Инструкция по применению Бевацизумаб концентрат для приготовления инъекционного раствора 25мг/мл 16мл

Действующие вещества: бевацизумаб.

Метастатический колоректальный рак: в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина. Местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы: в качестве первой линии терапии в комбинации е паклитакселом. Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого: в качестве первой линии терапии дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины. Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак: в качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2а. Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)): в комбинации с лучевой терапией и гемозоломидом у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой; в монотерапии или в комбинации с иринотекаиом при рецидиве глиобластомы или прогрессировании заболевания. Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины: в качестве первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом при распространенном (IIIВ, IIIC и IV стадии по классификации Международной федерации акушеров-гинекологов (FIGO)) эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины; в комбинации с карбоплатином и гемцитабином при рецидивирующем, чувствительном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, ранее не получавших терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF; в комбинации с паклитакселом, или топотеканом, или пегилированным липосомальным доксорубицином при рецидивирующем, резистентном к препаратам плагины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, получивших ранее не более двух режимов химиотерапии.

Бевацизумаб вводят только внутривенно капельно; вводить препарат внутривенно струйно нельзя. Бевацизумаб не предназначен для интравитреального введения. Бевацизумаб фармацевтически несовместим с растворами декстрозы. Необходимое количество бевацизумаба разводят до требуемого объема 0,9% раствором 7,5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно,к химиотерапии на основе цисплатина; - 15 мг/кг один раз в 3 педели в виде внутривенной инфузии дополнительно к химиотерапии на основе карбоплатипа. Распространенный и/или метастатический почечно-меточный рак: 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию бевацизумабом следует прекратить. Глиобластома (.глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ): При впервые диагностированном заболевании: 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с лучевой терапией и темозоломидом, в течение 6 недель. После 4-недельного перерыва введение бевацизумаба возобновляют в дозе 10 мг/кг один раз в 2 недели в комбинации с темозоломидом. Темозоломид назначают 4-х - недельными циклами, продолжительность терапии темозоломидом - до 6 циклов. Далее введение бевацизумаба продолжается в виде монотерапии в дозе 15 мг/кг один раз в 3 недели. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию бевацизумабом следует прекратить. При рецидивирующем заболевании: 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию бевацизумабом следует прекратить. Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины: В качестве первой линии терапии: 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к карбоплатину и паклитакселу (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение бевацизумаба продолжается в виде монотерапии. Общая продолжительность терапии бевацизумаба - 15 месяцев. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию бевацизумабом следует прекратить. При рецидивирующем заболевании: чувствительном к препаратам платины: 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с карбоплатином и гемцитабином (6-10 циклов), далее введение бевацизумаба продолжается в виде монотерапии. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию бевацизумабом следует прекратить. резистентном к препаратам платины: 10 мг/кг один раз в 2 недели В виде внутривенной инфузии в комбинации с одним из следующих нпрепаратов; паклитакселом, топотеканом (при «еженедельном» режиме введения топотекана – то есть в 1,8 и 15-й дни каждые 4 недели) или пегилированным липосомальным доксорубицином или 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с топотеканом, применяемым ежедневно в течение 5 последовательных дней каждые 3 недели. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию бевацизумабом следует прекратить. Применение у особых групп пациентов. Дети и подростки. Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не установлена. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Коррекции дозы у пациентов в возрасте старше 65 лег нс требуется. Пациенты с почечной недостаточностью: Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Пациенты с печеночной недостаточностью: Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью нс изучалась. Инструкции по применению, обращению и уничтожению. Перед применением раствор необходимо осмотреть на предмет механических включений и изменения цвета. Бевацизумаб не содержит противомикробного консерванта, поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного раствора и использовать его немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя. Хранить приготовленный раствор можно нс более 24 часов при температуре от +2°С до +8°С, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора сохраняются в течение 48 часов при температуре от +2°С до +30°С в 0,9% растворе натрия хлорида. Неиспользованный препарат, оставшийся во флаконе, уничтожают, так как он не содержит консервантов.

Повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту препарата, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам. Беременность и период кормления грудью. Детский возраст до 18 лет, почечная и печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены).

Фармакодинамика. Бевацизумаб - гуманизированное рекомбинированное гиперхимерное моноклональное антитело, которое селективно связывается с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor - VEGF), и нейтрализует эго. Бевацизумаб ингибирует связывание фактора роста эндотелия сосудов с его рецепторами 1 и 2 типа (Fit-1, KDR) на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли. Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДЫК) в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес около 149000 дальтон. Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы. Доклинические дачные по безопасности. Канцерогенный и мутагенный потенциал препарата бевацизумаб не изучался. При введении животным препарата бевацизумаб наблюдалось эмбриотоксическое и тератогенное действие. У активно растущих животных с открытыми зонами роста применение препарата бевацизумаб ассоциировалось с дисплазией хрящевой пластины. Фармакокинетика. Изучалась фармакокинетика препарата бевацизумаб после внутривенного введения (в/в) в различных дозах (0.1-10 мг/кг каждую неделю; 3-20 мг/кг каждые 2 или 3 недели; 5 мг/кг каждые 2 недели или 15 мг/кг каждые 3 недели) у пациентов с различными солидными опухолями. Фармакокинетика бевацизумаба, как и других антител, описывается двухкамерной моделью. Распределение препарата Бевацизумаб характеризуется низким клиренсом, низким объемом распределения в центральной камере и длительным периодом полувыведения, что позволяет добиться поддержания необходимой терапевтической концентрации препарата в плазме при введении 1 раз в 2-3 недели. Клиренс бевацизумаба не зависит от возраста пациента. Клиренс бевацизумаба на 30% выше у пациентов с низким уровнем альбумина и на 7% выше у пациентов с большой опухолевой массой но сравнению с пациентами со средними значениями альбумина и опухолевой массы. Распределение. Vc составляет 2,73 л и 3,28 л у женщин и мужчин, соответственно, что соответствует объему распределения иммуноглобулинов класса G (IgG) и других моноклональных антител. Объем распределения в периферической камере (Vp) составляет 1,69 л 2,35 л у женщин и мужчин, соответственно, при назначении бевацизумаба с другими противоопухолевыми препаратами. После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин Vc на 20% больше, чем у женщин. Метаболизм. После однократного в/в введения 1251-бевацизумаба его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной IgG молекулы, которая нс связывается с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствует метаболизму и выведению эндогенного IgG, т.е. в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а нс через почки и печень. Связывание IgG с неонатальными рецепторами к кристаллизируещему фрагменту IgG (FcRn- рецепторами) защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный период полувыведения. Выведение. Фармакокинетика бевацизумаба в диапазоне доз от 1,5 до 10 мг/кг в неделю имеет линейный характер. Клиренс бевацизумаба составляет 0,188 л/сутки у женщин и 0,220 л/сутки у мужчин. После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин клиренс бевацизумаба на 17% больше, чем у женщин. Согласно двухкамерной модели период полувыведения для женщин составляет 18 дней, а для мужчин - 20 дней. Фармакокинетика у особых групп пациентов. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Не выявлено значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста. Дети и подростки. Имеются ограниченные данные фармакокинетики бевацизумаба у детей и подростков. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии разницы между объемом распределения и клиренсом бевацизумаба у детей, подростков и взрослых пациентов с солидными опухолями. Пациенты с почечной недостаточностью. Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, т.к. почки нс являются основными органами метаболизма и выведения бевацизумаба. Пациенты с печеночной недостаточностью. Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась, т.к. печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Наиболее серьезные побочные действия: перфорации желудочно-кишечного тракта, кровоизлияния, включая легочные кровотечения/кровохарканье (чаще встречаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого), артериальная тромбоэмболия. У пациентов, получавших препарат бевацизумаб, наиболее часто наблюдались: повышение артериального давления, слабость или астения, диарея и боль в животе. Повышение артериального давления и развитие протеинурии, вероятно, имеет дозозависимый характер. Ниже представлены побочные реакции всех степеней тяжести по классификации Национального института рака (NCI-CTC), встречавшиеся у пациентов, получавших препарат бевацизумаб в комбинации с различными химиотерапевтическими режимами по всем показаниям. Нежелательные реакции отнесены к определенной категории в соответствии с наибольшей частотой возникновения. В рамках одной категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности. Некоторые из перечисленных неже¬лательных реакций часто наблюдаются при химиотерапии (например, ладонно-подошвенный синдром при терапии капецитабином и периферическая сенсорная нейропатия при терапии наклитакселом или оксалиплатнпом); однако нельзя исключить утяжеление состояния при терапии бевацизумабом. При применении бевацизумаба в комбинации с метилированным липосомальным доксорубиципом возможно повышение риска развития ладонно-подошвенного синдрома. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; часто - анемия, лимфоцитонения. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия, головная боль, дизартрия; часто - инсульт, синкопе, сонливость. Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - нарушение зрения, повышенное слезотечение. Нарушения со стороны сердца: часто - хроническая сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия. Нарушения со стороны сосудов: очень часто - повышение артериального давления; часто - артериальная тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен, кровотечение, в том числе легочное, внутричерепное, со стороны слизистой оболочки и кожи, ЖКТ и из опухоли. Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка, носовое кровотечение, ринит; часто - тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), гипоксия. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - анорексия, диарея, тошнота, рвота, запор, стоматит, ректальное кровотечение; часто - перфорация желудочно-кишечного тракта, непроходимость кишечника, в том числе обтурационная, боль в животе, гастроинтестинальные расстройства, боль в прямой кишке. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - перфорация желчного пузыря. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменение цвета кожи; часто - ладонно-подошвенный синдром, воспаление подкожно-жировой клетчатки. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия; часто - мышечная слабость, миалгия, боль в спине. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень час то - протеинурия; часто - инфекция мочевыводящих путей. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень часто — недостаточность функции яичников (аменорея продолжительностью 3 мес. и более (концентрация фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 30 мМЕ/мл при отрицательном тесте па беременность с определением бега хорионического гонадотропина человека (3 -ХГЧ) в сыворотке), часто - боль в малом тазу. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - боли, в том числе в месте введения препарата, астения, повышенная усталость, иирексия, воспаление слизистых оболочек различной локализации; часто - летаргия, заторможенность, сепсис, абсцесс, присоединение вторичных инфекций, дегидратация. Лабораторные и инструментальные данные: гипергликемия, гипокалиемия, гипонатриемия, увеличение протромбинового времени, увеличение международного нормализованного отношения (МПО), снижение массы тела. Пострегистрациоиный опыт применения бевацизумаба. Нарушения со стороны нервной системы: редко - синдром задней обратимой энцефалопатии; очень редко - гипертензивная энцефалопатия. Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна - тромботическая микроангиопатия почек, клинически проявляющаяся протеинурией. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной метки и средостения: часто - дисфония; частота неизвестна - перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна - гастроинтестинальная язва. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - перфорация желчного пузыря. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна - остеонекроз челюсти (в основном у пациентов, получавших сопутствующую терапию бисфосфонатами или получавших терапию бисфосфонатами ранее). Общие расстройства и нарушения в месте введения: редко - некротизирующий фасциит, как правило, на фоне нарушения заживления ран, перфорации желудочно-кишечного факта или образования фистулы; частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции, со следующими возможными одновременными проявлениями: одышка/затруднение дыхания, «приливы»/покраснение/сыпь, снижение или повышение артериального давления, снижение насыщения кислородом, боль в груди, озноб и тошнота/рвота. Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - гипергликемия, гипокалиемия, гипонатриемия, увеличение протромбинового времени, увеличение международного нормализованного отношения (МНО).

При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг каждые 2 недели внутривенно у нескольких пациентов отмечена головная боль (мигрень) тяжелой степени тяжести. При передозировке возможно усиление вышеперечисленных дозозависимых побочных явлений. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.

Фармакокинетическое взаимодействие. Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику бевацизумаба: Не было зарегистрировано клинически значимого влияния на фармакокинетику бевацизумаба при совместном с химиотерапией применении. Не обнаружено статистически или клинически значимых различий клиренса бевацизумаба у пациентов, получавших монотерапию, и у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с интерфероном альфа-2а или другими химиотерапевтическими препаратами (ИФЛ, ФУ/ЛВ, карбоплатин/паклитаксел, капецитабин, доксорубицин или цисплатин/гемцитабин). Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов: Бевацизумаб нс оказывает значительного влияния на фармакокинетику иринотекана, и его активного метаболита (SN38); капецитабина и его метаболитов, а также оксалиплатина (определялось по свободному и общему уровню платины); интерферона альфа-2а; цисплатина. Достоверных данных о влиянии препарата бсвацизумаб на фармакокинетику гемцитабина нет. Фармакодинамическое взаимодействие: Комбинация бевацизумаба и сунитиниба: При применении бевацизумаба (10 мг/кг один раз в 2 недели) в комбинации с сунитинибом (50 мг ежедневно) у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА). МАГА относится к подгруппе гемолитических анемий, которая может прояв¬ляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. У некоторых пациентов дополнительно отмечаются неврологические нарушения, повышение концентрации креатинина, артериальная гипертензия, включая гипертонический криз. Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом. Лучевая терапия: При применении бевацизумаба в комбинации с лучевой терапией и химиотерапией (темозоломидом) у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой профиль безопасности препарата остается неизменным. Безопасность и эффективность бевацизумаба в комбинации е лучевой терапией при других показаниях не установлена. Взаимодействие с моноклональными антителами, специфичными к рецепторам эпителиального фактора роста (EGFR) человека, а также с миелотоксичными лекарственными препаратами. Специальные исследования лекарственного взаимодействия не проводились. Препараты моноклональных антител, специфичных к рецензорам эпителиального фактора роста (F.GFR) человека не рекомендуется применять при лечении метастатического колоректального рака в комбинации с бевацизумаб-содержащими режимами химиотерапии. По данным рандомизированых исследований III фазы РАССЕ и CAIRO-2, проводившихся в популяции больных метастатическим колоректальным раком, применение анти-EGFR моноклональных антител панитумумаба и цетуксимаба, соответственно, в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией было ассоциировано с уменьшением продолжительности выживаемости без прогрессирования заболевания и/или общей выживаемости, а также приводило к повышению токсичности по сравнению с лечением бсвацизумабом в сочетании химиотерапией. Фармацевтическое взаимодействие. Бевацизумаб фармацевтически нс совместим с растворами декстрозы.

С осторожностью. При артериальной тромбоэмболии в анамнезе; сахарном диабете; возрасте старше 65 лет; врожденном геморрагическом диатезе и приобретенной коагулопатии; при приеме антикоагулянтов для лечения тромбоэмболии до начала терапии бевацизумабом; клинически значимом сердечно-сосудистом заболевании (ишемическая болезнь сердца или хроническая сердечная недостаточность в анамнезе); артериальной гипертензии; венозной тромбоэмболии; заживлении ран; кровотечении/кровохарканьи; желудочно-кишечной перфорации в анамнезе; синдроме задней обратимой энцефалопатии; нейтропении; протеинурии. Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Применение препарата противопоказано при беременности. Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом бевацизумаб и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции. Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения препаратом бевацизумаб и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом бевацизумаб. Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и желчного пузыря. Лечение бевацизумабом можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии. У пациентов, получающих препарат бевацизумаб, существует повышенный риск развития перфорации (ЖКТ) и желчного пузыря. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ, в том числе и фатальные (у 0,2%— 1 % всех пациентов получавших бевацизумаб). Клиническая картина перфораций ЖКТ отличалась по тяжести и варьировала в зависимости от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, которые исчезали без лечения, до перфораций е абсцессом брюшной полости и летальным исходом. В некоторых случаях имело место исходное внутрибрюшинное воспаление в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулига или колита, ассоциированного с химиотерапией. Связь между развитием внутрибрюшинного воспаления и перфораций ЖКТ и терапией бевацизумабом не установлена. При развитии перфорации ЖКТ лечение бевацизумабом следует прекратить. Свищи. При терапии бевацизумабом зарегистрированы серьезные случаи образования свищей, включая случаи с летальным исходом. Свищи ЖКТ чаще всего возникали у пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичника (до 2% пациентов), реже при других локализациях опухоли. Нечасто (>0,1% - <1%) регистрировались случаи обра-зования свищей других локализаций (бронхоплевральные, урогенитальные, билиарные). Образование свищей чаще наблюдается в первые б месяцев терапии бевацизумабом, но может возникать как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала терапии. При возникновении трахео-эзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести терапию бевацизумабом следует отменить. Существуют ограниченные сведения о продолжении использования бевацизумаба у пациентов со свищами других локализаций. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, следует рассмотреть вопрос об отмене бевацизумаба. Кровотечения. У пациентов, получающих бевацизумаб, повышен риск возникновения кровотечений, особенно кровотечении из опухоли. Бевацизумаб следует отменить при возникновении кровотечения 3 или 4 степени тяжести по классификации NCI-СТС. Общая частота возникновения кровотечений 3-5 степени тяжести при применении бевацизумаба по всем показаниям составляет 0,4%-6,5%. Чаще всего наблюдались кровотечения из опухоли или небольшие кровотечения со стороны слизистой оболочки и кожи (например, носовое кровотечение). Чаще всего наблюдались носовые кровотечения 1 степени тяжести по классификации NCI-CTC, длившиеся менее 5 минут, разрешившиеся без медицинского вмешательства и не требовавшие изменения режима дозирования бевацизумаба. Частота небольших кровотечений со стороны слизистой оболочки и кожи зависит от дозы препарата. Реже возникали небольшая кровоточивость десен или вагинальные кровотечения. Обильные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье наблюдались в основном при немелкоклеточном раке легкого. Прием противоревматических/ противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, предшествующая лучевая терапия, атеросклероз, центральное расположение опухоли, образование каверны до или во время лечения являются возможными факторами риска развития легочных кровотечений/кровохарканья, при этом только для плоскоклеточного рака легкого установлена статистически достоверная связь с развитием кровотечений. Пациенты, недавно имевшие кровотечение/кровохарканье (более 2,5 мл крови), нс должны получать бевацизумаб. У пациентов с колоректальным раком возможны кровотечения ЖКТ, связанные с опухолью, в том числе ректальное кровотечение и мелена. Редко наблюдались кровотечения, в том числе внутричерепные кровоизлияния, у пациентов с метастатическим поражением центральной нервной системы (ЦНС) или с глиобластомой. Необходимо проводить мониторинг симптомов внутричерепных кровоизлияний, в случае их возникновения отменить терапию бевацизумабом. У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии, перед назначе¬нием бевацизумаба следует соблюдать осторожность ввиду отсутствия информации о профиле безопасности препарата у таких пациентов. Не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 степени тяжести и выше у пациентов, получавших препарат бевацизумаб и варфарин. Нарушения со стороны органа зрения. Сообщались отдельные случаи, а также серии случаев серьезных нежелательных явлений со стороны органа зрения (включая инфекционный эндофтальмит и другие воспалительные заболевания) после незарегистрированного интравитреального введения бевацизумаба. Некоторые из этих явлений привели к потере остроты зрения различной степени тяжести, включая стойкую слепоту. Бевацизумаб нс предназначен для интравитреального введения. Артериальная гипертензия. У пациентов, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии всех степеней тяжести (до 26,47%). По всем показаниям частота артериальной гипертензии 3-4 степени тяжести по классификации NCI-CTC составила 0,4%-17,9%; 4 степени тяжести (гипертонический криз) наблюдалась у 1% пациентов. Клинические данные но безопасности позволяют предположить, что частота случаев повышения артериального давления (АД), вероятно, зависит от дозы бевацизумаба. Бевацизумаб может быть назначен только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией с дальнейшим контролем АД. Информация о влиянии бевацизумаба у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией на момент начала терапии отсутствует. У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию бевацизумабом до достижения нормализации АД. В большинстве случаев нормализация АД достигается с помощью стандартных антигниертензнвных средств (ингибиторов ангиотензиннревращающего фермента (АПФ), диуретиков и блокаторов «медленных» кальциевых каналов), подобранных индивидуально для каждого больного. Отмена терапии бевацизумабом или госпитализация требовались редко. Очень редко наблюдались случаи гипертензивной энцефалопатии, некоторые с летальным исходом. Риск возникновения артериальной гипертензии, ассоциированной с терапией бевацизумабом, нс коррелирует с исходными характеристиками больного, сопутствующим заболеванием или сопутствующей терапией. Терапию бевацизумабом необходимо прекратить при отсутствии нормализации АД, развитии гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии. Задняя обратимая энцефалопатия. При терапии бевацизумабом зарегистрированы единичные случаи синдрома задней обратимой энцефалопатии, проявляющегося эпилептическим припадком, головной болью, психическими нарушениями, нарушением зрения, поражением зрительных центров коры головного мозга, с или без артериальной гипертензии и другими симптомами. Диагноз можно подтвердить с помощью методов визуализации головного мозга (предпочтительно с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ)). В случаи развития синдрома задней обратимой энцефалопатии следует назначить симптоматическую терапию, тщательно контролировать АД и отменить бевацизумаб. Обычно разрешение или улучшение симптоматики наступает через несколько дней, однако у некоторых пациентов наблюдались неврологические осложнения. Безопасность повторного назначения бевацизумаба у таких пациентов нс установлена. Артериальная и венозная тромбоэмболия. При терапии бевацизумабом в комбинации с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда и другие явления артериальной тромбоэмболии была выше, чем при назначении только химиотерапии. Общая частота возникновения случаев артериальной тромбоэмболии составила 3.8%. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию бевацизумабом необходимо прекратить. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения бевацизумабом. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность. Во время лечения бевацизумабом имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии (ТЭЛА, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит). Общая частота возникновения венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен и ТЭЛА) варьирует от 2,8% до 17,3%. Терапию препаратом бевацизумаб необходимо прекратить при возникновении жизнеугрожающего явления (4 степень тяжести) венозной тромбоэмболии, включая ТЭЛА, а при степени тяжести венозной тромбоэмболии < 3 следует проводить тщательный мониторинг за состоянием пациента. Хроническая сердечная недостаточность. Хроническая сердечная недостаточность (ХСП) возникала при применении бевацизумаба по всем показаниям, но в основном при метастатическом раке молочной железы. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и ХСП, потребовавшая терапии или госпитализации. ХСП 3 степени тяжести и выше наблюдалась у 3,5% пациентов, получавших препарат бевацизумаб. У пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с препаратами антрациклипового ряда, частота ХСП 3 степени тяжести и выше не отличалась от имеющихся данных при терапии метастатического рака молочной железы. У большинства пациентов наблюдалось улучшение симптомов и/или фракции выброса левого желудочка при соответствующем лечении. Данные о риске развития ХСН у пациентов с ХСН II-IV класса по классификации Нью-Йорской ассоциации кардиологов (NYHA) в анамнезе отсутствуют. В большинстве случаев ХСН возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию антрациклинами, лучевую терапию на область грудной клетки в анамнезе или с другими факторами риска развития ХСН. Необходимо проявлять осторожность при назначении бевацизумаба пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе, таким как ишемическая болезнь сердца или ХСН. У пациентов, которые не получали терапию препаратами антрациклинового ряда ранее, при применении бевацизумаба и препаратов антрациклинового ряда не наблюдалось увеличения частоты ХСН любой степени тяжести по сравнению с монотерапией препаратами антрациклинового ряда. ХСН 3 степени тяжести и выше возникала несколько чаще в группе терапии бевацизумабом в комбинации с химиотерапией по сравнению с только химиотерапией, что соответствует и другим данным, полученным у пациентов с метастатическим раком молочной железы и не получающих сопутствующую терапию антрациклинами. У пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой при терапии бевацизумабом и доксорубицином в кумулятивной дозе более 300 мг/м2 наблюдалось повышение числа новых случаев ХСН. При сравнении терапии ритуксимаб/циклофосфамид/доксорубицин/ винкристин/преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CIIOP число новых случаев нс отличалось, но было выше, чем наблюдавшееся ранее при терапии доксорубицином. Частота ХСН была выше в группе R-CHOP + бевацизумаб. Заживление ран. Бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом следует начинать не менее чем через 28 дней после обширного хирургического вмешательства или при полном заживлении хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, бевацизумаб необходимо временно отменить до полного заживления раны. Введение бевацизумаба также необходимо временно прекратит!» в случае проведения планового хирургического вмешательства. Некротизирующий фасциит. Зарегистрированы редкие случаи некротизирующего фасциита (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших лечение бевацизумабом. Данное явление, как правило, развивалось на фоне нарушения заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образования фистул. В случае выявления некротизирующего фасциита бевацизумаб должен быть отменен и незамедлительно начато соответствующее лечение. Протеинурия. Протеинурия наблюдалась у 0,7%-38% пациентов, получавших препарат бевацизумаб. По степени тяжести протеинурия варьировала от транзиторного бессимптомного выявления следов белка в моче и у 1,4% пациентов до нефротического синдрома (протеинурия 4 степени тяжести). Протеинурия 3 степени тяжести зарегистрирована у 8,1% пациентов, получавших бевацизумаб по различным показаниям. Протеинурия не ассоциировалась с нарушением функции почек и редко требовала отмены терапии бевацизумабом. Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Возможно, протеинурия 1 степени зависит от дозы бевацизумаба. При развитии протеинурии 4 степени бевацизумаб необходимо отменить. До начала и во время терапии бевацизумабом рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. В большинстве случаев при протеинурии >2 г в сутки терапия бевацизумаб временно приостанавливалась до снижения протеинурии <2 г в сутки. Гематологические нарушения. При терапии бевацизумабом в комбинации с миелотоксичными режимами химиотерапии наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропснии, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая случаи с летальным исходом). Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности. У пациентов может наблюдаться повышенный риск развития инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности. Существуют данные о более частом развитии анафилактических реакций и реакций анафилактоидного типа у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом во время и после введения бевацизумаба. При возникновении инфузионной реакции необходимо прервать инфузию и провести соответствующие медицинские мероприятия. Систематическая премедикация нс может являться гарантией отсутствия инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности. Остеонекроз челюсти. Сообщалось о случаях остеонекроза челюсти у онкологических пациентов, получавших бевацизумаб. Большинство из этих пациентов получали бисфосфонаты внутривенно ранее или в качестве сопутствующей терапии; остсонекроз челюсти является идентифицированным риском для бисфосфонатов. Необходимо соблюдать: осторожность при одновременном или последовательном применении бевацизумаба и бисфосфонатов внутривенно. Инвазивные стоматологические процедуры также являются идентифицированным фактором риска. До начала лечения препаратом беванизумаб следует провести стоматологическое обследование и соответствующие профилактические стоматологические мероприятия. По возможности следует избегать проведения инвазивных стоматологических процедур у пациентов, ранее получавших или получающих в настоящее время бисфосфонаты внутривенно. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). При назначении бевацизумаба пациентам старше 65 лет существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3-4 степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и утомляемости но сравнению с пациентами < 65 лет. Повышения частоты развития других побочных реакций, связанных с применением бевацизумаба (перфорации ЖКТ, осложнения, связанные с заживлением ран, артериальная гипертензия, протеинурия, ХСН и кровотечения), у пациентов старше < 65 лет по сравнению с пациентами < 65 лет нс отмечено. Влияние на детородную функцию. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом бевацизумаб и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции. Бевацизумаб может нарушать фертильность у женщин. У большинства пациенток фертильность восстанавливалась после прекращения терапии бевацизумабом. Отдаленные эффекты терапии препаратом бевацизумаб на фертильность неизвестны. Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения бевацизумабом и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания терапии бевацизумабом. Ушил изация препарата Утилизация неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности должна проводиться в соответствии с требованиями лечебного учреждения. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводились. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления как синкопе, сонливость или нарушение зрения, следует воздерживаться от управления транспортными средствами, механизмам.

Не замораживать. Хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте притемпературе от 2 до 8 С.