Бозентан Канон таблетки 125мг

Лечение легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов II-IV функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ, взрослых и детей старше 3-х лет, включая: первичную (идиопатическую и наследственную) ЛАГ; вторичную ЛАГ на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких; ЛАГ, ассоциированную с врожденными пороками сердца и, в частности, с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера. Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей.

Повышенная чувствительность к бозентану или любому из компонентов препарата. Печеночная недостаточность умеренной и тяжелой степени тяжести (классы В и С по классификации Чайлд-Пью, см. раздел «Фармакологические свойства»). Исходное повышение активности «печеночных» трансаминаз: АСТ (аспартатамипотрансферазы) и/или АЛТ (аланинаминотрансферазы) более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН). Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление (АД) менее 85 мм.рт.ет. у взрослых; систолическое АД <80% нижней границы нормы, соответствующей возрасту и полу ребенка). Одновременный прием циклоспорина А (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Беременность (см. разделы «Применение при беременности и в период грудного вскармливания», «Особые указания»). Применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не пользующихся надежными методами контрацепции. Период грудного вскармливания (отсутствуют клинические данные). Применение у детей до 18 лет для уменьшения числа новых дигитальных язв (в связи с отсутствием клинических данных). Детский возраст до 3-х лет (для таблеток покрытых пленочной оболочкой). С осторожностью. Артериальная гипотензия. Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Беременность. В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность бозентана (тератогенное и эмбриотоксическое действие). Данных о применении бозентана у беременных женщин пет. Возможный риск для человека неизвестен. Применение бозентана во время беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом. Перед началом лечения бозентаном у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует подтвердить отсутствие беременности, обсудить надежные методы но предупреждению беременности и начать применение контрацепции по соответствующей согласованной схеме. Пациенты и врачи должны учитывать тот факт, что бозентан может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств вследствие фармакокинетического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Поэтому женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом не рекомендуется использовать метод гормональной контрацепции (включая лекарственные препараты, применяемые внутрь, в виде инъекций, траисдермальных терапевтических систем или имплантатов) в качестве единственного метода; им необходимо применять дополнительный или альтернативный надежный метод контрацепции. При сомнениях в надежности выбранного метода контрацепции пациентке следует обратиться к врачу-гинекологу для индивидуального подбора метода контрацепции. Учитывая возможную неэффективность гормональной контрацепции и высокий риск негативного влияния беременности на течение ЛАГ, во время терапии бозентаном рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность, что позволит диагностировать беременность на ранних сроках. Грудное вскармливание. Не установлено, проникает ли бозентан в грудное молоко. Если необходимо проведение терапии бозентаном в период лактации, грудное вскармливание рекомендуется прекратить. Фертильность. В доклинических исследованиях выявлено влияние на семенники. Результаты клинического исследования показали, что у 8 из 24 пациентов-мужчин с ЛАГ через 3 или 6 месяцев лечения бозентаном отмечалось уменьшение концентрации спермы на 42% и более от исходных значений. На основании клинических и доклинических данных нельзя исключить риск негативного влияния бозентана на сперматогенез у мужчин. Нельзя исключить неблагоприятное влияние длительного лечения бозентаном на сперматогенез у пациентов-мальчиков.

Бозентан является индуктором изоферментов системы цитохрома Р450 СYР2С9 и СyРЗА4, и по данным исследований in vitro, возможно, СYР2С19. Поэтому, при одновременном применении бозентана и лекарственных средств, метаболизм которых опосредован этими изоферментами, их концентрация в плазме крови снижается. Следует учитывать возможность снижения эффективности лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется с участием указанных выше изоферментов. Возможно, после начала приема бозентана, изменения его дозы или его отмены, потребуется изменение дозы одновременно применяемых лекарственных средств. Бозентан подвергается метаболизму при участии изоферментов СYР2С9 и СYРЗА4. Ингибирование указанных изоферментов может сопровождаться повышением концентрации бозентана в плазме крови (см. кетоконазол). Влияние ингибиторов изофермента СYР2С9 па концентрацию бозентана в плазме крови не изучали. При одновременном применении с ними следует соблюдать осторожность. Флуконазол и другие ингибиторы изоферментов СYР2С9 и СYРЗА4. Одновременное применение бозентана с флуконазолом, который ингибирует, в основном, изофермент СУР2С9 и, лишь незначительно, изофермент СYРЗА4, может сопровождаться выраженным повышением концентрации бозентана в крови. Данная комбинация не рекомендуется. По этой же причине не рекомендуется одновременное применение бозентана и мощных ингибиторов изофермепта СYРЗА4 (кетоконазола, итраконазола или ритонавира) и ингибитора изофермепта СYР2С9 (вориконазола). Циклоспорин А. Одновременное применение бозентана и циклоспорина А (ингибитора кальциневрина) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При одновременном приеме этих препаратов минимальная начальная концентрация бозентана в крови повышается в 30 раз по сравнению с применением одного бозентана. Равновесная концентрация бозентана в крови увеличивается в 3-4 раза по сравнению с концентрацией бозентана при монотерапии. Механизмом данного взаимодействия, вероятно, является ингибирование циклоспорином транспортного белка, ответственного за перенос бозентана в гепатоциты. Концентрация циклоспорина А (субстрат изофермента СYРЗА4) в крови снижается приблизительно на 50 %. Данное изменение, наиболее вероятно, обусловлено индукцией изофермепта СYРЗА4 бозентаном. Такролимус, сиролимус. Одновременное применение с бозентаном в КИ не изучалось, однако предполагается, что концентрация бозентана в крови может увеличиваться по аналогии с одновременным применением с циклоспорином А. При совместном применении с бозентаном концентрация такролимуса и сиролимуса в крови может снижаться. В связи с этим, бозентан не следует применять одновременно с такролимусом или сиролимусом. При необходимости одновременного применения этих препаратов обязательно наблюдение за возможным развитием НЛР и контроль концентрации такролимуса и сиролимуса в крови. Глибенкламид. Одновременное применение бозентана в дозе 125 мг 2 раза/депь в течение 5 дней сопровождалось снижением концентрации глибенкламида (субстрат изофермента СYРЗА4) в крови на 40 % и возможным значительным уменьшением гипогликемического эффекта препарата. Концентрация бозентана в крови также снижалась на 29 %. Кроме того, у пациентов, получавших комбинированную терапию, возрастала частота повышения активности «печеночных» трансамипаз. И глибенкламид, и бозентан оказывают ингибирующее воздействие на экспортную помпу солей желчных кислот ВSЕР), что может объяснить повышение активности «печеночных» трансамипаз. Данная комбинация не рекомендуется. Нет данных о лекарственном взаимодействии бозентана с другими производными сульфонилмочевины. Рифампицин. При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/день и рифампицина, который является мощным индуктором изоферментов СYР2С9 и СYРЗА4, у 9 здоровых добровольцев в течение 7 дней концентрация бозентана в крови снижалась на 58 %, а у отдельных пациентов - на 90 %. Как результат, можно ожидать значительное снижение эффективности препарата Бозентан Канон при совместном применении с рифампицином. Одновременное применение рифампицина и бозентана не рекомендуется. Данных о сочетанном применении бозентана с другими индукторами изофермента СYРЗА4, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и Зверобой продырявленный, недостаточно. Тем не менее, при их одновременном применении можно ожидать снижения системного воздействия бозентана. Нельзя исключить и значительного снижения эффективности лечения. Лопинавир/ритонавир (и другие ингибиторы протеаз, действие которых усиливает ритонавир). При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/день и комбинации лопинавир+ритонавир 400 -100 мг 2 раза/день в течение 9,5 дней у здоровых добровольцев минимальная начальная концентрация бозентана в крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с концентрацией при применении одного бозентана. На 9 день концентрация бозентана в крови оказалась в 5 раз выше, чем при приеме только бозентана. Ингибирование ритонавиром изофермепта СYРЗА4 и белка, отвечающего за транспорт бозентана в гепатоциты, приводит к снижению клиренса бозентана и, вероятно, лежит в основе данного взаимодействия. У пациентов, одновременно принимающих бозентан и лопинавир+ритопавир или другие ингибиторы протеаз, действие которых усиливает ритонавир, необходим контроль переносимости бозентана. При одновременном применении с бозентаном в течение 9,5 дней отмечалось клинически незначимое снижение концентрации лопипавира и ритонавира (примерно на 14 % и 17 %, соответственно). Тем не менее, полная индукция бозентаном могла быть не достигнута, поэтому возможность дальнейшего снижения концентрации ингибиторов протеаз исключить нельзя. Рекомендуется соответствующий контроль за ВИЧ-терапией. Подобные эффекты могут ожидаться и при применении других ингибиторов протеаз, действие которых усиливает ритонавир (см. раздел «Особые указания»). Другие антиретровирусные препараты. В связи с отсутствием данных специфические рекомендации в отношении других антиретровирусных препаратов не могут быть представлены. Учитывая выраженное токсическое действие невирапина на печень, которое может усилить гепатотоксичпость бозептапа, сочетанное применение этих препаратов не рекомендуется. Гормональные контрацептивы. При одновременном применении в течение 7 дней бозентана в дозе 125 мг 2 раза/день и одной дозы перорального контрацептива, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, отмечалось снижение АUС обоих компонентов (на 14 % и 31 %, соответственно). У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56 % и 66 %, соответственно. Таким образом, только гормональная контрацепция, независимо от пути введения препарата (внутрь, инъекционно, трансдермально или в виде имплантатов), не может считаться надежным контрацептивным средством. Варфарин. Одновременное применение бозентана в дозе 500 мг 2 раза/день в течение 6 дней приводит к снижению концентрации в крови как 5-варфарина (субстрат изофермента СYР2С9), так и R-варфарипа (субстрат изофермента СYРЗА4) па 29 % и 38 %, соответственно. Опыт одновременного применения бозентана и варфарина у пациентов с ЛАГ не выявил клинически значимые изменения международного нормализованного отношения (МНО) или дозы варфарина (начальной дозы в сравнении с поддерживающей дозой). Кроме того, частота изменений дозы варфарина в ходе исследований в связи с колебаниями МНО или в связи с развитием НЛР не отличалась у пациентов, получавших бозентан или плацебо. Не требуется изменения дозы варфарина или других аналогичных антикоагулянтов для приема внутрь при добавлении к терапии бозентана. Тем не менее, рекомендуется более частый контроль МНО, особенно в начале применения бозентана и при увеличении его дозы. Симвастатин. При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/день в течение 5 дней, концентрация симвастатина (субстрата изофермента СYРЗА4) и его активного метаболита бета-гидроксикислоты снижается в крови на 34 % и 46 %, соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияет на концентрацию бозентана в крови. Рекомендуется контроль концентрации холестерина в крови и соответствующая коррекция дозы симвастатина. Кетоконазол. Одновременное применение бозентана в дозе 62,5 мг 2 раза/день в течение 6 дней и кетоконазола, мощного ингибитора изофермента СYРЗА4, сопровождается двукратным повышением концентрации бозентана в крови. Изменение дозы бозентана не требуется. Несмотря на отсутствие данных исследований in vitro, предполагается, что аналогичное повышение концентрации бозентана в крови ожидается при одновременном применении других мощных ингибиторов изофермента СYРЗА4, например, итраконазола и ритонавира. Тем не менее, при одновременном применении бозентана и ингибитора изофермепта СУРЗА4, у пациентов со сниженной активностью изофермента СYР2С9 существует риск более выраженного повышения концентрации бозентана, что может способствовать появлению потенциально опасных НЛР. Эпопростенол. Ограниченные результаты исследования (АС-052-356 [ВREATHE-3]), в ходе которого 10 детей получали бозеНтаН одновременно с эпопростенолом, указывают на то, что после однократного и многократного применения С и АUС бозентана были примерно одинаковыми у пациентов, получавших и не получавших инфузии эпопростенола (см. раздел «Фармакологические свойства»). Силденафил. При одновременном применении бозентаНа в дозе 125 мг 2 раза/день (равновесное состояние) и силденафила в дозе 80 мг 3 раза/день в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUС силденафила на 63 % и повышение AUС бозентана - на 50 %. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении. Дигоксин. Одновременное применение бозентапа в дозе 500 мг 2 раза/день в течение 7 дней сопровождается снижением АUС, Сmах и Сmin дигоксина на 12 %, 9 % и 23 %, соответственно. Возможно, в основе механизма этого взаимодействия лежит индукция гликопротеина Р. Клиническая значимость данного взаимодействия маловероятна. У детей. Исследования лекарственного взаимодействия были проведены только у взрослых.