Инструкция по применению Мирклудекс Б лиофилизат для инъекций 2мг

Действующее вещество: Булевиртида ацетат - 2,21 мг (в пересчете на безводное, свободное от уксусной кислоты вещество) - 2,0 мг. Вспомогательные вещества: натрия карбонат (безводный) - 145 мг, натрия гидрокарбонат - 2,18 мг, D-маннитол - 54,55 мг, натрия гидроксид - g.s., хлористоводородная кислота - g.s.

Лечение хронического гепатита В с дельта-агентом (хронического гепатита D) у взрослых пациентов.

Подкожно. Рекомендуемая доза составляет 2 мг 1 раз в сутки. Препарат вводят ежедневно, в одно и то же время, 1 раз в сутки подкожно в область плеча, переднюю поверхность бедра или переднюю брюшную стенку. Необходимо менять место каждой последующей инъекции и вводить препарат в область, где отсутствует местная реакция на инъекцию. Каждый флакон и каждый шприц предназначен только для однократного использования. С учетом того, что на данный момент доступны данные по безопасности и эффективности применения препарата Мирклудекс Б в течение 48 недель, рекомендуемая длительность терапии составляет 48 недель. По мере получения новых клинических данных, возможно увеличение длительности терапии. Пропущенная доза. Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 4 часов от запланированного времени приема дозы, то пациенту следует незамедлительно ввести дозу и вернуться к обычному режиму приема препарата в установленное время. Если прием дозы был пропущен, и прошло более 4 часов от запланированного времени приема дозы, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а следующее введение препарата проводить как обычно (т.е. вводить назначенную дозу 2 мг, не удваивать) в установленное время на следующий день. Пациенты пожилого возраста. Данные о применении препарата Мирклудекс у лиц старше 65 лет отсутствуют. Пациенты с нарушениями функции почек. Данные применения препарата Мирклудекс у пациентов с нарушениями функции почек отсутствуют. Пациенты с нарушениями функции печени. Опыт, полученный в клинических исследованиях, свидетельствует о том, что у пациентов с компенсированным циррозом печени (уровень АЛТ превышает верхнюю границу нормы не более, чем в 10 раз и класс тяжести печеночной недостаточности по шкале Чайлд-Пью не более 6 баллов) коррекции дозы не требуется. Данные о применении препарата Мирклудекс Б у больных с декомпенсированным циррозом печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют. Приготовление раствора. Содержимое флакона растворяют в 1 мл воды для инъекций, затем флакон осторожно встряхивают до полного растворения. Раствор подлежит немедленному применению. Перед первым использованием препарата врач должен проинструктировать пациентов и лиц, ухаживающих за ними, о правилах подготовки к инъекции, проведения инъекции и утилизации использованных шприцев и игл. Лица, осуществляющие уход за пациентами, должны немедленно обратиться к врачу при случайном уколе иглой после проведения инъекции больному. После использования шприц следует закрыть защитным колпачком и уничтожить в соответствии с рекомендациями врача.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам препарата. Беременность и период грудного вскармливания (эффективность и безопасность препарата не установлены). Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлены). Декомпенсированный цирроз печени (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности препарата у больных с декомпенсированным циррозом печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью). Почечная недостаточность (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности). Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Клинических исследований у беременных женщин не проводилось. Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Фармакодинамика. Препарат Мирклудекс Б - представитель нового класса противовирусных средств - ингибиторов проникновения НВV и НDV в клетку. Препарат Мирклудекс Б представляет собой синтетический аналог состоящего из 47 аминокислот липопептидного фрагмента большого белка внешней оболочки НВV (НВV-L), связанный на N-конце с миристиновой кислотой. Механизм противовирусного действия препарата объясняется высокоспецифичным и стабильным связыванием с расположенным на поверхности гепатоцитов полипептидом NТСР/SLСI0АI (транспортным белком, отвечающим за реабсорбцию желчных кислот в печени), который используется НВV и HDV в качестве рецептора для проникновения в клетку. Образуя стабильную связь с NТСР/SLСI0АI, препарат Мирклудекс Б препятствует присоединению к нему НВV и HDV и тем самым блокирует проникновение вирусов в клетку и последующие этапы их репликации. Благодаря этому нарушается жизненный цикл вирусов, не происходит образования новых вирусных частиц и их проникновения в здоровые гепатоциты. Наряду со снижением вирусной нагрузки происходит уменьшение воспалительного и цитолитического процессов в печени, что проявляется снижением сывороточной активности печеночных аминотрансфераз. Снижение воспаления приводит к замедлению прогрессирования фиброза и цирроза печени и уменьшает риск связанных с ними осложнений. Эффективность препарата Мирклудекс Б подтверждена доклиническими и клиническими исследованиями. Доклинические исследования in vivo и in vitro продемонстрировали избирательное связывание препарата со зрелыми гепатоцитами, экспрессирующими NСТР. В экспериментах на животных тех биологических видов, в организме которых экспрессируются соответствующие рецепторы, препарат Мирклудекс Б после подкожного введения быстро всасывался в системный кровоток и избирательно распределялся в ткань печени. При исследовании распределения препарата в тканях было установлено, что в печени пиковые концентрации и период выведения препарата значительно выше, чем соответствующие показатели для плазмы крови. Противовирусная активность препарата оценивалась в экспериментальных исследованиях в клеточных культурах, чувствительных к инфицированию НВV: при этом значение IC50 варьировало в пределах от 14,5 до 834 пмоль/л в зависимости от титра вируса, а также от условий, в которых инкубировалась клеточная культура. Клинические исследования с участием больных хроническим гепатитом В с дельта-агентом показали дозозависимое снижение вирусной нагрузки (РНК НDV). Был получен биохимический ответ (снижение активности аминотрансфераз), что свидетельствует о снижении воспалительного процесса и связанного с ним риска прогрессирования цирроза и его осложнений. Кроме этого, при совместном применении препарата Мирклудекс Б в суточной дозировке 2 мг с пэгинтерфероном альфа-2а у части пациентов была достигнута элиминация НВзАg. Резистентность. Учитывая механизм действия препарата Мирклудекс Б, развитие резистентности вируса к нему маловероятно. Экспериментальные исследования и клинический опыт применения препарата в течение 24 нед. и более свидетельствуют, что резистентность НDV и НВV к препарату не возникает. Фармакокинетика. При подкожном введении препарата Мирклудекс Б характеризуется высокой биодоступностью (85%). Препарат быстро всасывается в системный кровоток; время достижения максимальной сывороточной концентрации (Тmах) при подкожном введении препарата в дозе 2 мг составляет 0,5 ч. Препарат характеризуется дозозависимой фармакокинетикой, описываемой двухкамерной моделью мишень-опосредованного распределения препарата. При однократном подкожном введении дозы 2 мг/сут максимальная сывороточная концентрация (Сmах) составляет 11,55нг/мл, при многократном - 17,76 нг/мл. Площадь под кривой «концентрация - время» после однократного и многократного введения препарата в дозе 2 мг/сут составляет 45,84 и 88,25 нг х ч/мл соответственно. Будучи линейным полипептидом, состоящим из L-аминокислот, препарат метаболизируется путем расщепления до аминокислот с последующим распадом до воды, углекислого газа, аммиака и других азотсодержащих веществ. Учитывая специфическое связывание со зрелыми гепатоцитами, основной метаболизм препарата осуществляется в печени. Почки в выведении неизмененного препарата не участвуют. Средний период полувыведения (Т1/2) составляет 3-8 ч. Отмечена тенденция к увеличению Т1/2 и, соответственно, к снижению общего клиренса при увеличении разовой и кумулятивной дозы. Пациенты с печеночной недостаточностью: фармакокинетика препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Пациенты с почечной недостаточностью: фармакокинетика препарата у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Пациенты детского и пожилого возраста: данные по фармакокинетике препарата Мирклудекс Б у детей и лиц старше 65 лет отсутствуют.

Опыт применения препарата в клинических исследованиях показал, что препарат Мирклудекс Б переносился хорошо. Наиболее частыми нежелательными явлениями были отклонения лабораторных показателей легкой и средней степени тяжести, преимущественно обратимые, а также реакции в месте введения легкой степени тяжести, которые проходили самостоятельно. Ниже перечислены нежелательные реакции в соответствии с поражением органов и систем органов. Данные представлены на основании клинических исследований препарата. Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, лейкопения, нейтропения, регикулоцитоз, ретикулоцитопения, тромбоцитопения, анемия, лимфопения, повышение Международного нормализованного отношения. Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, слабость, сонливость. Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, вздутие живота. Со стороны печени: повышение уровня желчных кислот в крови, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), повышение активности амилазы, повышение активности липазы, повышение уровня билирубина. Со стороны почек: повышение уровня креатинина в крови. Со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, гипергидроз. Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: боль в суставах, мышечный спазм. Со стороны иммунной системы: аллергические реакции. Общие расстройства: гриппоподобный синдром, инфекция дыхательных путей, астения, одышка. Местные реакции: гематома, покраснение, зуд, реакция в месте инъекции. Прочие: обострение вирусного гепатита после отмены препарата.

Данных об острой передозировке препарата не имеется. Специфический антидот неизвестен. При первом применении необходимо тщательно контролировать состояние пациента.

Совместное применение с препаратами для лечения гепатита В, включая аналоги нуклеотидов/нуклеозидов и пэгинтерферон альфа-2а, изучено недостаточно. Исследования in vitro не выявили клинического значимого влияния препарата Мирклудекс на активность ферментов цитохрома Р450, поэтому лекарственные взаимодействия, опосредованные этими ферментами, маловероятны. Взаимодействие с тенофовиром. Одновременное применение тенофовира в дозе 300 мг и препарата Мирклудекс Б не выявило клинически значимого изменения в фармакокинетике препаратов, что дает основания предполагать, что эти препараты можно безопасно комбинировать без модификации доз. Экскрецию тенофовира почками за период 24 ч оценивали без совместного введения препарата Мирклудекс Б и с совместным введением препарата Мирклудекс Б (состояние равновесия). Препарат Мирклудекс Б не выводится почками и не изменяет количество тенофовира, экскретируемого с мочой. Взаимодействие с пегилированным интерфероном. При применении препарата Мирклудекс с пэгинтерфероном альфа-2а изменений частоты и тяжести побочных эффектов по сравнению с монотерапией этими препаратами не наблюдалось.

В ходе клинических исследований отмечены случаи повышения активности АЛТ после окончания терапии препаратом Мирклудекс Б. Повышение активности фермента может быть связано с реактивацией вируса НDV после отмены препарата, что часто наблюдается при применении противовирусных средств. Прекращение лечения препаратом Мирклудекс Б может привести к реактивации НВV- инфекции и повышению уровня печеночных аминотрансфераз в крови. В связи с этим рекомендуется контролировать вирусную нагрузку НВV и активность печеночных аминотрансфераз и оценивать целесообразность терапии для подавления НВV-инфекции после отмены препарата Мирклудекс Б. Во время лечения препаратом Мирклудекс Б наблюдалось бессимптомное и обратимое повышение уровня желчных кислот в крови. Эта реакция предсказуема и связана с механизмом действия препарата - специфическим ингибированием переносчика желчных кислот NТСР. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и работе с механизмами во время терапии, т.к. препарат Мирклудекс Б может вызывать головокружение.

Хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8°С, допускается замораживание.