Инструкция. Купить. Заказ. ДоставкаДоптелет таблетки 20мг

аватромбопага малеат - 23,6 мг (в пересчете на аватромбопаг основание - 20,0 мг).

Вспомогательные вещества:

лактозы моногидрат, кремния диоксид коллоидный, кросповидон, тип В, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая.

с хроническими заболеваниями печени, у которых планируется проведение процедуры;

с первичной хронической иммунной тромбоцитопенией и неудовлетворительным ответом на предыдущую терапию.

Рекомендуемые суточные дозы аватромбопага:

Рекомендации по коррекции дозы аватромбопага у пациентов с первичной хронической иммунной тромбоцитопенией:

 Уровни дозы аватромбопага для титрования его дозы у пациентов с первичной хронической иммунной тромбоцитопенией:

 Применение у особых групп пациентов:

Пациенты пожилого возраста:

Тромбоцитопения у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС);

Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность аватромбопага у детей в возрасте младше 18 лет не установлены);

Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Механизм действия:

аватромбопаг представляет собой пероральный, низкомолекулярный агонист рецепторов тромбопоэтина (ТПЭ), который стимулирует пролиферацию и дифференцировку мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга, что приводит к повышению продукции тромбоцитов. Аватромбопаг не конкурирует с ТПЭ за связывание с рецептором ТПЭ и оказывает аддитивное с ТПЭ действие на продукцию тромбоцитов.

Клиническая эффективность и безопасность:

Хронические заболевания печени:

эффективность и безопасность аватромбопага для лечения взрослых пациентов с хроническими заболеваниями печени и количеством тромбоцитов <50 х 10⁹/л, которым было запланировано проведение инвазивной процедуры, оценивали в двух идентичных по дизайну клинических исследованиях (КИ) 3 фазы. В каждом КИ пациенты были распределены в группы зависимости от исходного числа тромбоцитов: в группу низкого исходного количества тромбоцитов (<40 х 10⁹/л) или в когорту высокого исходного количества тромбоцитов (>/=40 <50 х 10⁹/л). Затем пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу лечения аватромбопагом или группу плацебо.

Пациенты из группы низкого исходного количества тромбоцитов получали аватромбопаг или плацебо в дозе 60 мг один раз в сутки в течение 5 дней, а пациенты из когорты высокого исходного количества тромбоцитов получали аватромбопаг или плацебо в дозе 40 мг один раз в сутки в течение 5 дней. Пациентам, соответствующим заданным критериям, было запланировано проведение инвазивной процедуры [процедуры с низким риском кровотечения, такие как эндоскопия и колоноскопия (60,8%); умеренным риском кровотечения, например биопсия печени и химиоэмболизация гепатоцеллюлярной карциномы (17,2%); или высоким риском кровотечения, например стоматологические процедуры и радиочастотная абляция (22,1%)] через 5-8 дней после последнего приема препарата. Популяции пациентов были схожими в группах низкого и высокого исходного количества тромбоцитов.

Всего в обоих КИ было рандомизировано 435 пациентов: 277 пациентов в группу лечения аватромбопагом и 158 пациента в группу плацебо.

Ответивших на терапию пациентов определяли как пациентов, которым не требовались трансфузии тромбоцитарной массы или иные неотложные процедуры для остановки кровотечения в период от рандомизации и до истечения 7 дней после выполнения запланированной процедуры. Отчетливое увеличение количества тромбоцитов было отмечено в обеих группах лечения аватромбопагом в период, начиная с 4 дня после приема препарата, которое достигло максимума на 10 - 13 день и затем вернулось к почти исходным значениям к 35 дню; среднее количество тромбоцитов оставалось на уровне равном или >50 х 10⁹/л на 17 день наблюдения. Эффективность аватромбопага была схожей в различных подгруппах объединенной популяции пациентов обоих исследований. Доля пациентов, которым не требовались трансфузии тромбоцитарной массы или иные неотложные процедуры для остановки кровотечения, в целом, была схожей в разных подгруппах.

Хроническая иммунная тромбоцитопения:

эффективность препарата Доптелет оценивали в ходе КИ 3 фазы у 49 взрослых пациентов с хронической иммунной тромбоцитопенией (ХИТ). Пациенты ранее получали один или несколько вариантов предшествующего лечения ХИТ, а среднее количество тромбоцитов, измеренных во время скрининга и исходной оценки, составляло <30 х 10⁹/л. Пациенты получали препарат в начальной дозе 20 мг один раз в сутки с последующим титрованием дозы в зависимости от степени изменения количества тромбоцитов.

Медиана продолжительности экспозиции составляла 26 недель у пациентов, получавших аватромбопаг, и 6 недель у пациентов, получавших плацебо. Первичной конечной точкой эффективности в этом КИ было общее количество недель, в течение которых количество тромбоцитов было >/=50 х 10⁹/л в течение 6-месячного периода лечения при отсутствии неотложной терапии. У пациентов, получавших аватромбопаг, длительность поддержания количества тромбоцитов на уровне равном или более 50 х 10⁹/л при отсутствии неотложной терапии была больше, чем у пациентов, получавших плацебо. Кроме того, у большей части пациентов в группе лечения аватромбопагом количество тромбоцитов было >/=50 х 10⁹/л на 8 день по сравнению с плацебо группой.

Фармакокинетика:

Всасывание:

профили зависимости концентрации препарата в плазме от времени после приема аватромбопага внутрь характеризовались коротким временем запаздывания (0,5 - 0,75 часа) и максимальным значением экспозиции через 6-8 часов после приема препарата. В фармакокинетическом исследовании многократных доз препарата у здоровых добровольцев равновесное состояние было достигнуто к 5 дню приема препарата. Открытые рандомизированные, перекрестные клинические исследования проводились с участием здоровых добровольцев для оценки влияния пищи с высоким и низким содержанием жиров на биодоступность и фармакокинетические параметры аватромбопага. Прием препарата одновременно с любым типом пищи не оказывал клинически значимого влияния на величину максимальной концентрации (Сmах) или значение показателя площади под кривой «концентрация-время» (AUC), характеризующих экспозицию аватромбопага. Однако было отмечено значительное снижение (примерно на 50%) меж- и внутрииндивидуальной вариабельности AUC и Сmах аватромбопага у добровольцев при приеме препарата во время еды.

Взаимодействие с приемом пищи:

прием препарата одновременно с пищей с высоким или низким содержанием жиров не приводил к клинически значимым изменениям скорости или степени абсорбции аватромбопага. Однако наблюдалось значительное снижение (примерно на 50%) внутри- и межиндивидуальной вариабельности параметров фармакокинетики аватромбопага при приеме препарата вместе с пищей с высоким и низким содержанием жиров. Поэтому рекомендуется принимать аватромбопаг во время еды.

Распределение:

результаты исследований in vitro показывают, что связь аватромбопага с белками плазмы человека составляет более 96%. Кажущийся объем распределения аватромбопага у пациентов с тромбоцитопенией и хроническими заболеваниями печени по результатам популяционного фармакокинетического анализа составляет примерно 180 л, а кажущийся объем распределения у пациентов с хронической иммунной тромбоцитопенией равен примерно 235 л, что свидетельствует об интенсивном распределении аватромбопага.

Метаболизм:

окислительный метаболизм аватромбопага в основном опосредуется изоферментами системы цитохрома Р450 (CYP): CYP2C9 и CYP3A4/5. Аватромбопаг является субстратом для транспортного белка, р-гликопротеина (P-gp), хотя при совместном применении аватромбопага с сильным ингибитором P-gp не ожидается клинически значимых различий в повышении количества тромбоцитов. На основании результатов исследований in vitro предполагается, что другие транспортные белки (ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ2, ОAT1 и ОАТ3) не будут играть существенной роли в фармакокинетике аватромбопага.

Лекарственные взаимодействия: изменения параметров фармакокинетики аватромбопага при одновременном применении со следующими препаратами:

 Эффект аватромбопага:

аватромбопаг не ингибирует изоферменты CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9. CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A; не индуцирует изоферменты CYP1A, CYP2B6. CYP2C и CYP3A и слабо индуцирует изофермент CYP2C8 in vitro.

Аватромбопаг ингибирует транспортеры органических анионов (OAT) 1 и 3 и белок резистентности рака молочной железы (BCRP), но не полипептид-транспортер органических анионов (ОАТР) 1В1 и 1ВЗ, а также транспортер органических катионов (ОСТ) 2 in vitro.

Влияние транспортных белков:

аватромбопаг является субстратом для транспортного белка, Р-гликопротеина (P-gp). Аватромбопаг не является субстратом для транспортеров ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ2, ОAT1 и ОАТ3.

Выведение:

аватромбопаг выделяется преимущественно через кишечник. После однократного приема ¹⁴С-аватромбопага в дозе 20 мг здоровыми добровольцами мужского пола 88 % дозы препарата выделялось через кишечник и 6% - почками. Из 88 % лекарственного вещества, выделившегося через кишечник, 77 % идентифицированы как исходный препарат (34 %) и 4 - гидроксиметаболит (44 %). Метаболитов аватромбопага в плазме не обнаружено.

Средний период полувыведения аватромбопага из плазмы составляет примерно 19 часов. Среднее значение клиренса аватромбопага составляет 6,9 л/час.

Линейность:

аватромбопаг демонстрировал дозозависимую фармакокинетику после однократного приема в дозе от 10 мг (0,5 раза выше одобренной минимальной дозы) до 80 мг (в 1,3 раза выше максимальной рекомендованной дозы).

Особые группы пациентов:

Пожилые:

популяционный фармакокинетический анализ плазменных концентраций аватромбопага в рамках клинических исследований с участием здоровых добровольцев и пациентов с тромбоцитопенией в результате хронических заболеваний печени или здоровых добровольцев и пациентов с ХИТ, которые, соответственно, включали 11 % (84/787) и 4 % (24/577) участников в возрасте 65 лет и старше, показал, что системная экспозиция аватромбопага не зависит от возраста.

Влияние расы и этнической принадлежности:

результаты популяционного фармакокинетического анализа плазменных концентраций аватромбопага, полученные в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, пациентов с тромбоцитопенией в результате хронический заболеваний печени и пациентов с ХИТ показали, что показатели системной экспозиция аватромбопага практически не отличались у представителей различных рас.

Почечная недостаточность:

исследования у человека показали, что почки не являются основным путем выведения ни для неизмененного аватромбопага, ни для его метаболита. Исходя из известного метаболического профиля аватромбопага и того факта, что только 6 % дозы препарата выводится с мочой, вероятность влияния почечной недостаточности на фармакокинетику аватромбопага считается очень низкой. Результаты популяционного фармакокинетического анализа аватромбопага у здоровых добровольцев и пациентов с тромбоцитопенией, обусловленной хроническими заболеваниям печени, показали сходную системную экспозицию у здоровых добровольцев и пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина, КК, >/=30 мл/мин).

Фармакокинетику и фармакодинамику аватромбопага не оценивали у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин), включая пациентов, нуждающихся в гемодиализе.

Печеночная недостаточность:

С помощью популяционного фармакокинетического анализа оценивали системную экспозицию аватромбопага у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести по сумме баллов Модели Терминальной Стадии печеночной недостаточности (MELD) и по шкале Чайлд-Пью. Результаты не показали клинически значимого различия показателей системной экспозиции аватромбопага у пациентов с суммой баллов 5 - 12 по шкале Чайлд-Пью или суммой баллов 4 - 23 по шкале MELD и здоровыми добровольцами. Системная экспозиция аватромбопага была сопоставима у пациентов с хроническими заболеваниями печени вследствие вирусного гепатита (n = 242), неалкогольного стеатогепатита (n = 45) и алкогольной болезни печени (n = 49) в рамках опорных исследований 3 фазы, а также сопоставима с таковой у здоровых добровольцев (n = 391). Вследствие ограниченности доступной информации аватромбопаг необходимо

применять у пациентов с печеночной недостаточностью класса С по Чайлд-Пью только в случае, если ожидаемая польза превышает предполагаемый риск.

Доклинические данные по безопасности:

Репродуктивная и эмбриофетальная токсичность:

аватромбопаг не оказывал влияния на фертильность или раннее эмбриональное развитие у самцов крыс при уровне экспозиции в 22 раза или у самок крыс при уровне экспозиции в 114 раз выше, чем AUC у пациентов при приеме препарата в рекомендуемой дозе 60 мг один раз в сутки.

Выделение в молоко:

аватромбопаг присутствовал в молоке лактирующих крыс после перорального введения аватромбопага, меченного изотопом. Фармакокинетические параметры аватромбопага в молоке были аналогичны параметрам в плазме, при этом отношение экспозиций радиоактивности, связанной с аватромбопагом (молоко/плазма), составляло 0,94.

Хронические заболевания печени:

безопасность аватромбопага оценивали в двух КИ, в которых 430 пациентов с хроническими заболеваниями печени и тромбоцитопенией получали аватромбопаг (n = 274) или плацебо (n = 156), и имели результаты однократной оценки безопасности после приема препарата.

Хроническая иммунная тромбоцитопения:

безопасность аватромбопага оценивали у 161 пациента с хронической иммунной тромбоцитопенией. Объединенные данные по безопасности этих КИ включают 128 пациентов, которые принимали аватромбопаг в течение 29 недель (медиана продолжительности терапии).

Табличный список нежелательных лекарственных реакций:

нежелательные лекарственные реакции (НЛР) классифицировали по предпочтительному термину и классу систем органов и по частоте развития. Частоту развития НЛР оценивали следующим образом: очень часто (>/=1/10); часто (>/=1/100, <1/10); нечасто (>/=1/1,000, <1/100); редко (>/=1/10,000, <1/1,000); очень редко (<1/10,000), неизвестно (исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно).

Популяция пациентов с хроническими заболеваниями печени:

 Популяция пациентов с первичной хронической иммунной тромбоцитопенией:

Описание отдельных нежелательных реакций:

Тромбоэмболии:

в КИ у пациентов с тромбоцитопенией и хроническими заболеваниями печени был зарегистрирован 1 случай тромбоза воротной вены (n = 1/274) через 14 дней после окончания лечения препаратом Доптелет. Эта НЛР была расценена как несерьезная.

У пациентов с хронической иммунной тромбоцитопенией тромбоэмболические осложнения наблюдали у 7 % (9/128) пациентов. Единственным тромбоэмболическим осложнением, зарегистрированным более чем у 1 пациента, было острое нарушение мозгового кровообращения, развившееся у 1,6 % (2/128) пациентов.

Тромбоцитопения после прекращения терапии у пациентов с хронической иммунной тромбоцитопенией:

у пациентов с хронической иммунной тромбоцитопенией временное снижение количества тромбоцитов до уровней ниже исходных наблюдалось после прекращения лечения у 8,6 % (11/128) пациентов, получавших аватромбопаг.

Реакции гиперчувствительности:

реакции гиперчувствительности включали кожный зуд, кожную сыпь, отек лица и отек языка.

одновременное применение аватромбопага с ингибиторами P-gp приводило к изменениям экспозиции, которые не были клинически значимыми. Не рекомендуется корректировать дозу препарата.

Ингибиторы изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9:

одновременное применение аватромбопага с умеренными и сильными двойными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9 (например, флуконазол) повышает экспозицию аватромбопага. Одновременное применение аватромбопага с умеренными и сильными ингибиторами изофермента CYP2C9 предположительно повышает экспозицию аватромбопага.

Хронические заболевания печени:

предполагается, что увеличение экспозиции аватромбопага в результате его применения в течение 5 дней не окажет клинически значимого влияния на количество тромбоцитов; коррекция дозы не рекомендуется. Однако в день проведения процедуры необходимо

обследовать этих пациентов для выявления возможного неожиданно высокого увеличения количества тромбоцитов.

Хроническая иммунная тромбоцитопения:

следует снизить начальную дозу аватромбопага при одновременном применении с умеренным или сильным двойным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5. Снижение начальной дозы может быть целесообразным также у пациентов, принимающих умеренные или сильные ингибиторы изофермента CYP2C9.

У пациентов, которые начинают применение умеренных или сильных двойных ингибиторов изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5, а также умеренных или сильных ингибиторов изофермента CYP2C9 на фоне приема аватромбопага, следует контролировать количество тромбоцитов и при необходимости корректировать дозу аватромбопага.

Индукторы изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9:

одновременное применение умеренных или сильных двойных индукторов изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9 (например, рифампицин, энзалутамид) снижает экспозицию аватромбопага и может привести к уменьшению количества тромбоцитов. Одновременное применение умеренных или сильных индукторов изофермента CYP2C9, предположительно, снижает экспозицию аватромбопага.

Хронические заболевания печени:

не ожидается клинически значимого влияния снижения экспозиции аватромбопага в результате его применения в течение 5 дней на количество тромбоцитов; коррекция дозы не рекомендуется.

Хроническая иммунная туомбоиитопения:

следует повысить рекомендуемую начальную дозу препарата Доптелет при одновременном применении с умеренными или сильными двойными индукторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5. Возможность увеличения начальной дозы препарата следует рассмотреть и для пациентов, принимающих умеренные или сильные индукторы изофермента CYP2C9.

У пациентов, которые начинают применение умеренных или сильных двойных индукторов изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5, а также умеренных или сильных индукторов изофермента CYP2C9 на фоне приема аватромбопага, следует контролировать количество тромбоцитов и при необходимости корректировать дозу аватромбопага.

Лекарственные препараты для лечения ХИТ:

в клинических исследованиях препараты, используемые для лечения ХИТ в комбинации с аватромбопагом, включали глюкокортикостероиды, даназол, дапсон и иммуноглобулин для внутривенного введения. При сочетанном применении аватромбопага с другими препаратами для лечения ХИТ следует контролировать количество тромбоцитов, чтобы оно не выходило за пределы рекомендованного диапазона нормы.

известно, что пациенты с хроническими заболеваниями печени подвержены повышенному риску тромбоэмболических осложнений. У пациентов с хроническими заболеваниями печени и количеством тромбоцитов >200 х 10⁹/л, получавших агонист рецепторов тромбопоэтина, отмечали увеличение частоты развития тромбоза воротной вены. У пациентов с хронической иммунной тромбоцитопенией тромбоэмболические осложнения (артериальные или венозные) возникали у 7 % (9/128) пациентов, получавших аватромбопаг.

Доптелет не изучали у пациентов с предшествующими тромбоэмболическими осложнениями. Следует учитывать потенциальный повышенный риск развития тромбозов на фоне применения препарата Доптелет у пациентов с известными факторами риска тромбоэмболии, включая, помимо прочего, генетические протромботические нарушения (такие как мутация фактора V Лейдена, полиморфизм 20210 G->A гена протромбина, дефицит антитромбина, дефицит протеина С или S), пожилой возраст, длительную иммобилизацию, злокачественные новообразования, применение контрацептивов и заместительной гормональной терапии, хирургические вмешательства/травмы, ожирение и курение. Доптелет не следует назначать пациентам с хроническими заболеваниями печени или хронической иммунной тромбоцитопенией в попытке нормализовать количество тромбоцитов.

Удлинение интервала ОТс при одновременном применении препаратов:

при экспозиции препарата Доптелет, сравнимой с экспозицией при приеме дозы 40 мг и 60 мг, не происходит удлинения интервала QT до клинически значимых значений. Эффекты удлинения интервала QTc в среднем более 20 мс не ожидаются при применении препарата в максимальной рекомендованной терапевтической дозе согласно анализу информации объединенных КИ у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Доптелет с умеренными или сильными двойными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9 или умеренными или сильными ингибиторами изофермента CYP2C9, поскольку данные препараты способны повышать экспозицию аватромбопага. Также следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с потерей функционального полиморфизма изофермента CYP2C9, ввиду чего экспозиция аватромбопага может повышаться.

Рецидив тромбоцитопении и кровотечение после прекращения терапии у пациентов с хронической иммунной тромбоцитопенией:

после прекращения лечения аватромбопагом у пациентов с ХИТ может возникнуть рецидив тромбоцитопении. После прекращения приема аватромбопага количество тромбоцитов возвращается к исходному уровню в течение 2 недель у большинства пациентов, что увеличивает риск кровотечения и в некоторых случаях может привести к кровотечению. Риск кровотечения повышается, если лечение аватромбопагом прекращается на фоне приема антикоагулянтов или антитромбоцитарных препаратов. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов и принимать меры по профилактике кровотечений после прекращения лечения аватромбопагом. В случае прекращения применения аватромбопага рекомендуется возобновить лечение ХИТ в соответствии с действующими рекомендациями по лечению. Дополнительные терапевтические мероприятия могут включать отмену антикоагулянтной и/или антиагрегантной терапии, восстановление коагулянтного потенциала или поддержку тромбоцитарного гемостаза.

Повышенное образование ретикулина в костном мозге:

увеличение ретикулина в костном мозге происходит в результате стимуляции рецепторов ТПЭ, что приводит к увеличению количества мегакариоцитов в костном мозге и, как следствие, возможному повышенному выделению цитокинов. Увеличение ретикулина можно предположить, исходя из морфологических изменений клеток периферической крови, с последующим подтверждением с помощью биопсии костного мозга. Поэтому до и во время лечения аватромбопагом для выявления морфологических изменений рекомендуется исследование мазка периферической крови и общего клинического анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы.

Если у пациентов наблюдаются снижение эффективности терапии и морфологические изменения клеток периферической крови, следует прекратить применение аватромбопага, провести осмотр и обследование пациента и рассмотреть вопрос о проведении биопсии костного мозга с соответствующим окрашиванием на ретикулин. Если возможно, следует сравнить результаты с предыдущей биопсией костного мозга. Если эффективность лечения сохраняется, а у пациентов наблюдаются морфологические отклонения в мазке периферической крови, врач должен следовать надлежащей клинической практике, включающей рассмотрение вопроса о проведении биопсии костного мозга и повторную оценку соотношения риска и пользы аватромбопага и альтернативных вариантов лечения ХИТ.

Прогрессирование существующего миелодиспластического синдрома (МДС):

эффективность и безопасность препарата Доптелет при лечении тромбоцитопении, обусловленной МДС, неизвестна. Применение препарата Доптелет для лечения тромбоцитопении, вызванной МДС, возможно только в рамках КИ.

Агонисты рецепторов ТПЭ представляют собой факторы роста, которые способствуют размножению, дифференцировке тромбопоэтических клеток-предшественников и продукции тромбоцитов. Рецепторы ТПЭ экспрессируются преимущественно на поверхности клеток миелоидного ростка. Существует опасение, что агонисты рецепторов ТПЭ могут стимулировать прогрессирование уже существующих злокачественных новообразований крови, таких как МДС.

Диагноз ХИТ у взрослых и пожилых пациентов может быть подтвержден только после исключения других клинических состояний, проявляющихся тромбоцитопенией, в частности, должен быть исключен диагноз МДС. Следует рассмотреть возможность проведения аспирации и биопсии костного мозга в ходе лечения заболевания, особенно у пациентов старше 60 лет, у пациентов с системными симптомами или патологическими признаками, такими как увеличение числа периферических бластных клеток.

Тяжелая печеночная недостаточность:

получены ограниченные данные о применении аватромбопага у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью, индекс MELD >24). Аватромбопаг следует назначать таким пациентам только в случае, если ожидаемая польза превышает предполагаемый риск.

В соответствии с клинической практикой необходимо внимательно наблюдать за ранними признаками ухудшения или развития печеночной энцефалопатии, асцита и склонности к тромбозам или кровотечениям у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью с помощью оценки результатов функциональных проб печени, анализов показателей свертывания крови и визуализации портальной сосудистой системы при необходимости. Пациентов с печеночной недостаточностью класса С по Чайлд-Пью, принимающих аватромбопаг до инвазивной процедуры, в день проведения процедуры необходимо обследовать для выявления возможного неожиданно высокого увеличения количества тромбоцитов.

Применение у пациентов с хроническими заболеваниями печени, которым выполняются инвазивные процедуры:

целью терапии препаратом Доптелет является увеличение количества тромбоцитов. Хотя профиль пользы-риска инвазивных процедур, которые специально не были включены в клинические исследования, вероятно, будет сопоставимым, эффективность и безопасность аватромбопага не были установлены при таких крупных хирургических вмешательствах, как лапаротомия, торакотомия, операция на открытом сердце, краниотомия или удаление органов.

Повторное лечение пациентов с хроническими заболеваниями печени, перенесших инвазивные процедуры:

информация о применении аватромбопага у пациентов, ранее получавших терапию аватромбопагом, ограничена.

Совместное применение с препаратами интерферона:

хорошо известно, что препараты интерферона снижают количество тромбоцитов; это следует учитывать при одновременном применении аватромбопага с препаратами интерферона.

Лактоза:

пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, тотальной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы и галактозы, не следует принимать этот лекарственный препарат, потому что он содержит лактозу.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами:

аватромбопаг не обладает или обладает незначительным влиянием на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

С осторожностью:

У пациентов с хроническими заболеваниями печени; у пациентов, имеющих известные факторы риска тромбоэмболий и у пациентов, ранее принимавших аватромбопаг;

При одновременном применении с умеренными или сильными двойными ингибиторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5 или только изофермента CYP2C9 (например, флуконазол) у пациентов с хроническими заболеваниями печени и хронической иммунной тромбоцитопенией;

При одновременном применении аватромбопага с препаратами интерферона, глюкокортикостероидами, даназолом, дапсоном, внутривенным иммуноглобулином и с умеренными или сильными двойными индукторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5 или только изофермента CYP2C9 (например, рифампицин, энзалутамид);

Если лечение аватромбопагом прекращается на фоне приема антикоагулянтов или антитромбоцитарных препаратов.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания:

Беременность:

данные о применении аватромбопага у беременных женщин ограничены или отсутствуют. Результатов исследований на животных недостаточно для оценки репродуктивной токсичности. Доптелет не рекомендуется применять во время беременности и женщинам с репродуктивным потенциалом, не использующим надежную контрацепцию.

Период грудного вскармливания:

отсутствуют данные о поступлении аватромбопага в материнское молоко, о влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии на выработку молока. Неизвестно, выделяется ли аватромбопаг или его метаболиты в грудное молоко. Аватромбопаг обнаруживался в молоке кормящих крыс. Нельзя исключить риск для грудного ребенка. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от терапии препаратом Доптелет с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери.

Фертильность:

влияние аватромбопага на фертильность человека не установлено, и риск не может быть исключен. В исследованиях на животных аватромбопаг не влиял на фертильность самцов и самок или ранний эмбриогенез у крыс.