Инструкция по применению Авегра Биокад концентрат для приготовления инъекционного раствора 25мг/мл 0,5мл

Один мл раствора содержит: действующие вещества: бевацизумаб - 25мг; вспомогательные вещества: альфа, альфа-трегалозы дигидрат - 60мг; натрия дигидрофосфата моногидрат - 5,8мг; натрия гидрофосфат - 1,2мг; полисорбат 20 - 0,4мг; вода для инъекций до 1,0мл.

Метастатический колоректальный рак: в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина. Местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы: в качестве первой линии терапии в комбинации с паклитакселом. Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого: в качестве первой линии терапии дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины; в качестве первой линии терапии при распространенном неоперабельном, метастатическом или рецидивирующем неплоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого с активирующими мутациями в гене EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) в комбинации с эрлотинибом. Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак: в качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2а. Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)): в комбинации с лучевой терапией и темозоломидом у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой; в монотерапии или в комбинации с иринотеканом при рецидиве глиобластомы или прогрессировании заболевания. Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины: в качестве первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом при распространенном (IIIB, IIIC и IV стадии по классификации Международной федерации акушеров-гинекологов (FIGO)) эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины; в комбинации с карбоплатином и гемцитабином или с карбоплатином и паклитакселом при рецидивирующем, чувствительном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, ранее не получавших терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF; в комбинации с паклитакселом, или топотеканом, или пегилированным линосомальным доксорубицином при рецидивирующем, резистентном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной грубы и первичном раке брюшины у пациентов, получивших ранее не более двух режимов химиотерапии. Персистирующий, рецидивирующий или метастатический рак шейки матки: в комбинации с паклитакселом и цисплатином или паклитакселом и топотеканом.

Препарат вводят только внутривенно капельно; вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя! Препарат не предназначен для интравитреального введения. Препарат фармацевтически несовместим с растворами декстрозы. Необходимое количество препарата разводят до требуемого объема 0,9% раствором натрия хлорида с соблюдением правил асептики. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна находиться в пределах 1,4-16,5мг/мл. Начальную дозу препарата вводят в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую инфузию можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут. Не рекомендуется снижать дозу препарата из-за нежелательных явлений. В случае необходимости, лечение препаратом следует полностью или временно прекратить. Стандартный режим дозирования. Метастатический колоректальный рак: в качестве первой линии терапии - 5мг/кг один раз в 2 недели или 7,5мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. Рекомендуется проводить терапию препаратом до появления признаков прогрессирования заболевания или до неприемлемой токсичности. В качестве второй линии терапии: пациенты, ранее получавшие терапию препаратом: после первого прогрессирования заболевания могут продолжить лечение препаратом при условии изменения режима химиотерапии: при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, включавшей препарат - 5мг/кг один раз в 2 недели или 7,5мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно; при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, не включавшей препарат - 10мг/кг один раз в 2 недели или 15мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. Местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы (РМЖ): 10мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом следует прекратить. Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого: первая линия терапии немелкоклеточного рака легкого в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины: препарат назначается дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение препарата продолжается в виде монотерапии. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом следует прекратить. Рекомендуемые дозы: 7,5мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к химиотерапии на основе цисплатина; 15мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к химиотерапии на основе карбоплатина. Первая линия терапии немелкоклеточного рака легкого с активирующими мутациями в гене EGFR в комбинации с эрлотинибом, 15мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к терапии эрлотинибом. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом следует прекратить. Информацию о выборе пациентов и дозах см. в полной инструкции по медицинскому применению на эрлотиниб. Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак - 10мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом следует прекратить. Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ): При впервые диагностированном заболевании: 10мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с лучевой терапией и темозоломидом, в течение 6 недель. После 4-недельного перерыва введение препарата возобновляют в дозе 10мг/кг один раз в 2 недели в комбинации с темозоломидом. Темозоломид назначают 4-х недельными циклами, продолжительность терапии темозоломидом - до 6 циклов. Далее введение препарата продолжается в виде монотерапии в дозе 15мг/кг один раз в 3 недели. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом следует прекратить. При рецидивирующем заболевании - 10мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом следует прекратить. Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины: В качестве первой линии терапии: 15мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к карбоплатину и паклитакселу (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение препарата продолжается в виде монотерапии. Общая продолжительность терапии препаратом - 15 месяцев. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом следует прекратить. При рецидивирующем заболевании: чувствительном к препаратам платины - 15мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом (6-8 циклов); далее введение препарата продолжается в виде монотерапии или 15мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с карбоплатином и гемцитабином (6-10 циклов), далее введение препарата продолжается в виде монотерапии. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом следует прекратить. Резистентном к препаратам платины: 10мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с одним из следующих препаратов: паклитакселом, топотеканом (при «еженедельном» режиме введения топотекана - то есть в 1,8 и 15-й дни каждые 4 недели) или пегилированным липосомальным доксорубицином или 15мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с топотеканом, применяемым ежедневно в течение 5 последовательных дней каждые 3 недели. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом следует прекратить. Персистирующий, рецидивирующий или метастатический рак шейки матки - 15мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с химиотерапевтическими режимами: паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом следует прекратить. Дети и подростки: препарат противопоказан детям до 18 лет. Безопасность и эффективность препарата у пациентов до 18 лет не установлена. Добавление бевацизумаба к стандартной терапии в клинических исследованиях не показало клинической пользы у пациентов детского возраста с глиомой высокой степени злокачественности и у пациентов детского возраста с метастатической рабдомиосаркомой или нерабдомиосаркомной саркомой мягких тканей. В публикациях описаны наблюдавшиеся у получавших бевацизумаб пациентов в возрасте до 18 лет случаи остеонекроза различной локализации кроме остеонекроза челюсти. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): коррекции дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью: безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Пациенты с печеночной недостаточностью: безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Инструкции по применению, обращению и уничтожению. Перед применением раствор необходимо осмотреть на предмет механических включений и изменения цвета. Препарат не содержит противомикробного консерванта, поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного раствора и использовать его немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя. Хранить приготовленный раствор можно не более 24 часов при температуре от +2°C до +8°C, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора сохраняются в течение 48 часов при температуре от +2°C до +30°C в 0,9% растворе натрия хлорида. Неиспользованный препарат, оставшийся во флаконе, уничтожают, так как он не содержит консервантов.

Повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту препарата, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам. Беременность и период кормления грудью. Детский возраст до 18 лет, почечная и печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены). С осторожностью: при артериальной тромбоэмболии в анамнезе; сахарном диабете; возрасте старше 65 лет; врожденном геморрагическом диатезе и приобретенной коагулопатии; при приеме антикоагулянтов для лечения тромбоэмболии до начала терапии бевацизумабом; клинически значимом сердечно-сосудистом заболевании (ишемическая болезнь сердца или хроническая сердечная недостаточность в анамнезе); артериальной гипертензии; венозной тромбоэмболии; заживлении ран; кровотечении /кровохарканьи; желудочно-кишечной перфорации в анамнезе; синдроме задней обратимой энцефалопатии; нейтропении; протеинурии.

Фармакодинамика: препарат Авегра БИОКАД (бевацизумаб) - гуманизированное рекомбинантное гиперхимерное моноклональное антитело, которое селективно связывается с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor - VEGF) и нейтрализует его. Бевацизумаб ингибирует связывание фактора роста эндотелия сосудов с его рецепторами 1 и 2 типа (Fit-1, KDR) на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли. Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес около 149000 дальтон. Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы. Доклинические данные по безопасности. Канцерогенный и мутагенный потенциал бевацизумаба не изучался. При введении животным бевацизумаба наблюдалось эмбриотоксическое и тератогенное действие. У активно растущих животных с открытыми зонами роста применение бевацизумаба ассоциировалось с дисплазией хрящевой пластины. Фармакокинетика: изучалась фармакокинетика бевацизумаба после внутривенного введения (в/в) в различных дозах (0,1-10мг/кг каждую неделю; 3-20мг/кг каждые 2 или 3 недели; 5мг/кг каждые 2 недели или 15мг/кг каждые 3 недели) у пациентов с различными солидными опухолями. Фармакокинетика бевацизумаба, как и других антител, описывается двухкамерной моделью. Распределение бевацизумаба характеризуется низким клиренсом, низким объемом распределения в центральной камере (Vc) и длительным периодом полувыведения, что позволяет добиться поддержания необходимой терапевтической концентрации препарата в плазме при введении 1 раз в 2-3 недели. Клиренс бевацизумаба не зависит от возраста пациента. По данным популяционного фармакокинетического мета-анализа значимого различия фармакокинетики бевацизумаба, в зависимости от расы при включении в анализ массы тела или в зависимости от возраста не отмечалось (корреляция между клиренсом креатинина и возрастом пациента отсутствует [медиана возраста - 59 лет, а 5-й и 95-й процентили - 37 и 76 лет]). Клиренс бевацизумаба на 30% выше у пациентов с низким уровнем альбумина и на 7% выше у пациентов с большой опухолевой массой по сравнению с пациентами со средними значениями альбумина и опухолевой массы. Vc составляет 2,73 л и 3,28 л у женщин и мужчин, соответственно, что соответствует объему распределения иммуноглобулинов класса G (IgG) и других моноклональных антител. Объем распределения в периферической камере (Vp) составляет 1,69 л и 2,35 л у женщин и мужчин, соответственно, при назначении бевацизумаба с другими противоопухолевыми препаратами. После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин Vc на 20% больше, чем у женщин. После однократного в/в введения 125I-бевацизумаба его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной IgG молекулы, которая не связывается с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствует метаболизму и выведению эндогенного IgG, т.е. в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не через почки и печень. Связывание IgG с неонатальными рецепторами к кристаллизирующему фрагменту IgG (FcRn-рецепторами) защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный период полувыведения. Фармакокинетика бевацизумаба в диапазоне доз от 1,5 до 10мг/кг в неделю имеет линейный характер. Клиренс бевацизумаба составляет 0,188л/сутки у женщин и 0,220л/сутки у мужчин. После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин клиренс бевацизумаба на 17% больше, чем у женщин. Согласно двухкамерной модели период полувыведения для женщин составляет 18 дней, а для мужчин - 20 дней. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): не выявлено значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста. Дети и подростки: фармакокинетику бевацизумаба оценивали у пациентов в клинических исследованиях с использованием популяционной фармакокинетической модели (возраст пациентов: 7 месяцев - 21 год; масса тела: 5,9-125 кг). Результаты изучения фармакокинетики показали, что клиренс и объем распределения бевацизумаба были сопоставимы у пациентов детского возраста и взрослых пациентов при нормализации по массе тела. Возраст не оказывал влияния на значения показателей фармакокинетики бевацизумаба при поправке на массу тела. Пациенты с почечной недостаточностью: безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, т.к. почки не являются основными органами метаболизма и выведения бевацизумаба. Пациенты с печеночной недостаточностью: безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась, т.к. печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Наиболее серьезные побочные действия: перфорации желудочно-кишечного тракта, кровоизлияния, включая легочные кровотечения/кровохарканье (чаще встречаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого), артериальная тромбоэмболия. У пациентов, получавших бевацизумаб, наиболее часто наблюдались: повышение артериального давления, повышенная утомляемость или астения, диарея и боль в животе. Повышение артериального давления и развитие протеинурии, вероятно, имеет дозозависимый характер. Ниже представлены побочные реакции всех степеней тяжести по классификации Национального института рака (NCI-CTC), встречавшиеся у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с различными химиотерапевтическими режимами по всем показаниям. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (более 10%), часто (более 1%, но менее 10%), нечасто (более 0,1%, но менее 1%), редко (более 0,01%, но менее 0,1%) и очень редко (менее 0,01%), частота неизвестна. Нежелательные реакции отнесены к определенной категории в соответствии с наибольшей частотой возникновения. В рамках одной категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности. Некоторые из перечисленных нежелательных реакций часто наблюдаются при химиотерапии, однако бевацизумаб в комбинации с химиотерапевтическими препаратами может усиливать проявления этих реакций. Примеры включают ладонно-подошвенный синдром при терапии капецитабином или пегилированным липосомальным доксорубицином, периферическую сенсорную нейропатию при терапии паклитакселом или оксалиплатином, поражение ногтей или алопецию при терапии паклитакселом. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; часто - анемия, лимфоцитопения. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия, головная боль, дизартрия; часто - инсульт, синкопе, сонливость. Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - нарушение зрения, повышенное слезотечение. Нарушения со стороны сердца: часто - хроническая сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия. Нарушения со стороны сосудов: очень часто - повышение артериального давления, венозная эмболия; часто - артериальная тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен, кровотечение, в том числе легочное, внутричерепное, со стороны слизистой оболочки и кожи, ЖКТ и из опухоли. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель, одышка, носовое кровотечение, ринит; часто - легочное кровотечение, кровохарканье, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), гипоксия. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - анорексия, диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запор, стоматит, ректальное кровотечение; часто - перфорация желудочно-кишечного тракта, непроходимость кишечника, в том числе обтурационная, свищи между влагалищем и прямой кишкой (наиболее часто встречающийся вариант свищей между влагалищем и ЖКТ), гастроинтестинальные расстройства, боль в прямой кишке. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - осложнения заживления ран, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменение цвета кожи; часто - ладонно-подошвенный синдром, воспаление подкожно-жировой клетчатки. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия; часто - свищи, мышечная слабость, миалгия, боль в спине. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - протеинурия; часто - инфекция мочевыводящих путей. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - недостаточность функции яичников (аменорея продолжительностью 3 мес. и более (концентрация фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)  30мМЕ/мл при отрицательном тесте на беременность с определением бета хорионического гонадотропина человека бета-ХГЧ) в сыворотке); часто - боль в малом тазу. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - боли, в том числе в месте введения препарата, астения, повышенная утомляемость, пирексия, воспаление слизистых оболочек различной локализации, снижение массы тела, паронихия; часто - летаргия, заторможенность, сепсис, абсцесс, целлюлит, присоединение вторичных инфекций, дегидратация. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - гипомагниемия, гипонатриемия; часто - гипонатриемия 3-5 степени по NCI-CTC АЕ. Отмечались гипергликемия, гипокалиемия, гипонатриемия, увеличение протромбинового времени, увеличение международного нормализованного отношения (МНО). Пострегистрационный опыт применения бевацизумаба. Нарушения со стороны нервной системы: редко - синдром задней обратимой энцефалопатии; очень редко - гипертензивная энцефалопатия. Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна - тромботическая микроангиопатия почек, клинически проявляющаяся протеинурией. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - дисфония; частота неизвестна - перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна - гастроинтестинальная язва. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - перфорация желчного пузыря. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна - остеонекроз челюсти (в основном у пациентов, получавших сопутствующую терапию бисфосфонатами или получавших терапию бисфосфонатами ранее). У детей, получавших бевацизумаб, были отмечены случаи остеонекроза другой локализации (случаи остеонекроза, наблюдавшиеся у детей в рамках клинических исследований, не спонсируемых компанией, были выявлены при пострегистрационном наблюдении и добавлены в раздел о пострегистрационном наблюдении, хотя в опубликованных данных не было информации ни о степени тяжести по критериям СТС (общие критерии токсичности), ни о частоте сообщений). Общие расстройства и нарушения в месте введения: редко - некротизирующий фасциит, как правило, на фоне нарушения заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образования фистулы. Аллергические и инфузионные реакции: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции, со следующими возможными одновременными проявлениями: одышка/затруднение дыхания, «приливы»/покраснение/сыпь, снижение или повышение артериального давления, снижение насыщения кислородом, боль в груди, озноб и тошнота/рвота. Врожденные, наследственные и генетические нарушения: случаи аномалий развития плода наблюдались у женщин, получавших бевацизумаб в монотерапии или в комбинации с известными эмбриотоксичными химиотерапевтическими препаратами.

При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20мг/кг каждые 2 недели внутривенно у нескольких пациентов отмечена головная боль (мигрень) тяжелой степени тяжести. При передозировке возможно усиление вышеперечисленных дозозависимых побочных явлений. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.

Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику бевацизумаба: не было зарегистрировано клинически значимого влияния на фармакокинетику бевацизумаба при совместном е химиотерапией применении. Не обнаружено статистически или клинически значимых различий клиренса бевацизумаба у пациентов, получавших монотерапию, и у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с интерфероном альфа-2а, эрлотинибом или химиотерапевтическими препаратами (ИФЛ, ФУ/ЛВ, карбоплатин/паклитаксел, капецитабин, доксорубицин или цисплатин/гемцитабин). Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов: не было зарегистрировано клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику сопутствующих препаратов: интерферон альфа-2а, эрлотиниб (и его активный метаболит OSI-420); или химиотерапевтических препаратов: иринотекан (и его активный метаболит SN38), капецитабин, оксалиплатин (определялось по свободному и общему уровню платины) и цисплатин. Достоверных данных о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина нет. Комбинация бевацизумаба и сунитиниба: при применении бевацизумаба (10мг/кг один раз в 2 недели) в комбинации с сунитинибом (50мг ежедневно) у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА). МАГА относится к подгруппе гемолитических анемий, которая может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. У некоторых пациентов дополнительно отмечаются неврологические нарушения, повышение концентрации креатинина, артериальная гипертензия, включая гипертонический криз. Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом. Комбинация с химиотерапией на основе препаратов платины или таксанов: повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с или без тяжелой нейтропении (включая случаи с летальным исходом) наблюдались в основном у пациентов, получавших химиотерапию на основе таксанов или препаратов платины для лечения немелкоклеточного рака легкого и метастатического рака молочной железы. Лучевая терапия: при применении бевацизумаба в комбинации с лучевой терапией и химиотерапией (темозоломидом) у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой новых нежелательных явлений, ассоциированных с бевацизумабом, не зарегистрировано. Безопасность и эффективность бевацизумаба в комбинации с лучевой терапией при других показаниях не установлена. Моноклональные антитела, специфичные к рецепторам эпидермального фактора роста (EGFR) человека, в комбинации с химиотерапевтическими режимами, содержащими бевацизумаб. Специальные исследования лекарственного взаимодействия не проводились. Не следует применять моноклональные антитела к EGFR для лечения метастатического колоректального рака в комбинации с химиотерапевтическими режимами, содержащими бевацизумаб. Результаты рандомизированных исследований 3 фазы у пациентов с метастатическим колоректальным раком предполагают, что применение моноклональных антител к EGFR (панитумумаб и цетуксимаб) в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией ассоциируется со снижением показателей выживаемости без прогрессирования и/или общей выживаемости и увеличением токсичности при сравнении с применением только бевацизумаба и химиотерапии. Препарат фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.

Лечение препаратом можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии. Перфорации и свищи желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): у пациентов, получающих бевацизумаб, существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и желчного пузыря. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ, в том числе и фатальные (у 0,2-1% всех пациентов, получавших бевацизумаб). При применении бевацизумаба у пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи перфорации ЖКТ (всех степеней тяжести) наблюдались у 3,2% пациентов, всем этим пациентам ранее проводилась лучевая терапия органов малого таза. Клиническая картина перфораций ЖКТ отличалась по тяжести и варьировала в зависимости от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, которые исчезали без лечения, до перфораций с абсцессом брюшной полости и летальным исходом. В некоторых случаях имело место исходное внутрибрюшинное воспаление в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией. Связь между развитием внутрибрюшинного воспаления и перфораций ЖКТ и терапией бевацизумабом не установлена. При развитии перфорации ЖКТ лечение препаратом следует прекратить. Свищи ЖКТ (всех степеней тяжести) у пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичника возникали у 2% пациентов, реже при других локализациях опухоли. Пациенты, получавшие терапию бевацизумабом для лечения персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, могут иметь повышенный риск образования свищей между влагалищем и любым отделом ЖКТ (желудочно-кишечно-влагалищные свищи). При изучении применения бевацизумаба у пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки частота образования желудочно-кишечно-влагалищных свищей составила 8,3%, во всех случаях ранее проводилась лучевая терапия органов малого таза. У пациентов, имеющих желудочно-кишечно-влагалищный свищ, может также иметь место кишечная непроходимость и может потребоваться необходимость хирургического вмешательства, в том числе наложение стомы. Свищи других локализаций (кроме отделов ЖКТ): пациенты могут иметь повышенный риск развития свищей во время терапии препаратом. При терапии бевацизумабом зарегистрированы серьезные случаи образования свищей, включая случаи с летальным исходом. При изучении бевацизумаба у пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи образования свищей негастроинтестинальной локализации (влагалищных, мочепузырных или женских половых путей) наблюдались у 1,8% пациентов, получавших бевацизумаб. Нечасто (более 0,1%, но менее 1%) регистрировались случаи образования свищей других локализаций (бронхоплевральные, билиарные). Образование свищей чаще наблюдается в первые 6 месяцев терапии бевацизумабом, но может возникать как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала терапии. При возникновении трахео-эзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести терапию препаратом следует отменить. Существуют ограниченные сведения о продолжении использования бевацизумаба у пациентов со свищами других локализаций. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата. Кровотечения: у пациентов, получающих препарат, повышен риск возникновения кровотечений, особенно кровотечений из опухоли. Препарат следует отменить при возникновении кровотечения 3 или 4 степени тяжести по классификации NCI-СТС. Общая частота возникновения кровотечений 3-5 степени тяжести при применении бевацизумаба по всем показаниям составляет 0,4%-6,9%. Чаще всего наблюдались кровотечения из опухоли или небольшие кровотечения со стороны слизистой оболочки и кожи (например, носовое кровотечение). Чаще всего наблюдались носовые кровотечения 1 степени тяжести по классификации NCI-СТС, длившиеся менее 5 минут, разрешившиеся без медицинского вмешательства и не требовавшие изменения режима дозирования бевацизумаба. Частота небольших кровотечений со стороны слизистой оболочки и кожи зависит от дозы препарата. Реже возникали небольшая кровоточивость десен или вагинальные кровотечения. Обильные или массивные легочные кровотечения /кровохарканье наблюдались в основном при немелкоклеточном раке легкого. Возможными факторами риска развития легочных кровотечений/кровохарканья являются: определенно установленный плоскоклеточный гистологический тип опухоли, прием противоревматических /противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, предшествующая лучевая терапия, терапия бевацизумабом, атеросклероз, центральное расположение опухоли, образование каверны до или во время лечения. При этом развитие кровотечений статистически достоверно связано только с наличием опухоли плоскоклеточного гистологического типа, а также с терапией бевацизумабом. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получающих препарат Авастин, существует повышенный риск образования серьезных легочных кровотечений/кровохарканья, в некоторых случаях с фатальным исходом. Пациенты, недавно имевшие кровотечение/кровохарканье (более 2,5мл крови), не должны получать препарат. У пациентов с колоректальным раком возможны кровотечения ЖКТ, связанные с опухолью, в том числе ректальное кровотечение и мелена. Редко наблюдались кровотечения, в том числе внутричерепные кровоизлияния, у пациентов с метастатическим поражением центральной нервной системы (ЦНС) или с глиобластомой. Необходимо проводить мониторинг симптомов внутричерепных кровоизлияний, в случае их возникновения отменить терапию препаратом. У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии, перед назначением препарата следует соблюдать осторожность ввиду отсутствия информации о профиле безопасности препарата у таких пациентов. Не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 степени тяжести и выше у пациентов, получавших бевацизумаб и варфарин. Нарушения со стороны органа зрения. Сообщались отдельные случаи, а также серии случаев серьезных нежелательных явлений со стороны органа зрения (включая инфекционный эндофтальмит и другие воспалительные заболевания) после незарегистрированного интравитреального введения бевацизумаба. Некоторые из этих явлений привели к потере остроты зрения различной степени тяжести, включая стойкую слепоту. Препарат не предназначен для интравитреального введения. Артериальная гипертензия. При изучении применения бевацизумаба, за исключением пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с эрлотинибом в качестве первой линии терапии неплоскоклеточного немелкоклеточного рака лёгкого с активирующими мутациями в гене EGFR, общая частота возникновения артериальной гипертензии всех степеней тяжести варьировалась (до 42,1%). Общая частота возникновения артериальной гипертензии 3-4 степени тяжести по классификации NCI-CTC составила 0,4-17,9%; 4 степени тяжести (гипертонический криз) наблюдалась у 1% пациентов. У пациентов, получавших бевацизумаб, в комбинации с эрлотинибом в качестве первой линии терапии неплоскоклеточного немелкоклеточного рака лёгкого с активирующими мутациями в гене EGFR. артериальная гипертензия всех степеней тяжести наблюдалась с частотой 77,3%; артериальная гипертензия 3-й степени тяжести наблюдалась у 60,0% пациентов; явлений артериальной гипертензии 4-й или 5-й степени тяжести отмечено не было. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев повышения артериального давления (АД), вероятно, зависит от дозы бевацизумаба. Препарат может быть назначен только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией с дальнейшим контролем АД. Информация о влиянии бевацизумаба у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией на момент начала терапии отсутствует. У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию препаратом до достижения нормализации АД. В большинстве случаев нормализация АД достигается с помощью стандартных антигипертензивных средств (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), диуретиков и блокаторов «медленных» кальциевых каналов), подобранных индивидуально для каждого больного. Отмена терапии бевацизумабом или госпитализация требовались редко. Очень редко наблюдались случаи гипертензивной энцефалопатии, некоторые с летальным исходом. Риск возникновения артериальной гипертензии, ассоциированной с терапией бевацизумабом, не коррелирует с исходными характеристиками больного, сопутствующим заболеванием или сопутствующей терапией. Терапию препаратом необходимо прекратить при отсутствии нормализации АД, развитии гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии. Синдром задней обратимой энцефалопатии: при терапии бевацизумабом зарегистрированы редкие случаи синдрома задней обратимой энцефалопатии, проявляющегося эпилептическим припадком, головной болью, психическими нарушениями, нарушением зрения, поражением зрительных центров коры головного мозга, с или без артериальной гипертензии и другими симптомами. Диагноз можно подтвердить с помощью методов визуализации головного мозга (предпочтительно с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ)). В случае развития синдрома задней обратимой энцефалопатии следует назначить симптоматическую терапию, тщательно контролировать АД и отменить препарат. Обычно разрешение или улучшение симптоматики наступает через несколько дней, однако у некоторых пациентов наблюдались неврологические осложнения. Безопасность повторного назначения препарата у таких пациентов не установлена. Артериальная тромбоэмболия: при терапии бевацизумабом в комбинации с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда, и другие явления артериальной тромбоэмболии была выше, чем при назначении только химиотерапии. Общая частота возникновения случаев артериальной тромбоэмболии составила 5,9% (0,8% с летальным исходом). При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию препаратом необходимо прекратить. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе, сахарный диабет или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения бевацизумабом. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность. Венозная тромбоэмболия: во время лечения препаратом имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии (ТЭЛА, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит). Общая частота возникновения венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен и ТЭЛА) варьирует от 2,8% до 17,3%. Явления венозной тромбоэмболии 3-5 степени тяжести сообщались у 7,8% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией. У пациентов, перенесших явление венозной тромбоэмболии и получающих терапию бевацизумабом и химиотерапию, имеется повышенный риск рецидива венозной тромбоэмболии. Пациенты, получавшие бевацизумаб для лечения персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, имеют повышенный риск возникновения явлений венозной тромбоэмболии. Явления 3-5 степени тяжести наблюдались у 10,6% таких пациентов. Явления венозной тромбоэмболии 3-5 степени тяжести сообщались у 7,6% пациентов с впервые диагностированной глиобластомой, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией и лучевой терапией, по сравнению с 8,0% пациентов, получавших химиотерапию и лучевую терапию. Терапию препаратом необходимо прекратить при возникновении жизнеугрожающего явления (4 степень тяжести) венозной тромбоэмболии, включая ТЭЛА, а при степени тяжести венозной тромбоэмболии менее 3 следует проводить тщательный мониторинг за состоянием пациента. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) возникала при применении бевацизумаба по всем показаниям, но в основном при метастатическом раке молочной железы. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и ХСН, потребовавшая терапии или госпитализации. ХСН 3 степени тяжести и выше наблюдалась у 3,5% пациентов, получавших бевацизумаб. У пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с препаратами антрациклинового ряда, частота ХСН 3 степени тяжести и выше не отличалась от имеющихся данных при терапии метастатического рака молочной железы. У большинства пациентов наблюдалось улучшение симптомов и/или фракции выброса левого желудочка при соответствующем лечении. Данные о риске развития ХСН у пациентов с ХСН II-IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) в анамнезе отсутствуют. В большинстве случаев XCH возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию антрациклинами, лучевую терапию на область грудной клетки в анамнезе или с другими факторами риска развития ХСН. Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе, таким как ишемическая болезнь сердца или ХСН. У пациентов, которые не получали терапию препаратами антрациклинового ряда ранее, при применении бевацизумаба и препаратов антрациклинового ряда не наблюдалось увеличения частоты ХСН любой степени тяжести по сравнению с монотерапией препаратами антрациклинового ряда. ХСН 3 степени тяжести и выше возникала несколько чаще в группе терапии бевацизумабом в комбинации с химиотерапией по сравнению с только химиотерапией, что соответствует и другим данным, полученным у пациентов с метастатическим раком молочной железы и не получающих сопутствующую терапию антрациклинами. У пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой при терапии бевацизумабом и доксорубицином в кумулятивной дозе более 300мг/м2 наблюдалось повышение числа новых случаев ХСН. При сравнении терапии ритуксимаб /циклофосфамид/доксорубицин /винкристин /преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP число новых случаев не отличалось, но было выше, чем наблюдавшееся ранее при терапии доксорубицином. Частота ХСН была выше в группе R-CHOP + бевацизумаб. Заживление ран: препарат может отрицательно влиять на заживление ран. При применении бевацизумаба были зарегистрированы серьезные случаи осложнений заживления ран с летальным исходом. Лечение препаратом следует начинать не менее чем через 28 дней после обширного хирургического вмешательства или при полном заживлении хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, препарат необходимо временно отменить до полного заживления раны. Введение препарата также необходимо временно прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства. При терапии впервые диагностированной глиобластомы частота послеоперационных осложнений заживления ран 3-5 степени тяжести (включая осложнения после краниотомии) составила 3,3% у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией и лучевой терапией. Некротизирующий фасциит: зарегистрированы редкие случаи некротизирующего фасциита (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших лечение бевацизумабом. Данное явление, как правило, развивалось на фоне нарушения заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образования фистул. В случае выявления некротизирующего фасциита препарат должен быть отменен и незамедлительно начато соответствующее лечение. Протеинурия: протеинурия наблюдалась у 0,7-54,7% пациентов, получавших бевацизумаб. По степени тяжести протеинурия варьировала от транзиторного бессимптомного выявления следов белка в моче и у 1,4% пациентов до нефротического синдрома (протеинурия 4 степени тяжести). Протеинурия 3 степени тяжести зарегистрирована у 8,1% пациентов, получавших бевацизумаб по различным показаниям. Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Возможно, протеинурия 1 степени зависит от дозы бевацизумаба. При развитии нефротического синдрома препарат необходимо отменить. До начала и во время терапии препаратом рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. В большинстве случаев при протеинурии более 2г в сутки терапия бевацизумабом временно приостанавливалась до снижения протеинурии менее 2г в сутки. Гематологические нарушения: при терапии бевацизумабом в комбинации с миелотоксичными режимами химиотерапии наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая случаи с летальным исходом). Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности: у пациентов может наблюдаться повышенный риск развития инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности. Существуют данные о более частом развитии анафилактических реакций и реакций анафилактоидного типа у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. При изучении бевацизумаба такие реакции наблюдались часто (у 5% пациентов, получавших бевацизумаб). Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом во время и после введения препарата. При возникновении инфузионной реакции необходимо прервать инфузию и провести соответствующие медицинские мероприятия. Систематическая премедикация не может являться гарантией отсутствия инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности. Остеонекроз челюсти: сообщалось о случаях остеонекроза челюсти у онкологических пациентов, получавших бевацизумаб. Большинство из этих пациентов получали бисфосфонаты внутривенно ранее или в качестве сопутствующей терапии; остеонекроз челюсти является идентифицированным риском для бисфосфонатов. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном или последовательном применении препарата и бисфосфонатов внутривенно. Инвазивные стоматологические процедуры также являются идентифицированным фактором риска. До начала лечения препаратом следует провести стоматологическое обследование и соответствующие профилактические стоматологические мероприятия. По возможности следует избегать проведения инвазивных стоматологических процедур у пациентов, ранее получавших или получающих в настоящее время бисфосфонаты внутривенно. Инфекции: при изучении бевацизумаба в комбинации с химиотерапией и лучевой терапией у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой частота инфекций любой степени тяжести составила 54,4% (12,8% для инфекций 3-5 степени тяжести). Нарушения со стороны лабораторных показателей: при изучении бевацизумаба отмечалось транзиторное повышение концентрации сывороточного креатинина (в 1,5-1,9 раза выше в сравнении с исходной концентрацией) с наличием или отсутствием протеинурии. Наблюдаемое повышение концентрации сывороточного креатинина не сопровождалось более высокой частотой клинических проявлений нарушения функции почек у пациентов, получавших лечение бевацизумабом. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): при назначении препарата пациентам старше 65 лет существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3-4 степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и утомляемости по сравнению с пациентами младше 65 лет. При исследовании бевацизумаба при метастатическом колоректальном раке повышения частоты развития других побочных реакций, связанных с применением бевацизумаба (перфорации ЖКТ, осложнения, связанные с заживлением ран, ХСН и кровотечения), у пациентов старше 65 лет по сравнению с пациентами младше 65 лет не отмечено. Влияние на детородную функцию: мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции. Авегра БИОКАД может нарушать фертильность у женщин. У большинства пациенток фертильность восстанавливалась после прекращения терапии бевацизумабом. Отдаленные эффекты терапии бевацизумабом на фертильность неизвестны. Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения препаратом и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом. Утилизация препарата: утилизация неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности должна проводиться в соответствии с требованиями лечебного учреждения. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами: исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводились. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления как синкопе, сонливость или нарушение зрения, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Хранить в защищенном от света недоступном для детей месте, при температуре от 2 до 8°C. Не замораживать.