Фармакодинамика: Аторвастатин - гиполипидемический препарат из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А в мевалоновую кислоту, являющуюся предшественником стероидов, включая холестерин. Подавление аторвастатином синтеза холестерина (Хс) приводит к повышенной реактивности рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в печени и внепеченочных тканях. Эти рецепторы связывают частицы ЛПНП и удаляют их из плазмы крови, что приводит к снижению концентрации холестерина ЛПНП (Хс-ЛПНП) в крови. Антисклеротический эффект препарата проявляется воздействием аторвастатина на стенки сосудов и компоненты крови. Аторвастатин подавляет синтез изопреноидов, являющихся факторами роста внутренней оболочки сосудов. Под действием аторвастатина улучшается эндотелийзависимое расширение кровеносных сосудов. Аторвастатин снижает концентрацию общего холестерина, Хс-ЛПНП, аполипопротеина В, триглицеридов (ТГ), вызывает повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП) и аполипопротеина А.
Аторвастатин снижает вязкость плазмы крови и активность некоторых факторов свертывания й агрегаций тромбоцитов. Благодаря этому он улучшает гемодинамику и нормализует состояние свертывающей системы. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы также оказывают действие на метаболизм макрофагов, блокируют их активацию и предупреждают разрыв атеросклеротической бляшки.
Как правило, терапевтический эффект аторвастатина развивается через 2 недели после начала приема препарата, а максимальный эффект достигается через 4 недели.
Достоверно снижает риск развития ишемических осложнений (в т.ч. смерть от инфаркта миокарда) на 16%; риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда - на 26%.
Фармакокинетика: при приеме внутрь аторвастатин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Время достижения максимальной концентрации (TCmax) в плазме крови составляет 1-2ч. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 12%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и эффектом первичного прохождения через печень.
Одновременный прием пищи несколько снижает скорость и длительность абсорбции аторвастатина (на 25% и 9% соответственно), о чем свидетельствуют результаты определения максимальной концентрации (Cmax) аторвастатина и площади под кривой «концентрация - время» (AUC), однако снижение Хс-ЛПНП сходно с таковым при применении аторвастатина натощак.
Средний объем распределения (Vd) составляет около 381л, связывание с белками плазмы крови не менее 98%. Аторвастатин не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).
Метаболизируется преимущественно в печени под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 с образованием фармакологически активных метаболитов: орто- и парагидроксилированных производных, продуктов бета-окисления. Метаболиты обусловливают примерно 70% ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы. Ингибирующая активность сохраняется в течение 20-30ч.
Аторвастатин выводится в основном с желчью, не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения (Т1/2) - около 14ч. После приёма внутрь в моче обнаруживается менее 2% дозы этого лекарственного препарата.
Пол: концентрация аторвастатина и его активных метаболитов у женщин отличается от таковой у мужчин. У женщин Cmax выше на 20%, a AUC - ниже на 10%, чем у мужчин. Эти различия не являются клинически значимыми и не требуют коррекции дозы.
Пациенты пожилого возраста: Cmax и AUC препарата у пожилых пациентов (старше 65 лет) на 40% и 30% (соответственно) выше, чем у взрослых пациентов молодого возраста, что не требует коррекции дозы, так как результаты гиполипидемической терапии сравнимы с таковыми у взрослых пациентов молодого возраста.
Дети: исследование фармакокинетики аторвастатина у детей не проводилось.
Генетический полиморфизм: печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортера ОАТР1В1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLC01B1 имеется риск повышения экспозиции (AUC) аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего ОАТР1В1 (SLC01B1 С.521СС) связан с повышением AUC аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.521ТТ).
Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями, также может наблюдаться у таких пациентов. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.
Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатина.
Циклоспорин 5,2мг/кг/сутки + Аторвастатин постоянная доза 10мг один раз в сутки, в течение 28 дней - повышение AUC аторвастатина в 8,7 раза и Cmax в 10,7 раза.
Типранавир 500мг 2 раза в сутки/ритонавир 200мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней + Аторвастатин 10мг, однократно - повышение AUC аторвастатина в 9,4 раза и Cmax в 8,6.
Телапревир 750мг каждые 8ч, в течение 10 дней + Аторвастатин 20мг, однократно - повышение AUC аторвастатина в 7,9 раза и Cmax в 10,6 раза.
Боцепревир 800мг 3 раза в сутки, в течение 7 дней + Аторвастатин 40мг, однократно - повышение AUC аторвастатина в 2,3 раза и Cmax в 2,7 раза.
Лопинавир 400мг 2 раза в сутки/ ритонавир 100мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней + Аторвастатин 20мг один раз в сутки, в течение 4 дней - повышение AUC аторвастатина в 5,9 раза и Cmax в 4,7 раза.
Саквинавир 400мг 2 раза в сутки/ ритонавир 400мг 2 раза в сутки, в течение 15 дней + Аторвастатин 40мг один раз в сутки, в течение 4 дней - повышение AUC аторвастатина в 3,9 раза и Cmax в 4,3 раза.
Кларитромицин 500мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней + Аторвастатин 80мг один раз в сутки, в течение 8 дней - повышение AUC аторвастатина в 4,5 раза и Cmax в 5,4 раза.
Дарунавир 300мг 2 раза в сутки/ритонавир 100мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней + Аторвастатин 10мг один раз в сутки, в течение 4 дней - повышение AUC аторвастатина в 3,4 раза и Cmax в 2,2 раза.
Итраконазол 200мг один раз в сутки, в течение 4 дней + Аторвастатин 40мг, однократно - повышение AUC аторвастатина в 3,3 раза и Cmax в 1,20 раза.
Фосампренавир 700мг два раза в сутки/ритонавир 100мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней + Аторвастатин 10мг один раз в сутки, в течение 4 дней - повышение AUC аторвастатина в 2,5 раза и Cmax в 2,8 раза.
Фосампренавир 1400мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней + Аторвастатин 10мг один раз в сутки, в течение 4 дней - повышение AUC аторвастатина в 2,3 раза и Cmax в 4,0 раза.
Нелфинавир 1250мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней + Аторвастатин 10мг один раз в сутки, в течение 28 дней - повышение AUC аторвастатина в 1,74 раза и Cmax в 2,2 раза.
Грейпфрутовый сок, 240мл один раз в сутки + Аторвастатин 40мг, однократно - повышение AUC в 1,37 раза и Cmax в 1,16 раза.
Дилтиазем 240мг один раз в сутки, в течение 28 дней + Аторвастатин 40мг, однократно - повышение AUC аторвастатина в 1,51 раза и Cmax в 1,00 раз.
Эритромицин 500мг 4 раза в сутки, в течение 7 дней + Аторвастатин 10мг, однократно - повышение AUC аторвастатина в 1,33 раза и Cmax в 1,38 раза.
Амлодипин 10мг, однократно + Аторвастатин 80мг, однократно - повышение AUC аторвастатина в 1,18 раза и Cmax в 0,91 раза.
Циметидин 300мг 4 раза в сутки, в течение 2 недель + Аторвастатин 10мг один раз в сутки, в течение 2 недель - понижение AUC аторвастатина в 1,00 раза и Cmax в 0,89 раза.
Колестипол 10мг 2 раза в сутки, в течение 24 недель + Аторвастатин 40мг один раз в сутки, в течение 8 недель - изменение AUC не установлено, понижение Cmax аторвастатина в 0,74 раза.
Маалокс ТС 30мл один раз в сутки, в течение 17 дней + Аторвастатин 10мг один раз в сутки, в течение 15 дней - понижение AUC аторвастатина в 0,66 раза и Cmax в 0,67 раза.
Эфавиренз 600мг один раз в сутки, в течение 14 дней + Аторвастатин 10мг, в течение 3 дней - понижение AUC аторвастатина в 0,59 раза и Cmax в 1,01 раза.
Рифампицин 600мг один раз в сутки, в течение 7 дней (одновременное применение) + Аторвастатин 40мг, однократно - повышение AUC аторвастатина в 1,12 раза и Cmax в 2,9 раза.
Рифампицин 600мг один раз в сутки, в течение 5 дней (раздельный прием) + Аторвастатин 40мг, однократно - понижение AUC аторвастатина в 0,20 раза и Cmax в 0,60 раза.
Гемфиброзил 600мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней + Аторвастатин 40мг, однократно - повышение AUC аторвастатина в 1,35 раза и понижение Cmax в 1,00 раза.
Фенофибрат 160мг один раз в сутки, в течение 7 дней + Аторвастатин 40мг, однократно - повышение AUC аторвастатина в 1,03 раза и Cmax в 1,02 раза.
Недостаточность функции почек: нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина или его воздействие на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется.
Недостаточность функции печени: концентрация аторвастатина значительно повышается (Cmax примерно в 16 раз, AUC в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью).