Инструкция по применению Апрепитант капсулы 80мг и 125мг

Действующее вещество:

апрепитант - 80,000 мг.

Апрепитант 125 мг, 1 капсула:

Действующее вещество:

апрепитант - 125,000 мг.

Вспомогательные вещества:

целлюлоза микрокристаллическая 500, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза), натрия лаурилсульфат, сахароза.

капсулы препарата Апрепитант принимают вне зависимости от приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком.

Режим дозирования:

препарат Апрепитант принимают в течение 3 дней в комбинации с глюкокортикостероидами и антагонистами 5-НТ₃ рецепторов. Перед началом лечения следует ознакомиться с инструкцией по применению антагониста 5-НТ₃ рецепторов, назначаемого одновременно с препаратом Апрепитант. Рекомендуемая доза препарата Апрепитант при трехдневном режиме составляет 125 мг внутрь за 1 час до приема химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80 мг один раз в день утром во 2-й и 3-й дни.

Ниже в таблицах приводится схема приема препаратов в зависимости от степени эметогенности противоопухолевой терапии.

Высокоэметогенная химиотерапия:

Умеренно эметогенная химиотерапия:

Особые группы пациентов:

коррекции дозы в зависимости от пола, расовой принадлежности, индекса массы тела не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени:

не требуется коррекции доз у пациентов с легкой или средней степенью печеночной недостаточности (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек:

не требуется коррекции доз у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.

Пациенты пожилого возраста:

коррекции дозы у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

Дети:

безопасность и эффективность препарата Апрепитант у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом. Тяжелая печеночная недостаточность (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность у детей не установлена).

Препарат содержит сахарозу.

апрепитант - это селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина 1 (NK₁) субстанции Р. Избирательность связывания апрепитанта с NK₁ рецепторами, по крайней мере, в 3000 раз выше, чем для других ферментов, переносчиков ионных каналов и участков рецепторов, включая дофаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями существующих в настоящее время препаратов, применяющихся для лечения тошноты и рвоты, связанной с химиотерапией.

В доклинических исследованиях было показано, что антагонисты NK₁-рецепторов предупреждают развитие рвоты, вызванной химиотерапевтическими препаратами (например, цисплатином) за счет центрального механизма действия. Апрепитант проникает в головной мозг и связывается с мозговыми NK₁-рецепторами. Обладая длительным центральным действием, апрепитант ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также усиливает при этом противорвотное действие ондансетрона и дексаметазона.

Фармакокинетика:

Абсорбция:

средняя абсолютная биодоступность при пероральном приеме апрепитанта составляет приблизительно 60-65 %, а средняя максимальная концентрация апрепитанта в плазме (C_max) наблюдается приблизительно через 4 часа (T_max) после приема препарата. Прием капсулы одновременно с приемом пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность апрепитанта.

Фармакокинетика апрепитанта в диапазоне клинических доз является нелинейной.

После перорального приема препарата Апрепитант в дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг в сутки во 2-й и 3-й дни площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) на протяжении 24 часов составляла приблизительно 19,5 мкг/час/мл в 1-й день и 20,1 мкг/час/мл на 3-й день. C_max составила 1,5 мкг/мл и 1,4 мкг/мл в 1-й и 3-й дни соответственно и достигалась приблизительно через 4 часа (T_max) после приема препарата.

Распределение:

апрепитант связывается с белками плазмы более чем на 95 %. Апрепитант проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация:

апрепитант подвергается интенсивному метаболизму в печени посредством окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях в основном под действием изофермента CYP3A4, и лишь небольшая часть препарата метаболизируется через изоферменты CYP1A2 и CYP2C19 (CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1 в метаболизме апрепитанта не участвуют).

Элиминация:

апрепитант элиминируется главным образом в виде метаболитов с калом (86 %) и с мочой (5 %). Кажущийся плазменный клиренс апрепитанта составляет приблизительно от 60 до 84 мл/мин. Кажущийся конечный период полувыведения составляет приблизительно от 9 до 13 часов.

Печеночная недостаточность:

коррекции доз препарата Апрепитант у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью не требуется. У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после приема разовой дозы 125 мг препарата Апрепитант в 1-й день и 80 мг в день во 2-й и 3-й дни AUC апрепитанта на протяжении 24 часов была на 11 % меньше в 1-й день и на 36 % ниже на 3-й день, чем у здоровых, получивших те же дозы препарата. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC апрепитанта на протяжении 24 часов была на 10 % больше в 1 -й день и на 18 % больше на 3-й день, чем у здоровых, получивших те же дозы. Данные различия не признаны клинически значимыми.

Опыта применения препарата Апрепитант у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.

Почечная недостаточность:

коррекции дозы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, не требуется.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациенты в терминальной стадии почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе, получали препарат Апрепитант однократно в дозе 240 мг.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC для суммарного апрепитанта (как связанного, так и не связанного с белками) была снижена на 21 %, а C_max была снижена на 32 % по сравнению со здоровыми людьми. У пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, AUC для суммарного апрепитанта была снижена на 42 %, а C_max - на 32 %. В связи с небольшим снижением связывания апрепитанта с белками у пациентов с почечной недостаточностью, AUC фармакологически активного несвязанного препарата у таких пациентов достоверно не отличалась от таковой у здоровых лиц. Гемодиализ, проведенный через 4 и 48 часов после приема препарата, не оказывал значимого влияния на фармакокинетику апрепитанта. В диализате обнаруживалось менее 0,2 % дозы препарата.

Лица пожилого возраста:

коррекции дозы препарата Апрепитант у пожилых пациентов не требуется. После перорального приема разовой дозы 125 мг препарата Апрепитант в 1-й день и 80 мг 1 раз в день во 2-й и 5-й дни AUC на протяжении 24 часов у пожилых лиц (>65 лет) была на 21 % больше в 1-й день и на 36 % больше на 5-й день, чем у лиц моложе 65 лет. C_max при этом была на 10 % выше в 1-й день и на 24 % выше на 5-й день. Данные различия не являлись клинически значимыми.

Пол:

коррекции доз препарата Апрепитант в зависимости от пола не требуется. После однократного перорального приема препарата Апрепитант в дозе 125 мг: C_max препарата у женщин была на 16 % выше, чем у мужчин. Период полувыведения (T_1/2) апрепитанта у женщин был на 25 % меньше, чем у мужчин, а значимых различий во времени достижения максимальной концентрации T_max между женщинами и мужчинами не отмечалось. Данные различия в фармакокинетике препарата не признаны клинически значимыми.

Раса:

коррекции дозы препарата Апрепитант в зависимости от расы не требуется.

Дети:

фармакокинетика апрепитанта у пациентов в возрасте младше 18 лет не изучалась.

Профилактика тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией:

Высокоэметогенная терапия:

в клиническом исследовании принимали участие 544 пациента, получавших высокоэметогенную терапию и апрепитант в первом цикле. 413 пациентов из данной группы продолжили терапию (максимальное число курсов химиотерапии - 6). Трехдневный режим приема апрепитанта в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном хорошо переносился пациентами. Большинство побочных реакций, зафиксированных в клинических исследованиях, были определены как реакции легкой и средней степени тяжести.

Наиболее часто встречаемыми нежелательными явлениями на фоне высокоэметогенной химиотерапии у пациентов, получавших апрепитант в комбинации с антагонистами 5-НТ₃ рецепторов и дексаметазоном, и наблюдаемыми с большей частотой, чем при терапии антагонистами 5-НТ₃ рецепторов и дексаметазоном были: икота (4,6 %), повышение активности аланинаминотрансферазы (2,8 %), диспепсия (2,6 %), запор (2,4 %), головная боль (2,0 %) и снижение аппетита (2,0 %).

В дополнительном клиническом исследовании у 1169 пациентов, получавших различные виды высокоэметогенной химиотерапии и режимы профилактики тошноты и рвоты с применением апрепитанта и антагонистов 5-НТ₃ рецепторов и дексаметазона, либо только антагонистов 5-НТ₃ рецепторов и дексаметазона, профиль побочных реакций был одинаковым.

Умеренно эметогенная терапия:

в клиническом исследовании с участием 868 пациентов наиболее часто встречаемым нежелательным явлением на фоне умеренно эметогенной химиотерапии у пациентов, получавших апрепитант в комбинации с антагонистами 5-НТ₃ рецепторов и дексаметазоном, и отмечаемым с большей частотой, чем при терапии антагонистами 5-НТ₃ рецепторов и дексаметазоном, была утомляемость (1,4 %).

В объединенном анализе исследований высокоэметогенной и умеренно эметогенной химиотерапии у пациентов, получавших лечение апрепитантом в трехдневном режиме, наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные явления, причем с большей частотой, чем при стандартной терапии:

часто (>/=1/100, но <1/10), нечасто (>/=1/1 000, но <1/100), редко (>/=1/10 000, но <1/1 000).

Инфекционные и паразитарные заболевания:

редко - кандидоз, стафилококковая инфекция.

Нарушения со стороны системы кроветворения:

нечасто - анемия, фебрильная нейтропения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

часто - снижение аппетита; редко - полидипсия.

Нарушения психики:

нечасто - тревожность; редко - дезориентация, эйфория.

Нарушения со стороны нервной системы:

нечасто - головокружение, сонливость; редко - когнитивные нарушения, заторможенность, извращение вкуса.

Нарушения со стороны органа зрения:

редко - конъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха:

редко - шум в ушах.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:

нечасто - учащенное сердцебиение, приступообразные ощущения жара («приливы»); редко - брадикардия, сердечно-сосудистые нарушения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто - икота; редко - боль в горле, чиханье, кашель, постназальный синдром, раздражение глотки:

Нарушения со стороны системы пищеварения:

часто - диспепсия; нечасто - отрыжка, тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс, рвота, боль в животе, сухость во рту, метеоризм; редко - твердый кал, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, нейтропенический колит, стоматит, вздутие живота.

Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:

нечасто - сыпь, акне; редко - фотосенсибилизация, повышенная потливость, себорея, повышение жирности кожи, зудящая сыпь.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы:

редко - мышечные спазмы, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто - дизурия; редко - поллакиурия.

Изменения со стороны лабораторных показателей:

часто - повышение активности аланинаминотрансферазы; нечасто - повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы; редко - увеличение диуреза, эритроцитурия, гипонатриемия, снижение массы тела, глюкозурия, нейтропения.

Общие расстройства:

часто - утомляемость; нечасто - астения, недомогание; редко - отеки, ощущение дискомфорта в области грудной клетки, нарушение походки.

Профиль нежелательных явлений у пациентов, получающих высокоэметогенную и умеренно эметогенную химиотерапию, при проведении повторных курсов (максимальное число курсов - 6) с применением апрепитанта был сопоставим с таковым во время 1-го цикла химиотерапии.

В другом исследовании применения апрепитанта для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией, было получено сообщение о серьезном нежелательном явлении - синдроме Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Данные пострегистрационных исследований:

в пострегистрационный период было сообщено о побочных эффектах, приведенных ниже.

Вследствие того, что отчеты поступали от добровольцев из групп населения с неопределенной численностью, невозможно достоверно определить ожидаемую частоту или причинную связь с приемом препарата.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:

зуд, сыпь, крапивница; редко: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны иммунной системы:

Реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции.

В случае передозировки дальнейшую терапию препаратом Апрепитант следует прекратить, за пациентом следует установить тщательное наблюдение. Антидот к препарату неизвестен. При необходимости проводят симптоматическое лечение. В связи с противорвотным действием апрепитанта, лекарственные препараты, вызывающие рвоту, скорее всего, будут неэффективны. Гемодиализ неэффективен.

Влияние апрепитанта на фармакокинетику других лекарственных препаратов:

при одновременном применении апрепитант, как умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, может повышать концентрацию в плазме пероральных лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит под действием изофермента CYP3A4. В меньшей мере апрепитант может повышать концентрацию в плазме принимаемых одновременно внутривенных лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит под действием изофермента CYP3A4.

Препарат не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Ингибирование изофермента CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни явлениям.

Апрепитант необходимо применять с осторожностью пациентам, получающим сопутствующую терапию препаратами, метаболизирующимися главным образом через изофермент CYP3A4 и имеющими узкий терапевтический диапазон, такими как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, диэрготамин, эрготамин, фентанил и хинидин.

Апрепитант индуцирует метаболизм варфарина и толбутамида. Одновременное применение апрепитанта с этими или другими препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2C9 (например, фенитоин), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния апрепитанта на площадь под кривой «концентрация - время» R (+)- или S (-)-варфарина, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S (-)-варфарина, которое сопровождалось снижением MHO на 14 % через 5 дней после окончания приема апрепитанта. У пациентов, получающих терапию варфарином в течение длительного периода времени, следует тщательно мониторировать MHO в течение 2 недель, и особенно на 7-10 дни после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме во время каждого цикла химиотерапии. Апрепитант уменьшает площадь под кривой «концентрация - время» толбутамида, являющегося субстратом изофермента CYP2C9, на 23 % в 4-й день, на 28 % в 8-й день и на 15 % в 15-й день. При этом толбутамид в однократной дозе 500 мг принимался перед началом 3-дневной схемы терапии апрепитантом в день 4, 8 и 15-й.

Антагонисты 5-НТ_3:

взаимодействие апрепитанта с препаратами, являющимися субстратами переносчика P-гликопротеина, маловероятно вследствие отсутствия взаимодействия апрепитанта с дигоксином. Апрепитант не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику антагонистов 5-НТ₃ рецепторов: ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

Кортикостероиды:

при одновременном приеме апрепитанта и глюкокортикостероидов отмечено увеличение площади под кривой «концентрация - время» для дексаметазона, принимаемого внутрь, в 2,2 раза; для метилпреднизолона, вводимого внутривенно, в 1,3 раза и метилпреднизолона, принимаемого внутрь, в 2,5 раза. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при применении его внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50 %, дозу метилпреднизолона при введении внутривенно снижают приблизительно на 25 %, при применении внутрь - на 50 %.

Химиотерапевтические препараты:

при применении апрепитанта вместе с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии изофермента CYP3A4 (этопозид, винорелбин, доцетаксел, ифосфамид, циклофосфамид, иринотекан и паклитаксел), дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность в отношении пациентов, получающих данные препараты, и вести за ними дополнительное наблюдение. В пострегистрационных исследованиях были зафиксированы случаи нейротоксичности, которые могут рассматриваться как возможное побочное действие ифосфамида, применяемого совместно с апрепитантом.

Доцетаксел: в отдельном исследовании фармакокинетики при пероральном приеме апрепитанта (схема применения 125 мг/80 мг) какого-либо влияния на фармакокинетику доцетаксела отмечено не было.

Винорелбин: в отдельном исследовании фармакокинетики при пероральном приеме апрепитанта (схема применения 125 мг/80 мг) какого-либо влияния на фармакокинетику винорелбина отмечено не было.

Пероральные контрацептивы:

эффективность гормональных контрацептивов в период приема и в течение 28 дней после окончания приема апрепитанта может быть снижена. Во время лечения апрепитантом и в течение 2 месяцев после приема последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции.

Мидазолам:

при одновременном пероральном приеме мидазолама и апрепитанта отмечено увеличение площади под кривой «концентрация - время» мидазолама. Потенциальный эффект повышения концентрации в плазме мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется через изофермент CYP3A4 (алпразолам, триазолам), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов с апрепитантом.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику апрепитанта:

одновременный прием апрепитанта с препаратами, которые ингибируют активность изофермента CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме.

Следовательно, необходимо с осторожностью назначать апрепитант в комбинации с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом). Однако одновременный прием апрепитанта с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, дилтиаземом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, кларитромицином, телитромицином и ингибиторами протеазы) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме.

Одновременный прием апрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме и, таким образом, к снижению эффективности апрепитанта.

Также одновременное применение апрепитанта с препаратами зверобоя продырявленного не рекомендуется.

У пациентов с артериальной гипертензией легкой и средней степени прием таблетки апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в день в течение 5 дней приводил к увеличению площади под кривой «концентрация - время» апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению площади под кривой «концентрация - время» дилтиазема в 1,7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не приводили к клинически значимым изменениям ЭКГ, частоты сердечных сокращений или артериального давления по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема. Одновременный прием апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблетки в дозе, сопоставимой с 85 мг или 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 мг раз в день приводил к уменьшению площади под кривой «концентрация - время» приблизительно на 25 % и С_max приблизительно на 20 % как для апрепитанта, так и для пароксетина.

одновременное применение с лекарственными препаратами, которые метаболизируются главным образом через изофермент CYP3A4; с варфарином и гормональными контрацептивами.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания:

хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Препарат Апрепитант при беременности применять не рекомендуется.

Несмотря на то, что данных о выделении апрепитанта в грудное молоко у кормящих женщин нет, следует принять решение о прекращении кормления или отмене препарата в связи с возможным нежелательным действием препарата Апрепитант на грудных детей.