Инструкция по применению Эрлеада таблетки 60мг

Действующее вещество: Апалутамид 60 мг. Вспомогательные вещества: гииромеллозы ацетата сукцинат, кремния диоксид коллоидный, кроскармеллоза натрия, целлюлоза микрокристаллическая тип 101, целлюлоза микрокристаллическая (силанизированная), магния стеарат.

Препарат Эрлеада показан для лечения взрослых мужчин с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (РПЖ) с высоким риском метастазов.

Препарат должен назначаться и применяться под регулярным наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний, и в специализированных отделениях. Рекомендуемая доза препарата Эрлеада составляет 240 мг (4 таблетки по 60 мг), препарат принимают внутрь один раз в день. Таблетки следует проглатывать целиком. Препарат Эрлеада можно принимать независимо от приема пищи. Коррекция дозы. Если у пациента отмечается токсичность > 3 степени или непереносимость, следует приостановить прием до тех пор, пока симптоматика не улучшится до степени < 1 или исходного уровня, затем следует возобновить прием в той же дозе или, при необходимости, в сниженной дозе (180 или 120 мг). Если пациент пропустил дозу, ее необходимо принять как можно быстрее в этот же день; на следующий день следует соблюдать обычный режим приема. Пациенту не следует принимать дополнительное количество таблеток для коррекции пропущенной дозы. Отдельные группы пациентов. Дети до 18 лет. Безопасность и эффективность препарата Эрлеада у детей не установлена. Нет значимых данных об использовании препарата Эрлеада у пациентов в возрасте до 18 лет. Пожилые пациенты (65 лет и старше). Из 803 пациентов, получавших препарат Эрлеада в Исследовании I (АRN-509-003), 88% были в возрасте 65 лет и старше и 26% - 80 лет и старше. Значимых различий по безопасности или эффективности между этими пациентами и пациентами более младшего возраста обнаружено не было. Нарушение функции почек. Специального исследования препарата Эрлеада у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Основываясь на данных фармакокинетического анализа в клинических исследованиях у субъектов с касграционно-резистентным РПЖ и здоровых субъектов, можно утверждать, что не наблюдалось значимых различий в отношении системных уровней у субъектов с изначально наблюдаемым нарушением функции почек легкой или умеренной степени (СКФ от 30 до 89 мл/мин/1,73 кв.м) по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек (СКФ > 90 мл/мин/1,73 кв.м). Для пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени коррекция дозы не требуется. Нет данных для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной почечной недостаточностью (СКФ < 29 мл/мин/1,73 кв.м). Нарушение функции печени. В специальном исследовании по изучению нарушений функции печени сравнивались системные уровни апалутамида и N-дезметилапалутамида у субъектов с исходным нарушением функции печени легкой или умеренной степени (класс А или В по классификации Чайлд-Пью, соответственно) в сравнении со здоровыми участниками с нормальной функцией печени. Системные уровни апалутамида и N-дезметилапалутамида были сходны у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени не требуется. Данных по пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) нет.

Женщины детородного возраста, беременные женщины. Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата. Детский возраст до 18 лет. Тяжелое нарушение функции почек и печени. С осторожностью: У пациентов с риском развития судорог или с судорогами в анамнезе, с риском падений и переломов; совместное применение с препаратами-субстратами ферментов СYРЗА4 (например, дарунавир, фелодипин, мидазолам, симвастатин), СYР2С19 (например, диазепам, омепразол), СYР2С9 (например, варфарин, фенитоин), УДФ- глюкуронозилтрансферазы (UGT) (например, левотироксин, вальпроевая кислота), с препаратами-субстратами транспортеров Р-гликопротеина (Р-gр) (например, колхицин, дабигатран этексилат, дигоксин), белка резистентности рака молочной железы (ВСРР) или транспортного полипептида органического аниона IВI (ОАТРIВI) (например, лапатиниб, метотрексат, розувастатин, репаглинид), с антикоагулянтом, метаболизируемым СYP2С9 (таким как варфарин или аценокумарол); у пациентов с клинически значимыми сердечно¬сосудистыми заболеваниями, возникшими в течение последних 6 месяцев; у пациентов с удлиненным интервалом QТ в анамнезе или соответствующими факторами риска, а также у пациентов, получающих сопутствующие лекарственные препараты, которые могут удлинять интервал QТ. Применение при беременности и в период грудного вскармливании. Беременность. Препарат Эрлеада не должен применяться при беременности и в случае возможности ее возникновения. Информация о механизме действия позволяет предполагать, что прием препарата Эрлеада во время беременности может неблагоприятно отразиться на состоянии плода. Данных об использовании препарата Эрлеада в период беременности недостаточно. Исследований влияния препарата Эрлеада на репродуктивную функцию и развития плода у животных не проводилось. Контрацепция. Препарат Эрлеада может оказывать повреждающее действие на развивающийся плод. Пациенты, имеющие половые контакты со способными к деторождению партнершами, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего лечения, а также в течение 3 месяцев после приема последней дозы препарата. Период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли апалутамид или его метаболиты в грудное молоко, оказывает ли он воздействие на здоровье детей при грудном вскармливании или на выработку молока матерью. Фертильность. В исследовании на животных показано, что препарат Эрлеада может снизить фертильность у мужчин с активной репродуктивной функцией.

Механизм действия. Апалутамид - это принимаемый перорально селективный ингибитор андрогенового рецептора, который напрямую связывается с лиганд-связывающим доменом андрогенового рецептора. Апалутамид препятствует ядерной транслокации андрогенового рецептора, ингибирует связывание с ДНК, нарушает опосредованную андрогеновым рецептором транскрипцию и не обладает активностью в качестве агониста андрогеновых рецепторов - отмечено в доклинических исследованиях. В мышиных моделях рака предстательной железы введение апалутамида приводило к снижению пролиферации опухолевых клеток и увеличению апоптоза, что сопровождалось значительной противоопухолевой активностью. Активность основного метаболита, N-дезметилапалутамида, составляла одну треть от in vitro активности апалутамида. Фармакодинамика. Электрофизиология сердца. В исследовании, посвященном изучению изменений интервала QТ, у пациентов с кастрационно-резистентным раком предстательной железы проводилась оценка эффекта апалутамида в дозе 240 мг 1 раз в сутки в отношении интервала QТ. Для всех временных точек при равновесном состоянии с использованием поправки по методу Рпбепст не было получено разницы в изменении интервала QТ от исходного, превышающей 20 мс. Фармакокинетика. На фоне многократного применения 1 раз в сутки было отмечено пропорциональное дозе увеличение системных уровней апалутамида (Сmах и площади под кривой «концентрация - время» [АUС]) в пределах доз от 30 до 480 мг. После применения препарата в дозе 240 мг 1 раз в сутки достижение равновесных уровней апалутамида было отмечено через 4 недели, а среднее отношение кумуляции в сравнении с однократным применением равнялось 5. При равновесном состоянии средние значения (СV%) Сmах и АUС для апалутамида составили 6 мкг/мл (28%) и 100 мкгхч/мл (32%) соответственно. Суточные колебания плазменных концентраций апалутамида были небольшими со средним отношением между пиковой и минимальной концентрациями, равным 1,63. При повторном применении было отмечено увеличение видимого клиренса (СL/F), что, вероятно, связано с индукцией апалутамидом собственного метаболизма. При равновесном состоянии средние значения (СV%) Сmах и АUС для основного активного метаболита, N-дезметилапалутамида, составили 5,9 мкг/мл (18%) и 124 мкгхч/мл (19%), соответственно. Для М-дезметилапалутамида характерен горизонтальный профиль зависимости концентрации от времени при равновесном состоянии со средним отношением пиковой и минимальной концентраций, равным 1,27. Среднее (СV%) соотношение АUС метаболита/исходного препарата для N-дезметилапалутамида после многократного применения составило примерно 1,3 (21%). Исходя из системных уровней, относительной активности и фармакокинетических свойств, вероятно, что N-дезметилапалутамид вносит вклад в клиническую активность апалутамида. Всасывание. После приема препарата перорально медиана времени до достижения пиковой концентрации в плазме (tmах) составила 2 часа (диапазон: от 1 до 5 часов). Средняя абсолютная биодоступность при пероральном приеме составила примерно 100%, что соответствует полному всасыванию апалутамида после приема препарата перорально. Прием апалутамида здоровыми добровольцами натощак и после приема пищи с высоким содержанием жиров не сопровождался имеющими клиническое значение изменениями Сmах и АUС. После приема препарата с пищей было отмечено увеличение медианы времени до достижения tmах примерно на 2 часа. Распределение. Средний кажущийся объем распределения апалутамида при равновесном состоянии составляет примерно 276 л. Объем распределения апалутамида превышает общий объем жидкости, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении. Апалутамид и N-дезметилапалутамид на 96% и на 95% соответственно связаны с белками плазмы, связывание преимущественно происходит с альбумином плазмы и не зависит от концентрации. Метаболизм. После однократного приема меченного 14С-апалутамида перорально в дозе 240 мг большая часть |4С-радиоактивности в плазме была обусловлена апалутамидом, активным метаболитом N-дезметилапалутамидом и неактивным производным карбоксильной кислоты, с которыми было связано соответственно 45%, 44% и 3% от общего значения 14С- АUС. Метаболизм является основным путем элиминации апалутамида. Метаболизм преимущественно осуществляется изоферментами СYР2С8 и СYРЗА4 с формированием - N-дезметилапалутамида. В дальнейшем происходит метаболизм апалутамида и N-дезметилапалутамида с формированием неактивного производного карбоксильной кислоты под действием карбоксилэстеразы. Вклад изоферментов СYР2С8 и СYРЗА4 в метаболизм апалутамида составляет 58% и 13% после однократного применения, а при многократном применении при равновесном состоянии он составляет соответственно 40% и 37%. Выведение. Апалутамид выводится, преимущественно в виде метаболитов, в основном с мочой. После однократного применения меченного радиоактивной меткой апалутамида перорально выведение 89% дозы происходило на протяжении вплоть до 70 дней после приема препарата. Выведение 65% дозы происходило с мочой (1,2% в виде исходного вещества, 2,7% в виде N-дезметилапалутамида), а 24% с фекалиями (1,5% в виде исходного вещества, 2% в виде N-дезметилапалутамида). После однократного приема значение СL/F апалутамида составило 1,3 л/ч с увеличением этого значения до 2 л/ч при равновесном состоянии с приемом препарата 1 раз в сутки. Средний эффективный период полу выведения апалутамида при равновесном состоянии составляет около 3 дней. Пациенты с нарушением функции почек и печени. Не было отмечено значимых различий фармакокинетики апалутамида и N- дезметилапалутамида у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 60-89 мл/мин/1,73 кв.м) или нарушением функции почек средней степени (рСКФ 30-59 мл/мин/1,73 кв.м), нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) или нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью), для возраста в диапазоне от 18 до 94 лет и для различных рас. Потенциальное влияние нарушения функции почек тяжелой степени или последней стадии почечной недостаточности (рСКФ < 29 мл/мин/1,73 кв.м) не было установлено в связи с недостаточным объемом данных. Для пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) клинические и фармакокинетические данные недоступны.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются: утомляемость (30%), кожная сыпь (24% любой степени и 5% степени 3 или 4), снижение веса (16%), артралгия (16%), падения (16%). Другими важными нежелательными реакциями являются переломы (12%) и гипотиреоз (8%). Нежелательные реакции, наблюдаемые во время клинических исследований, приведены в таблице ниже и разделены на группы по частоте. По частоте реакции классифицируются следующим образом: очень часто (> 1/10); часто(> 1/100-< 1/10); нечасто(> 1/1 000- < 1/100); редко (> 1/10 000 - < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000) и с неизвестной частотой (частота не может быть оценена по имеющимся данным). Нарушения со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз, повышение тиреотропного гормона в крови, снижение тироксина, аутоиммунный тиреоидит, снижение уровня свободного тироксина, снижение уровня трийодтиронина. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия. Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - судороги. Нарушения со стороны сердца: неизветно - удлинение интервала QТ. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь; часто - зуд. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - перелом, артралгия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение веса. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: очень часто - случаи падения. Включает перелом ребра, поясничный перелом позвоночника, компрессионный перелом позвоночника, перелом позвоночника, перелом стопы, перелом тазобедренного сустава, перелом плечевой кости, перелом грудного отдела позвоночника, перелом верхней конечности, перелом крестца, перелом руки, перелом лонной кости, перелом вертлужной впадины, перелом лодыжки, компрессионный перелом, перелом хрящевой части ребра, перелом лицевой кости черепа, перелом нижней конечности, остеопоротический перелом, перелом костей запястья, отрывной перелом, перелом малоберцовой кости, перелом копчиковой кости, перелом костей таза, перелом лучевой кости, перелом грудины, стресс перелом, травматический перелом, перелом шейного отдела позвоночника, перелом шейки бедра, перелом большеберцовой кости. Описание отдельных нежелательных реакции. Кожная сыпь. Кожная сыпь, связанная с применением Эрлеады, чаще всего описывалась, как макулярная или макулопапулезная сыпь. Кожная сыпь включает сыпь, макуло-папулезную сыпь, генерализованную сыпь, крапивницу, зудящую сыпь, макулезную сыпь, конъюнктивит, мультиформную эритему, папулезную сыпь, шелушение кожи, сыпь на половых органах, эритематозную сыпь, стоматит, лекарственную сыпь, язвенный стоматит, пустулезную сыпь, волдыри, папулы, пемфигоид, эрозию кожи и везикулярную сыпь. Нежелательные реакции в виде кожной сыпи отмечались у 24% пациентов, получавших Эрлеаду. Сыпь 3 степени тяжести (определенная как покрывающая > 30% всей площади поверхности тела) была отмечена у 5,2% пациентов. Медиана дней до появления кожной сыпи составила 82 дня с интервалом от 1 до 994 дней. У 81% пациентов сыпь разрешалась в среднем за 60 дней. Лекарственные средства для коррекции сыпи включали местные формы кортикостероидов, системные кортикостероиды и пероральные антигистаминные препараты. Среди пациентов с кожной сыпью временно прекратили прием препарата 28% и снизили дозы препарата - 12%. Кожная сыпь рецидивировала у половины пациентов, у которых препарат был применен повторно. Прием препарата Эрлеада из-за кожной сыпи был прекращен у 9% пациентов. Падения и переломы. В клиническом исследовании АRN-509-003 переломы отмечались у 11,7% пациентов, получавших препарат Эрлеада, и у 6,5% пациентов, получавших плацебо. У половины пациентов были зарегистрированы случаи падения в течение 7 дней до перелома в обеих группах лечения. Случаи падения наблюдались у 15,6% пациентов, получавших препарат Эрлеада, и у 9,0% пациентов, получавших плацебо. Гипотиреоз. Гипотиреоз, по результатам исследования тиреотропного гормона (ТТГ) через каждые 4 месяца, был зарегистрирован у 8,1% пациентов, получавших препарат Эрлеада, и у 2,0% пациентов, получавших плацебо. Отсутствовали нежелательные явления 3 или 4 степени тяжести. Развитие гипотиреоза наблюдалось у 28% пациентов, уже получавших заместительную терапию гормонами щитовидной железы, в группе препарата Эрлеада и у 5,9% пациентов в группе плацебо. У пациентов без заместительной гормональной терапии гипотиреоз развивался у 5,7% пациентов, получавших препарат Эрлеада, и у 0,8% пациентов, получавших плацебо. Заместительную терапию гормонами щитовидной железы или коррекцию дозы препарата необходимо начать при наличии клинических показаний.

Специфический антидот апалутамида отсутствует. При дозе, равной 480 мг 1 раз в сутки (в 2 раза выше рекомендованной суточной дозы), дозолимитирующей токсичности отмечено не было. Терапия. При развитии передозировки необходимо прекратить прием препарата Эрлеада и начать общее поддерживающее лечение до уменьшения явлений клинической токсичности или ее разрешения.

Метаболизм апалутамида и образование его активного метаболита, N- десметилапалутамида, опосредованы в равновесном состоянии как изоферментом СYР2С8, так и СYРЗА4 в одинаковой степени. Клинически значимых изменений в их общей экспозиции в результате взаимодействия препарата с ингибиторами или индукторами изофермента СYР2С8 или СYРЗА4 не ожидается. Апалутамид является индуктором ферментов и переносчиков и может быть причиной увеличения выведения многих широко используемых лекарственных средств. Влияние других лекарственных средств на экспозицию апалутамида. Ингибиторы изофермента СYР2С8: Изофермент СYР2С8 играет роль в выведении апалутамида и в образовании его активного метаболита. В исследовании лекарственного взаимодействия наблюдалось снижение Сmах апалутамида на 21% и повышение АUС на 68% при совместном приеме однократной дозы 240 мг препарата Эрлеада с гемфиброзилом (мощным ингибитором изофермента СYР2С8). Для активного вещества (суммарного показателя для апалутамида и скорректированного с учетом мощности активного метаболита) Сmах снизилась на 21%, в то время как АUС повысилась на 45%. Нет необходимости в коррекции начальной дозы в случае совместного применения Эрлеады с мощным ингибитором изофермента СYР2С8 (например, гемфиброзил, клопидогрел), однако следует рассматривать возможность снижения дозы препарата Эрлеада исходя из его переносимости. Предполагается, что слабые или умеренные ингибиторы изофермента СYР2С8 не оказывают влияния на фармакокинетику апалутамида. Ингибиторы изофермента СYРЗА4: Изофермент СYРЗА4 играет роль в выведении апалутамида и в образовании его активного метаболита. В исследовании лекарственного взаимодействия наблюдалось снижение Сmах апалутамида на 22% с сохранением АUС на прежних уровнях при совместном приеме однократной дозы 240 мг препарата Эрлеада с играконазолом (мощным ингибитором СYРЗА4). Для активного вещества (суммарного показателя для апалутамида и скорректированного с учетом мощности активного метаболита) Сmах снизилась на 22% с сохранением АUС на прежнем уровне. Нет необходимости в коррекции начальной дозы в случае совместного применения Эрлеады с мощным ингибитором изофермента СYРЗА4 (например, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин), однако следует рассматривать возможность снижения дозы препарата Эрлеада исходя из его переносимости. Предполагается, что слабые или умеренные ингибиторы изофермента СУРЗА4 не оказывают влияния на фармакокинетику апалутамида. Индукторы изофермента СYРЗА4 или СYР2С8. Эффекты индукторов изоферментов СYРЗА4 или СYР2С8 на фармакокинетику апалутамида в исследованиях in vitro не оценивались. Основываясь на результатах исследования по взаимодействию с мощными ингибиторами изофермента СYРЗА4 и СYР2С8, индукторы СYРЗА4 или с СYР2С8, как ожидается, не будут иметь клинически значимых эффектов на фармакокинетику апалутамида и действующего вещества, поэтому при совместном применении Эрлеады с индукторами СYРЗА4 или СYР2С8 не требуется коррекция дозы. Влияние апалутамида па экспозицию других лекарственных средств. Апалутамид является мощным индуктором ферментов и увеличивает синтез многих ферментов и переносчиков; поэтому ожидается взаимодействие апалутамида со многими распространенными лекарственными средствами, которые являются субстратами ферментов или переносчиков. Снижение их концентрации в плазме может быть существенным и приводить к потере или снижению клинического эффекта. Существует также риск повышенного образования активных метаболитов. Влияние апалутамида на ферменты, метаболизирующие лекарственные средства. Исследования in vitro показали, что апалутамид и N-дезметилапалутамид являются умеренными или мощными индукторами изоферментов СYРЗА4 и СYР2В6, умеренными ингибиторами изоферментов СYР2В6 и СYР2С8 и слабыми ингибиторами изоферментов СYР2С9, СYР2С19 и СYРЗА4. Апалутамид и N-дезметилапалутамид не влияют на изоферменты СYР1А2 и СYР2D6 в терапевтически значимых концентрациях. Влияние апалутамида на субстраты изофермента СYР2В6 не было оценено in vitro, и конечный результат в настоящее время неизвестен. Когда субстраты изофермента СYР2В6 (например, эфавиренз) применяются совместно с Эрлеадой, должен проводиться контроль за нежелательными реакциями и оцениваться потеря эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальных концентраций в плазме. У человека препарат Эрлеада является мощным индуктором изоферментов СYРЗА4 и СYР2С19 и слабым индуктором изофермента СYР2С9. В исследовании лекарственного взаимодействия с использованием «коктейльного» подхода совместный прием препарата Эрлеада с однократным пероральным приемом чувствительных субстратов СYР приводил к снижению АUС мидазолама (субстрата СYРЗА4) на 92%, снижению АUС омепразола (субстрата СYР2С19) на 85% и снижению АUС 5-варфарина (субстрата СYР2С9) на 46%. Препарат Эрлеада не вызывал клинически значимого воздействия на субстрат СYР2С8. Совместный прием препарата Эрлеада с лекарственными препаратами, которые метаболизируются в основном изоферментами СYРЗА4 (например, дарунавир, фелодипин, мидазолам, симвастатин), СYР2С19 (например, диазепам, омепразол) или СYР2С9 (например, варфарин, фенитоин), может привести к ослаблению действия этих препаратов. По возможности рекомендуется заменить эти препараты, либо осуществлять контроль на предмет снижения их эффективности, если терапию решено продолжать. При совместном приеме препарата Эрлеада с варфарином следует контролировать уровень международного нормализованного отношения (МНО). Индукция изофермента СYРЗА4 апалутамидом позволяет предполагать, что УДФ-глюкуронозилтрансферазу (УДФ-ГТ) также можно индуцировать посредством активации ядерного прегнан-Х-рецептора (РХR). Совместный прием препарата Эрлеада с препаратами, которые являются субстратами УДФ-ГТ (например, левотироксин, вальпроевая кислота), может привести к снижению системных уровней этих препаратов. При совместном применении препарата Эрлеада с субстратами УДФ-ГТ должна оцениваться потеря эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальных концентраций в плазме. Влияние апалутамида на транспортеры лекарственных средств. Показано, что апалутамид является слабым индуктором Р-гликопротеина (Р-gр), белка устойчивости к раку молочной железы (ВСRР) и полипептида, транспортирующего органический анион IВI (ОАТРIВI). Исследование лекарственного взаимодействия с использованием «коктейльного» подхода показало, что совместный прием препарата Эрлеада с однократными пероральными дозами чувствительных субстратов транспортеров привел к снижению АUС фексофенадина (субстрата Р-gр) на 30% и снижению АUС розувастатина (субстрата ВСRР / ОАТРIВI) на 41%, но не повлиял на Сmах. Совместный прием препарата Эрлеада с препаратами, которые являются субстратами Р-gр, ВСRР или ОАТРIВI, может привести к ослаблению действия этих препаратов. При совместном приеме препарата Эрлеада с субстратами Р-gр, ВСRР или ОАТРIВI необходимо оценивать потерю эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальных концентраций в плазме. Исходя из данных in vitro нельзя исключить ингибирование апалутамидом и его N- дезметиловым метаболитом органического катионного транспортера 2 (ОСТ2), транспортера органического аниона 3 (ОАТЗ) и белков экструзии лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ). Ингибирования in vitro органического анионного транспортера I (ОАТI) не наблюдалось. Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QТ: Поскольку антиандрогенная терапия может способствовать удлинению интервала QТ, одновременное применение препарата Эрлеада с другими лекарственными препаратами, в отношении которых известно, что они удлиняют интервал QТ или способны вызывать возникновение пируэтной тахикардии, такими как антиаритмические препараты класса IА (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики (например, галоперидол) и так далее, должно быть тщательно оценено. Дети. Исследования по лекарственному взаимодействию проводились только среди взрослых.

Судороги. Препарат Эрлеада не рекомендуется пациентам с судорогами в анамнезе или другими предрасполагающими факторами, в частности, черепно-мозговой травмой, недавно перенесенным инсультом (в течение одного года), первичными опухолями головного мозга или метастазами в мозгу. Если на фоне применения препарата Эрлеада развиваются судороги, применение препарата должно быть окончательно прекращено. Риск возникновения судорог выше у пациентов, получающих дополнительные препараты, снижающие порог судорожной активности. В клинических исследованиях судороги наблюдались у 0,2% пациентов, получавших Эрлеаду. В этих исследованиях исключались пациенты с судорогами в анамнезе или предрасполагающими факторами к ним. Клинический опыт возобновления применения Эрлеады у пациентов, у которых наблюдались судороги, отсутствует. Падения и переломы. У пациентов, получавших Эрлеаду, были отмечены случаи падений и переломов. Необходимо оценивать риск падений и переломов перед началом применения препарата Эрлеада, контролировать состояние пациентов во время лечения, а также необходимо рассмотреть возможность использования специализированных препаратов для костной ткани. Одновременное применение с другими лекарственными средствами. Апалутамид является мощным индуктором ферментов и может являться причиной снижения эффективности многих широко используемых лекарственных препаратов. Поэтому до начала лечения апалутамидом следует проанализировать применение сопутствующих лекарственных препаратов. Следует избегать одновременного применения апалутамидас лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами многих метаболизирующих ферментов или переносчиков, если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента, и если коррекция дозы не может быть легко выполнена на основе контроля за эффективностью или концентрацией в плазме. Следует избегать совместного применения с варфарином и кумарин-подобными антикоагулянтами. Если Эрлеада назначается совместно с антикоагулянтом, метаболизируемым СYР2С9 (таким как варфарин или аценокумарол), следует проводить дополнительный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО). Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания. Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, возникшими в течение последних 6 месяцев, включая тяжелую/нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, артериальные или венозные тромбоэмболические явления (например, тромбоэмболию легочной артерии, нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторные ишемические атаки), или клинически значимые желудочковые аритмии, были исключены из клинических исследований. Поэтому безопасность применения апалутамида у этих пациентов не установлена. При назначении Эрлеады необходимо проверять пациентов на наличие факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия или другие сердечно-метаболические нарушения. Данные патологические состояния следует лечить по необходимости, после начала применения препарата Эрлеада, согласно установленному протоколу лечения. Антиандрогенная терапия может увеличивать интервал QТ. У пациентов с удлиненным интервалом QТ в анамнезе или соответствующими факторами риска, а также у пациентов, получающих сопутствующие лекарственные препараты, которые могут удлинять интервал QТ, необходимо оценивать отношение пользы и риска, включая вероятность возникновения пируэтной тахикардии, до начала терапии Эрлеадой. Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами: Исследования по изучению влияния препарата Эрлеада на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводились. Нет сведений, что препарат Эрлеада влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Учитывая профиль побочных эффектов, в том числе возникновение судорог, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке (флакон).