Фармакодинамика: Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего З-гидрокси-З-метилглютарил-КоА в мевалонат - предшественник стероидов, включая холестерин (ХС). Синтетическое гиполипидемическое средство.
У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови общего ХС, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-В), а также холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает повышение сывороточной концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Аторвастатин снижает концентрации ХС и ХС-ЛПНП в плазме крови, ингибируя ГМГ- КоА-редуктазу и синтез ХС в печени и увеличивая число «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ХС- ЛПНП.
Аторвастатин уменьшает образование ХС-ЛПНП и число частиц ЛПНП. вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию ХС-ЛПНП в плазме крови у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.
Аторвастатин в дозах от 10 мг до 80 мг снижает концентрацию ХС на 30-46 %, ХС-ЛПНП - на 41-61 %, апо-В - на 34-50 % и ТГ - на 14-33 %. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию общего ХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, апо-В, ТГ и повышает концентрацию ХС-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП).
У пациентов с гиперлипопротеинемией типа Па и 11b по классификации Фредриксона среднее значение повышения концентрации ХС-ЛПВП в плазме крови при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1-8,7 % и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП на 29-44% и 37-55 %, соответственно.
Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и смертность на 16% после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, - на 26 % (исследование уменьшения выраженности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипидемической терапии [MIRACL]). У пациентов с различными исходными концентрациями ХС-ЛПНП в плазме крови аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертность (у пациентов с инфарктом миокарда [ИМ] без зубца Q и нестабильной стенокардией у мужчин и женщин, а также у пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет).
Снижение концентрации в плазме крови ХС-ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторвастатина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта.
Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, становится максимальным через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии. Аторвастатин в дозе 10 мг снижает риск развития фатального и нефатального ИМ в сравнении с плацебо у пациентов с артериальной гипертензией и тремя и более факторами риска (Англо-Скандинавское исследование по оценке исхода сердечных заболеваний [ASCOT-LLA]).
Аторвастатин в дозе 10 мг снижает риск развития следующих осложнений: коронарные осложнения (ишемическая болезнь сердца [ИБС] с летальным исходом и нефатальный ИМ) - на 36%, общие сердечно-сосудистые осложнения и процедуры реваскуляризации - на 20%, общие сердчно-сосудистые осложнения - на 29%, инсульт (фатальный и нефатальный) - на 26%.
У пациентов с сахарным диабетом терапия аторвастатином снижает риск развития следующих сердечно-сосудистых осложнений вне зависимости от пола, возраста пациента или исходной концентрации ХС-ЛПНП (исследование аторвастатина при сахарном диабете 2 типа [CARDS]) в плазме крови: основные сердечно-сосудистые осложнения (фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда, летальный исход в результате обострения ИБС, нестабильная стенокардия, шунтирование коронарной артерии, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, процедуры реваскуляризации, инсульт) - на 37%, ИМ (фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда) - на 42%, инсульт (фатальный и нефатальный) - на 48%.
У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг/сут приводит к уменьшению общего объема атеромы на 0,4% за 1,8 месяца терапии (исследование обратного развития коронарного атеросклероза на фоне интенсивной гиполипидемичсской терапии [REVERSAL]).
Аторвастатин в дозе 80 мг в сутки уменьшает риск повторного фатального или нефатального инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе (исследование по профилактике инсульта при интенсивном снижении концентрации ХС в плазме крови [SPARCL]), на 16% по сравнению с плацебо. При этом значительно снижается риск основных сердечнососудистых осложнений и процедур реваскуляризации. Сокращение риска сердечнососудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечается у всех групп пациентов, кроме той, куда вошли пациенты с первичным или повторным геморрагическим инсультом.
У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с 10 мг достоверно снижает развитие следующих осложнений (по данным исследования TNT - лечение до достижения новых целевых концентраций липидов в плазме крови): сердечно-сосудистые осложнения (ИБС с летальным исходом и нефатальный ИМ) - на 8,7%, ИМ нефатальный, не связанный с процедурой - на 4,9 %, инсульт (фатальный и нефатальный) - на 2,3 %, госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности - на 2,4%, шунтирование коронарной артерии или другие процедуры реваскуляризации - на 13,4%,
документированная стенокардия - на 10,9%.
Фармакокинетика. Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения его максимальной концентрации (ТСмах) в плазме крови составляет 1-2 часа. У женщин максимальная концентрация (Смах) аторвастатина на 20 % выше, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) - на 10% ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95-99 % по сравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступность - около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — около 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или «первичным прохождением» через печень.
Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25% и 9%, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Смах и AUC), однако снижение концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Смах и AUC - примерно на 30 %), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.
Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови - не менее 98 %. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, т. е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.
Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара- гидроксилированных производных и различных продуктов (3-окисления. В условиях in vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым у аторвастатина. Примерно 70 % снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3A4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно.
Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечнопеченочной рециркуляции). Период полувыведения (Т1/2) составляет около 14 часов, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 часов благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2% от принятой дозы препарата.
Аторвастатин является субстратом транспортеров ферментов печени, транспортеров ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ. Метаболитами аторвастатина являются субстраты ОАТР1В1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксных транспортеров множественной лекарственной устойчивости 1 (МЛУ 1) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина.
Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов старше 65 лет выше (Смах - примерно на 40 %, AUC - примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата, а также в достижении целей гиполипидемической терапии у пациентов пожилого возраста по сравнению с общей популяцией не выявлено.
В 8-недельном открытом исследовании дети с оценкой по шкале Таннера 1 (N = 15) и > 2 (N = 24) (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией ХС-ЛПНП > 4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 мг или 10 мг или таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 10 мг или 20 мг 1 раз в сутки, соответственно. Единственной значительной ковариатой в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение ХС- ЛПНП и ХС.
Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется. Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.
Концентрация препарата значительно повышается ( Смах - примерно в 16 раз, AUC - примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью).
Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортера ОАТР1В1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLC01B1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего ОАТР1В1 (SLC01B1 С.521СС), связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.52 ПТ). У таких пациентов также может наблюдаться нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.
Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатина (препарат - дозировка аторвастатина - изменение AUC - изменение Смах): циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, постоянная доза - 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней - повышение в 8,7 раз - повышение в 10,7 раз; типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней - 10 мг, однократно - повышение в 9,4 раз - повышение в 8,6 раз; глекапревир 400 мг 1 раз в сутки/пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней - 10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней - повышение в 8,3 раз - повышение в 22,0 раз; телапревир 750 мг каждые 8 часов в течение 10 дней - 20 мг, однократно - повышение в 7,9 раз - повышение в 10,6 раз; лопинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней - 20 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней - повышение в 5,9 раз - повышение в 4,7 раз; кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней - 80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней - повышение в 4,5 раз - повышение в 5,4 раз; саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 400 мг 2 раза в сутки в течение 15 дней - 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней - повышение в 3,9 раз - повышение в 4,3 раз; дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней - 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней - повышение в 3,4 раза - повышение в 2,2 раза; итраконазол 200 г 1 раз в сутки в течение 4 дней - 40 мг, однократно - повышение в 3,3 раза - в 1,2 раза; боцепревир 800 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней - 40 мг, однократно - повышение в 2,3 раза - повышение в 2,7 раз; фосампреновир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней - 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней - повышение в 2,5 раза - повышение в 2,8 раз; фосампреновир 1400 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней - 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней - повышение в 2,3 раза - повышение в 4,0 раз; элбасвир 50 мг 1 раз в сутки/гразопревир 200 мг 1 раз в сутки в течение 13 дней - 10мг однократно - повышение в 1,95 раза - повышение в 4,3 раза; нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней - 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней - повышение в 1,74 раз - повышение в 2,2 раза; дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней - 40 мг однократно - повышение в 1,51 раза - повышение в 1,0 раз; грейпфрутовый сок 240 мл 1 раз в сутки - 40 мг однократно - повышение в 1,37 раза - повышение в 1,16 раза; гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней - 40 мг однократно - повышение в 1,35 раза - понижение в 1,0 раз; эритромицин 500 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней - 10 мг однократно - повышение в 1,33 раза - повышение в 1,38 раз; амлодипин 10 мг, однократно - 80 мг, однократно - повышение в 1,18 раз - понижение в 0,91 раз; рифампицин 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней (одновременное применение) - 40 мг, однократно - повышение в 1,12 раза - повышение в 2,9 раза; фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней - 40 мг, однократно - повышение в 1,03 раза - повышение в 1,02 раза; циметидин 300 мг 4 раза в сутки в течение 2 недель - 10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель - понижение в 1.00 раз - понижение в 0.89 раза; колестипол 10 мг 2 раза в сутки в течение 28 недель - 40 мг 1 раз в сутки в течение 28 недель - не установлено - понижение в 0,74 раза; Маалокс 30 мл 1 раз в сутки в течение 17 дней - 10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней - понижение в 0,66 раза - понижение в 0,67 раза; эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней - 10 мг в течение 3 дней - понижение в 0,59 раза - понижение в 1,01 раза; рифампицин 600 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней (раздельный прием) - 40 мг, однократно - понижение в 0,20 раза - понижение в 0,6 раз.
Влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов (дозировка аторвастатина - дозировка препарата - изменение AUC - изменение Смах): 80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней - антипирин 600 мг однократно - повышение в 1,03 раз - понижение в 0,89 раз; 80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней - дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки в течение 20 дней - повышение в 1,15 раза - повышение в 1,23 раза; 40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней - пероральные контрацептивные препараты 1 раз в сутки в течение 2 месяцев (норэтиндрон 1 мг, этинилэстрадиол 35 мкг) - повышение в 1,28 раза - повышение в 1,23 раза; 10 мг однократно - типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней - повышение в 1,08 раза - повышение в 0,96 раз; 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней - фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней - понижение в 0,73 раза - понижение в 0,82 раза; 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней - фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней - повышение в 0,99 раза - повышение в 0,94 раза.