Влияние других лекарственных препаратов на бозутиниб.
Ингибиторы изофермента СYРЗA. Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными ингибиторами изофермента СYРЗА (например, ритонавиром, индинавиром, боцепревиром, нелфинавиром, саквинавиром, тслапревиром, кетоконазолом, лопинавиром/ритонавиром, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, тролсандомицином, кларитромицином, телитромицином, мибефрадилом, нефазодоном, кониваптаном) или умеренными (например, флуконазолом, дарунавиром/ритонавиром, эритромицином, дилтиаземом, атазанавиром, апрспитантом, ампренавиром, иматинибом, верапамилом, продуктами, содержащими грейпфрут, ципрофлоксацином, кризотинибом, фосампрснавиром), поскольку это может приводить к повышению концентрации бозутиниба в плазме крови. Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми ингибиторами изофермента СYРЗА. Также рекомендуется подбор альтернативных вариантов сопутствующей терапии, характеризующихся отсутствием ингибирующего влияния или минимальным ингибирующим влиянием на ферменты. При необходимости одновременного применения бозутиниба с мощными или умеренными ингибиторами изофермента СYРЗА следует рассмотреть вопрос о снижении дозы бозутиниба.
При совместном применении кетоконазола (мощного ингибитора изофермента СYРЗА) пятикратно, в дозе 400 мг в сутки, с бозутинибом в дозе 100 мг однократно, отмечалось повышение значений Сmах бозутиниба в 5,2 раза, и АUС бозутиниба - в 8,6 раза по сравнению с соответствующими показателями при приеме бозутиниба натощак в монотерапии. При совместном применении апрепитанта (умеренного ингибитора изофермента СYРЗА) однократно в дозе 125 мг с бозутинибом в дозе 500 мг однократно, отмечалось повышение значений Сmах бозутиниба в 1,5 раза, и АUС бозутиниба- в 2 раза по сравнению с соответствующими показателями при приеме бозутиниба вместе с приемом пищи в монотерапии.
Индукторы изофермента СYРЗА. Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными индукторами изофермента СYРЗА (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, препаратами гравы зверобоя продырявленного) или умеренными индукторами изофермента СYРЗА (например, бозентаном, нафциллином эфавирензом, модафинилом, этравирином). Ввиду резкого снижения значений экспозиции бозутиниба, зарегистрированного при его одновременном приеме с рифампицином, повышение дозы бозутиниба при сопутствующем применении с мощными или умеренными индукторами изофермента СYРЗА, вероятно, не позволит в достаточной степени компенсировать снижение значений экспозиции. Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми индукторами изофермента СYРЗА. При однократном приеме бозутиниба в дозе 500 мг одновременно с шестикратным приемом рифамницина в суточной дозе 600 мг отмечалось снижение значений Сmах и АUС бозутиниба в плазме крови на 14 % и 6 %, соответственно, но сравнению с аналогичными значениями при приеме бозутиниба в дозе 500 мг в монотерапии, после приема пищи.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Бозутиниб следует применять с осторожностью при сопутствующем применении ИПП. В качестве альтернативы ИПП следует рассмотреть антациды короткого действия, однако во всех случаях, когда это возможно, необходимо принимать бозутиниб и антациды в разное время (т. е. принимать бозутиниб утром, а антациды - вечером). При однократном приеме бозутиниба внутрь в дозе 400 мг одновременно с многократным приемом лансопразола внутрь в дозе 60 мг (оба препарата принимались натощак) отмечалось снижение значений Сmах и АUС бозутиниба относительно значений, наблюдавшихся при монотерапии бозутинибом в дозе 400 мг, до 54 % и 74 %, соответственно.
Влияние бозутиниба на другие препараты. При одновременном применении бозутиниба однократно в дозе 500 мг и дабигатрана этаксилата мезилата однократно в дозе 150 мг (субстрата Р-gр), не отмечалось повышения значений Сmах и АUС дабигатрана в плазме крови по сравнению с монотерапией дабигатраном этаксилатом мезилатом после приема пищи. Клинические исследования показывают, что бозутиниб не является ингибитором Р-gр. В исследовании in vitro было показано, что клиническое лекарственное взаимодействие, обусловленное индукцией метаболизма субстратов изоферментов СYР1А2, СYР2В6, СYР2С9, СYР2С19 и СYРЗА4 бозутинибом, является маловероятным. В исследовании in vitro было также показано, что клиническое лекарственное взаимодействие, обусловленное ингибированием метаболизма субстратов изоферментов СYР1А2, СYР2А6, СYР2С8, СYР2С9, СYР2С19, СYР2D6 или СYРЗА4/5 бозутинибом, маловероятно. В исследованиях in vitro было показано, что бозутиниб в клинически релевантных концентрациях имеет слабый потенциал ингибирования белка резистентности к раку молочной железы (ВСRР, системно), полипептида транспортировки органических анионов (ОАТР)1В1, ОАТР1ВЗ, транспортера органических анионов (ОАТ)1, ОАТЗ, транспортера органических катионов (ОСТ)1 и ОСТ2, но может иметь потенциал ингибировать ВСRР в желудочно-кишечном тракте и ОСТ1.
Антиаритмические препараты и другие средства, удлиняющие интервал QТ. Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов, у которых имеется или возможно удлинение интервала QТ, включая пациентов, которые получают атиаритмические препараты, такие как амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол или другие лекарственные средства, которые могут приводить к удлинению интервала QТ (например, хлорохии, галофантрин, кларитромицин, домперидон, галоперидол, метадон и моксифлоксацин).