, он имеет низкое сродство к бета-лактамазам и быстро проникает в клетки грамотрицательных бактерий. Доказано, что цефепим обладает очень высоким сродством к пенициллин-связывающему белку (ПСБ) типа 3, высоким сродством - к ПСБ типа 2, и умеренным сродством - к ПСБ типов 1а и 1б. Цефепим оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра бактерий.
Цефепим активен в отношении следующих микроорганизмов:
Грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); другие штаммы Staphylococcus spp., включая Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus; Streptococcus pyogenes (стрептококки группы A); Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В); Streptococcus pneumonia (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину -минимальная подавляющая концентрация от 0,1 до 1 мкг/мл); другие бета-гемолитические Streptococcus spp. (группы С, G, F), Streptococcus bovis (группа D), Streptococcus spp. группы viridians. Примечание: Большинство штаммов энтерококков, например, Enterococcus faecalis, и стафилококки, резистентные к метициллину, устойчивы к действию большинства цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим.
Грамотрицателъные аэробы: Acinetobacter calcoaceticus (подштаммы anitratus, lwofii); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp. (в том числе Citrobacter diversus, Citrobacter freundii), Campylobacter jejuni, Enterobacter spp. (в том числе Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii); Escherichia coli, Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei; Klebsiella spp. (в том числе Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae); Legionella spp., Morganella morganii, Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Neisseria meningitidis; Pantoea agglomerans (ранее известный как Enterobacter agglomerans); Proteus spp. (в том числе Proteus mirabilis и Proteus vulgaris), Providencia spp. (в том числе Providencia rettgeri, Providencia stuartii), Pseudomonas spp. (в том числе Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzer); Salmonella spp.; Serratia spp. (включая Serratia marcescens, Serratia liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica. Примечание: цефепим неактивен в отношении многих штаммов Stenotrophomonas maltophilia, ранее известных как Xanthomonas maltophilia и Pseudomonas maltophilia).
Анаэробы: Bacteroides spp., Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Prevotella melaninogenica (известный как Bacteroides melaninogenicus); Veillonella spp.; Примечание: Цефепим неактивен в отношении Bacteroides fragilis и Clostridium difficile.
Вторичная резистентность микроорганизмов к цефепиму развивается медленно. Фармакокинетика. Средние концентрации цефепима в плазме взрослых здоровых людей в различные сроки после однократного внутривенного введения в течение 30 минут до 12 ч и максимальные концентрации (Сmах) приведены ниже.Средние концентрации цефепима в плазме (мкг/мл) после внутривенного введения.
После в/в введения дозы цефепима 500 мг концентрация в плазме составит: через 0,5 ч - 38,2 мкг/мл, через 1ч - 21,6 мкг/мл, через 2 ч - 11,6 мкг/мл, через 4 ч - 5,0 мкг/мл, через 8 ч - 1,4 мкг/мл, через 12 ч - 0,2 мкг/мл. Сmах - 39,1+/-3,5(мкг/мл).
После в/в введения дозы цефепима 1000 мг концентрация в плазме составит: через 0,5 ч - 78,7 мкг/мл, через 1ч - 44,5 мкг/мл, через 2 ч - 24,3 мкг/мл, через 4 ч - 10,5 мкг/мл, через 8 ч - 2,4 мкг/мл, через 12 ч - 0,6 мкг/мл. Сmах - 81,7+/ -5,1 (мкг/мл).
После в/в введения дозы цефепима 2000 мг концентрация в плазме составит: через 0,5 ч - 163,1 мкг/мл, через 1ч - 85,8 мкг/мл, через 2 ч - 44,8 мкг/мл, через 4 ч - 19,2 мкг/мл, через 8 ч - 3,9 мкг/мл, через 12 ч - 1,1 мкг/мл. Сmах - 163,9 + -25,3 (мкг/мл).
После внутримышечного введения цефепим всасывается полностью. Сmах и время достижения максимальной концентрации (Тmах) в плазме после однократного внутримышечного введения приведены ниже.Средние концентрации цефепима в плазме (мкг/мл) после внутримышечного введения.
После в/м введения дозы цефепима 500 мг концентрация в плазме составит: через 0,5 ч - 8,2 мкг/мл, через 1ч - 12,5 мкг/мл, через 2 ч - 12,0 мкг/мл, через 4 ч - 6,9 мкг/мл, через 8 ч - 1,9 мкг/мл, через 12 ч - 0,7 мкг/мл. Сmах - 13,9+/-3,4(мкг/мл), Тmax - 1,4 +/- 0,9 (мкг/мл).
После в/м введения дозы цефепима 1000 мг концентрация в плазме составит: через 0,5 ч - 14,8 мкг/мл, через 1ч - 25,9 мкг/мл, через 2 ч - 26,3 мкг/мл, через 4 ч - 16,0 мкг/мл, через 8 ч - 4,5 мкг/мл, через 12 ч - 1,4 мкг/мл. Сmах - 29,6+/ -4,4 (мкг/мл), Тmax - 1,6 +/- 0,4 (мкг/мл).
После в/м введения дозы цефепима 2000 мг концентрация в плазме составит: через 0,5 ч - 36,1 мкг/мл, через 1ч - 49,9 мкг/мл, через 2 ч - 51,3 мкг/мл, через 4 ч - 31,5 мкг/мл, через 8 ч - 8,7 мкг/мл, через 12 ч - 2,3 мкг/мл. Сmах - 57,5 + -9,5 (мкг/мл), Тmax - 1,5 +/- 0,9 (мкг/мл).
Терапевтические концентрации цефепима обнаруживаются в следующих жидкостях и тканях: в моче, желчи, перитонеальной, буллезной жидкости, слизистой оболочке бронхов, мокроте, предстательной железе, аппендиксе и желчном пузыре.
Связывание цефепима с белками плазмы составляет в среднем 20 % и не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови. Объем распределения – 0,25 л/кг, у детей от 2 месяцев до 16 лет - 0,33 л/кг. Цефепим метаболизируется в N-метилпирролидин, который быстро превращается в оксид N-метилпирролидина.
Цефепим выводится преимущественно почками, путем клубочковой фильтрации (почечный клиренс составляет в среднем 110 мл/мин). В моче обнаруживается приблизительно 85% от введенной дозы неизмененного цефепима, менее 1% N-метилпирролидина, около 6,8% оксида N-метилпирролидина и около 2,5% эпимера цефепима. После введения доз от 250 мг до 2 г период полувыведения (Т1/2) цефепима из организма составляет в среднем около 2 часов, у пациентов, находящихся на гемодиализе - до 13 часов, при непрерывном перитонеальном диализе Т1/2 удлиняется до 19 часов. Общий клиренс составляет в среднем 120 мл/мин. При внутривенном введении препарата здоровым добровольцам в дозе 2 г каждые 8 часов в течение 9 дней кумуляции препарата не наблюдалось.
Период полувыведения из организма при почечной недостаточности увеличивается, при этом наблюдается линейная зависимость между общим клиренсом и клиренсом креатина.
При тяжелых нарушениях функции почек, требующих проведения сеансов диализа, период полувыведения составляет в среднем 13 часов при гемодиализе, и 19 часов при непрерывном перитонеальном диализе. При нарушенной функции почек требуется корректировка дозы. Фармакокинетика цефепима у пациентов с нарушенной функцией печени не изменяется. Корректировка дозы для таких больных не требуется.
Пациенты старше 65 лет. После однократного внутривенного введения 1 г препарата здоровым добровольцам старше 65 лет отмечалось увеличение площади под кривой зависимости «концентрация - время» (AUC) и уменьшение почечного клиренса по сравнению с молодыми добровольцами. При нарушенной функции почек пациентам старшего возраста требуется корректировка дозы. Дети. Фармакокинетика препарата исследовалась у детей в возрасте от 2 месяцев до 11 лет после однократного введения дозы 50 мг/кг массы тела внутривенно или внутримышечно, а также после повторного введения препарата (каждые 8-12 часов, в течение не менее 48 часов). После однократного внутривенного введения общий клиренс и объем распределения составляли 3,3 мл/мин/кг и 0,3 л/кг, соответственно. Период полувыведения из организма составлял в среднем 1,7 часа. Выведение цефепима в неизменном виде почками составляло 60,4% от введенной дозы, а почечный клиренс - в среднем 2,0 мл/мин/кг. После многократного внутривенного введения концентрация цефепима в плазме крови в равновесном состоянии, а также другие фармакокинетические параметры не отличались от таковых после однократного введения. Возраст и пол пациентов не оказывали существенного влияния на общий клиренс и объем распределения, с учетом поправки на массу тела. После внутримышечного введения максимальная концентрация цефепима в плазме крови в равновесном состоянии составляла в среднем 68 мкг/мл и достигалась в среднем за 0,75 часа. Через 8 часов после внутримышечного введения концентрация цефепима в плазме крови составляли в среднем 6 мкг/мл. Абсолютная биодоступность цефепима после внутримышечной инъекции составляла в среднем 82%. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости (СМЖ) и в плазме крови у детей с бактериальным менингитом (возраст пациентов: 3,1 - 12 лет, средний возраст: 3 года. Доза препарата 50 мг/кг массы тела при внутривенном введении в течение от 5 до 20 минут каждые 8 часов. Концентрация в плазме и СМЖ определилась в конце введения на 2 или 3 день лечения препаратом). Через 0,5 ч после введения, концентрация в плазме - 67,1 +-51,2 (мкг/мл); концентрация в СМЖ - 5,7 +- 0,14(мкг/мл); отношение концентраций в СМЖ / плазма крови 0,12+- 0,14(мкг/мл).
Через 1 ч после введения, концентрация в плазме - 44,1 +-7,8 (мкг/мл); концентрация в СМЖ - 4,3 +- 1,5(мкг/мл); отношение концентраций в СМЖ / плазма крови 0,10+- 0,04(мкг/мл).
Через 2 ч после введения, концентрация в плазме – 23,9 +-12,9 (мкг/мл); концентрация в СМЖ - 3,6 +- 2,0(мкг/мл); отношение концентраций в СМЖ / плазма крови 0,17+- 0,09(мкг/мл).
Через 4 ч после введения, концентрация в плазме – 11,7 +-15,7 (мкг/мл); концентрация в СМЖ - 4,2 +- 1,1(мкг/мл); отношение концентраций в СМЖ / плазма крови 0,87+- 0,56(мкг/мл).
Через 8 ч после введения, концентрация в плазме – 4,9 +-5,9 (мкг/мл); концентрация в СМЖ - 3,3 +- 2,8(мкг/мл); отношение концентраций в СМЖ / плазма крови 1,02+- 0,64(мкг/мл).