Инструкция по применению Эменд капсулы 125мг

Активное вещество: апрепитант 125мг; гидроксипропилцеллюлоза - 25,00мг, натрия лаурилсульфат - 0,4839мг; сахароза - 125,0мг; целлюлоза микрокристаллическая (в гранулах) - 61,21мг; натрия лаурилсульфат микронизированный - 0,6738мг.

Эменд в комбинации с другими противорвотными препаратами показан для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко- или умеренно-эметогенными противоопухолевыми препаратами.

Капсулы препарата принимают вне зависимости от приема пищи. Препарат принимают в течение 3 дней в комбинации с глюкокортикостероидами и антагонистами 5-НТ3-рецепторов. Перед началом лечения следует ознакомиться с инструкцией по применению антагониста 5-НТ3 рецепторов, назначаемого одновременно с препаратом. Рекомендуемая доза препарата при трехдневном режиме составляет 125мг внутрь за 1 час до приема химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80мг один раз в день утром во 2-й и 3-й дни. Ниже приводится схема приема препаратов в зависимости от степени эметогенности противоопухолевой терапии. Высокоэметогенная химиотерапия: Эменд: в первый день 125мг внутрь за 1 час до начала химиотерапии; второй день - 80мг внутрь утром; третий день - 80мг внутрь утром. Дексаметазон: в первый день - 12мг внутрь за 30 минут до начала химиотерапии; второй день - 8мг внутрь утром; третий день - 8мг внутрь утром; четвертый день - 8мг внутрь утром. Антагонисты 5-НТ3 рецепторов - применение согласно инструкции на данные препараты. Умеренно эметогенная химиотерапия: Эменд: в первый день 125мг внутрь за 1 час до начала химиотерапии; второй день - 80мг внутрь утром; третий день - 80мг внутрь утром. Дексаметазон: в первый день - 12мг внутрь за 30 минут до начала химиотерапии. Антагонисты 5-НТ3 рецепторов - применение согласно инструкции на данные препараты. Коррекции дозы в зависимости от пола, возраста, расовой принадлежности или индекса массы тела не требуется. При печеночной недостаточности: не требуется коррекции доз у пациентов с легкой или средней степенью печеночной недостаточности (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют. При почечной недостаточности: не требуется коррекции доз у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30мл/мин), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.

Повышенная чувствительность к апрелитанту или любому другому компоненту препарата. Одновременное применение с лимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом. Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Фармакодинамика: апрепитант - это селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина 1 (NK1) субстанции Р. Избирательность связывания апрепитанта с NK1-рецепторами по крайней мере в 3000 раз выше, чем для других ферментов, переносчиков ионных каналов и участков рецепторов, включая дофаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями существующих в настоящее время препаратов, применяющихся для лечения тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией. В доклинических исследованиях было показано, что антагонисты NK1 -рецепторов предупреждают развитие рвоты, вызванной химиотерапевтическими препаратами (например, цисплатином), за счет центрального механизма действия. Апрепитант проникает в головной мозг и связывается с мозговыми NK1-рецепторами. Обладая длительным центральным действием, апрепитант ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также усиливает при этом противорвотное действие ондансетрона и дексаметазона. Фармакокинетика: средняя абсолютная биодоступность при пероральном приеме апрепитанта составляет приблизительно 60-65%, а средняя максимальная концентрация апрепитанта в плазме (Cmax) наблюдается приблизительно через 4 часа (Tmax) после приема препарата. Прием капсулы одновременно с приемом пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность апрепитанта. Фармакокинетика апрепитанта в диапазоне клинических доз является нелинейной. После перорального приема препарата в дозе 125мг в 1-й день и затем в дозе 80мг в сутки во 2-ой и 3-й дни площадь под кривой «концентрация-время» на протяжении 24 часов составляла приблизительно 19,5мкг/час/мл в 1-й день и 20,1 мкг/час/мл на 3-й день. Cmax составила 1,5мкг/мл и 1,4мкг/мл в 1-й и 3-й дни соответственно и достигалась приблизительно через 4 часа (Tmax) после приема препарата. Апрепитант связывается с белками плазмы более чем на 95%. Равновесный объем распределения (среднее геометрическое Vdss) у человека составляет приблизительно 66л. Апрепитант проникает через плаценту у крыс и гематоэнцефалический барьер у крыс и хорьков. У человека апрепитант проникает через гематоэнцефалический барьер. Апрепитант подвергается интенсивному метаболизму в печени посредством окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях в основном под действием изофермента CYP3A4, и лишь небольшая часть препарата метаболизируется через : изоферменты CYP1A2 и CYP2C19 (CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1 в метаболизме апрепитанта не участвуют). Апрепитант элиминируется главным образом в виде метаболитов через кишечник (86%) и почками (5%). Кажущийся плазменный клиренс апрепитанта составляет приблизительно от 60 до 84мл/мин. Кажущийся конечный период полувыведения составляет приблизительно от 9 до 13 часов. Дети: фармакокинетика препарата у пациентов в возрасте младше 18 лет не изучалась. Пожилые пациенты: коррекции дозы препарата у пожилых пациентов не требуется. После перорального приема разовой дозы 125мг препарата в 1-й день и 80мг 1 раз в день во 2-й и 5-й дни площадь под кривой «концентрация - время» на протяжении 24 часов у пожилых лиц (старше 65 лет) была на 21% больше в 1-й день и на 36% больше на 5-й день, чем у лиц младше 65 лет. Cmax при этом была на 10% выше в 1-й день и на 24% выше на 5-й день. Данные различия не являлись клинически значимыми. Пациенты с печеночной недостаточностью: коррекции доз препарата у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности не требуется. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после приема разовой дозы 125мг препарата в 1-й день и 80мг в день во 2-й и 3-й дни площадь под кривой «концентрация-время» на протяжении 24 часов была на 11% меньше в 1-й день и на 36% ниже на 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получивших те же дозы препарата. У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) площадь под 1 кривой «концентрация-время» апрепитанта на протяжении 24 часов была на 10% больше в 1-й день и на 18% больше на 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получивших те же дозы. Данные различия не признаны клинически значимыми. Опыта применения препарата Эменд у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет. Пациенты с почечной недостаточностью: коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, не требуется. Пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30мл/мин) и пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе, получали препарат однократно в дозе 240мг. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности площадь под кривой «концентрация-время» для суммарного апрепитанта (как связанного, так и не связанного с белками) была снижена на 21%, а Cmax была снижена на 32% по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, площадь под кривой «концентрация-время» для суммарного апрепитанта была снижена на 42%, а Cmax — на 32%. В связи с небольшим снижением связывания апрепитанта с белками у пациентов с почечной недостаточностью площадь под кривой «концентрация-время» фармакологически активного несвязанного апрепитанта у таких пациентов достоверно не отличалась от таковой у здоровых лиц. Гемодиализ, проведенный через 4 и 48 часов после приема препарата, не оказывал значимого влияния на фармакокинетику апрепитанта. В диализате обнаруживалось менее 0,2% дозы препарата. Пол: коррекции доз препарата в зависимости от пола не требуется. После однократного перорального приема препарата площадь под кривой «концентрация-время» (AUC0-244) и Cmax препарата у женщин были на 9% и 17% соответственно выше, чем у мужчин. Период полувыведения (T1/2) апрепитанта у женщин был приблизительно на 25% меньше, чем у мужчин, а значимых различий во времени достижения максимальной концентрации (Tmax) между женщинами и мужчинами не отмечалось. Данные различия в фармакокинетике препарата признаны клинически незначимыми. Раса: коррекции дозы препарата в зависимости от расы не требуется. Индекс массы тела не влияет на фармакокинетику апрепитанта.

Безопасность апрепитанта оценивалась приблизительно у 6500 пациентов. Профилактика тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией Высокоэметогенная терапия: в клиническом исследовании принимали участие 544 пациента, получавших высокоэметогенную терапию и апрепитант в первом цикле. 413 пациентов из данной группы продолжили терапию (максимальное число курсов химиотерапии - 6). Трехдневный режим приема препарата в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном хорошо переносился пациентами. Большинство побочных реакций, зафиксированных в клинических исследованиях, были определены как реакции легкой и средней степени тяжести. Наиболее часто встречаемыми нежелательными явлениями на фоне высокоэметогенной химиотерапии у пациентов, получавших апрепитант в комбинации с антагонистами 5-НТ3 рецепторов и дексаметазоном, и наблюдаемыми с большей частотой, чем при терапии антагонистами 5-НТ3 рецепторов и дексаметазоном были: икота (4,6%), повышение активности аланинаминотрансферазы (2,8%), диспепсия (2,6%), запор (2,4%), головная боль (2,0%) и снижение аппетита (2,0%). В дополнительном клиническом исследовании у 1169 пациентов, получавших различные виды высокоэметогенной химиотерапии и режимы профилактики тошноты и рвоты с применением апрепитанта и антагонистов 5-НТ3 рецепторов и дексаметазона либо только антагонистов 5-НТ3 рецепторов и дексаметазона, профиль побочных реакций был одинаковым. Умеренно эметогенная терапия: в клиническом исследовании с участием 868 пациентов наиболее часто встречаемым нежелательным явлением на фоне умеренно эметогенной химиотерапии у пациентов, получавших апрепитант в комбинации с антагонистами 5-НТ3 рецепторов и дексаметазоном, и отмечаемым с большей частотой, чем при терапии антагонистами 5-НТ3 рецепторов и дексаметазоном, была утомляемость (1,4%). В объединенном анализе исследований высокоэметогенной и умеренно эметогенной химиотерапии у пациентов, получавших лечение апрепитантом в трехдневном режиме, наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные явления, причем с большей частотой, чем при стандартной терапии: часто - более 1/100, но менее 1/10, нечасто - более 1/1000, но менее 1/100), редко - более 1/10000, но менее 1/1000. Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - кандидоз, стафилококковая инфекция. Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, фебрильная нейтропения. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение аппетита; редко - полидипсия. Нарушения психики: нечасто - тревожность; редко - дезориентация, эйфория. Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, сонливость; редко - когнитивные нарушения, заторможенность, извращение вкуса. Со стороны органов зрения: редко - конъюнктивит. Со стороны органов слуха: редко - шум в ушах. Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - учащенное сердцебиение, приступообразные ощущения жара («приливы»); редко - брадикардия, сердечно-сосудистые нарушения. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - икота; редко - боль в горле, чиханье, кашель, постназальный синдром, раздражение глотки. Со стороны системы пищеварения: часто - диспепсия; нечасто - отрыжка, тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс, рвота, боль в животе, сухость во рту, метеоризм; редко - твердый кал, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, нейтропенический колит, стоматит, вздутие живота. Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - сыпь, акне; редко - фотосенсибилизация, повышенная потливость, себорея, повышение жирности кожи, зудящая сыпь. Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечные спазмы, мышечная слабость. Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - дизурия; редко - поллакиурия. Изменения со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности аланинаминотрансферазы; нечасто - повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы; редко - увеличение диуреза, эритроцитурия, гипонатриемия, снижение массы тела, глюкозурия, нейтропения. Общие расстройства: часто - утомляемость; нечасто - астения, недомогание; редко - отеки, ощущение дискомфорта в области грудной клетки, нарушение походки. Профиль нежелательных явлений у пациентов, получающих высокоэметогенную и умеренно эметогенную химиотерапию, при проведении повторных курсов (максимальное число курсов - 6) с применением апрепитанта был сопоставим с таковым во время 1-ого цикла химиотерапии. В другом исследовании применения апрепитанта для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией, было получено сообщение о серьезном нежелательном явлении - синдроме Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Данные пострегистрационных исследований: в пострегистрационный период было сообщено о побочных эффектах, приведенных ниже. Вследствие того, что отчеты поступали от добровольцев из групп населения с неопределенной численностью, невозможно достоверно определить ожидаемую частоту или причинную связь с приемом препарата. Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: зуд, сыпь, крапивница; редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции.

Имеющиеся данные по применению высоких доз апрепитанта без химиотерапии (однократно до 600мг или по 375мг ежедневно в течение 42 дней) свидетельствуют о хорошей переносимости препарата. Сообщалось о возникновении сонливости и головной боли у одного пациента, принявшего 1440мг апрепитанта. В случае передозировки дальнейшую терапию Эмендом следует прекратить, за пациентом следует установить тщательное наблюдение. Антидот к препарату не известен. При необходимости проводят симптоматическое лечение. В связи с противорвотным действием апрепитанта лекарственные препараты, вызывающие рвоту, скорее всего будут не эффективны. Гемодиализ не эффективен.

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором изофермента CYP3A4. Апрепитант также является индуктором изофермента CYP2C9. При одновременном назначении апрепитант может повышать концентрацию в плазме лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит под действием изофермента CYP3A4. Препарат не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом или производными алкалоидов спорыньи. Ингибирование изофермента CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни явлениям. Апрепитант индуцирует метаболизм варфарина и толбутамида. Одновременное назначение препарата с этими или другими препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2C9 (например, фенитоин), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния препарата на площадь под кривой «концентрация-время» R (+)- или S (-)-варфарина, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S (-)-варфарина, которое сопровождалось снижением МНО на 14% через 5 дней после окончания приема препарата. У пациентов, получающих терапию варфарином в течение длительного периода времени, следует тщательно мониторировать уровень МНО в течение 2 недель, и особенно на 7-10 дни после начала приема препарата по 3- дневной схеме, во время каждого цикла химиотерапии. Препарат уменьшает площадь под кривой «концентрация-время» толбутамида, являющегося субстратом изофермента CYP2C9, на 23% в 4 день, на 28% в 8 день и на 15% в 15 день. При этом толбутамид в однократной дозе 500мг принимался перед началом 3-дневной схемы терапии препаратом в день 4, 8 и 15. Взаимодействие препарата с препаратами, являющимися субстратами переносчика Р-гликопротеина, маловероятно вследствие отсутствия взаимодействия препарата с дигоксином. Апрепитант не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику антагонистов 5-HT3 рецепторов: ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона). При одновременном приеме препарата и глюкокортикостероидов отмечено увеличение площади под кривой «концентрация-время» для дексаметазона, принимаемого внутрь, в 2,2 раза, для метилпреднизолона, вводимого внутривенно, в 1,3 раза и метилпреднизолона, принимаемого внутрь, в 2,5 раза. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при применении его внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, дозу метилпреднизолона при введении с внутривенно снижают приблизительно на л, 25%, при назначении внутрь - на 50%. При применении препарата вместе с химиотерапевтическими препаратами, и метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии изофермента CYP3A4 (этопозид, винорелбин, доцетаксел, ифосфамид, циклофосфамид, иринотекан и паклитаксел), дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность в отношении пациентов, получающих данные препараты, и вести за ними дополнительное наблюдение. В пострегистрационных исследованиях были зафиксированы случаи нейротоксичности, которые могут рассматриваться как возможное побочное действие ифосфамида, применяемого совместно с апрепитантом. Влияния препарата на фармакокинетику доцетаксела не выявлено. Эффективность гормональных контрацептивов в период приема и в течение 28 дней после окончания приема препарата может быть снижена. Во и время лечения препаратом Эменд® и в и течение 1 месяца после приема последней 4 дозы препарата следует применять ь альтернативные или резервные методы и контрацепции. При одновременном пероральном приеме с мидазолама и Эменда отмечено увеличение площади под кривой к «концентрация-время» мидазолама. Потенциальный эффект повышения с концентрации в плазме мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется через изофермент CYP3A4 (алпразолам, триазолам), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов с Эмендом. Одновременный прием Эменда с препаратами, которые ингибируют активность изофермента CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме. Следовательно с необходимо с осторожностью назначать препарат в комбинации с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом). Однако одновременный прием Эменда с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, дилтиаземом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, кларитромицином, телитромицином и ингибиторами протеазы) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме. Одновременный прием Эменда с препаратами, которые являются сильными индукторами изофермента CYP3A4: (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме и, таким образом, к снижению эффективности препарата. Также одновременное применение апрепитанта с препаратами зверобоя продырявленного не рекомендуется. У пациентов с легкой и умеренной гипертензией прием таблетки апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120мг 3 раза в день в течение 5 дней приводил к увеличению площади под кривой «концентрация -время» апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению площади под кривой «концентрация-время» дилтиазема в 1,7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не приводили к клинически значимым изменениям ЭКГ, частоты сердечных сокращений или артериального давления по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема. Одновременный прием апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблетки в дозе, сопоставимой с 85мг или 170мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20мг раз в день приводил к уменьшению площади под кривой «концентрация-время» приблизительно на 25% и Cmax приблизительно на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

С осторожностью: Эменд следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно получающих варфарин и лекарственные препараты, метаболизм которых происходит главным образом через CYP3A4. Одновременное назначение Эменда с варфарином может привести к клинически значимому снижению международного нормализованного отношения (МНО). У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать уровень МНО в течение 2 недель при каждом цикле химиотерапии, и особенно через 7-10 дней после начала приема Эменда по 3-х дневной схеме. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться в период приема и в течение 28 дней после окончания приема Эменда. Во время лечения Эмендом и в течение 1 месяца после приема последней дозы Эменда следует использовать альтернативные и резервные методы контрацепции. Применение при беременности: хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Эменд при беременности применять не рекомендуется. Применение в период кормления грудью: несмотря на то, что данных о выделении апрепитанта в грудное молоко у кормящих женщин нет, следует принять решение о прекращении кормления или отмене препарата в связи с возможным нежелательным действием Эменда на грудных детей. Эменд следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно получающих лекарственные продукты, которые метаболизируются главным образом через CYP3A4; CYP3A4 метаболизирует некоторые химиотерапевтические препараты. Ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации в плазме этих сопутствующих лекарственных препаратов. Одновременное назначение Эменда с варфарином может привести к клинически значимому снижению Международного нормализованного отношения (МНО) протромбинового времени. У пациентов, получающих хроническое лечение варфарином, нужно пристально следить за МНО в течение 2 недель, в особенности через 7-10 дней после начала 3-дневной схемы Эменда при каждом цикле химиотерапии. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения Эмендом. Во время лечения Эмендом и в течение 1 месяца после приема последней дозы Эменда следует использовать альтернативные методы контрацепции. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами: исследований по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводилось. Однако следует учитывать профиль побочных действий препарата, которые могут повлиять на способность пациентов управлять механизмами. У пациентов возможны различные реакции на препарат.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.