Фармакодинамика.
Специфический механизм действия анагрелида, приводящий к снижению количества тромбоцитов, до конца не изучен. В настоящий момент установлено, что анагрелид селективно снижает количество тромбоцитов in vitro и in vivo.
В культуре клеток анагрелид подавлял экспрессию факторов транскрипции, в том числе GATA-1 и FOG-1, необходимых для мегакариоцитопоэза, приводя, в итоге, к снижению продукции тромбоцитов.
Исследования формирования мегакариоцитов in vitro показали, что у людей торможение формирования тромбоцитов, вызываемое анагрелидом, связано с замедлением созревания мегакариоцитов, уменьшением их размера и плоидности. Аналогичные эффекты in vivo обнаружены в биопсийных образцах костного мозга пациентов, получавших препарат. Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III циклического аденозинмонофосфата (АМФ).
Клиническая эффективность и безопасность Безопасность и эффективность применения анагрелида для снижения количества тромбоцитов оценивали в рамках 4 открытых, неконтролируемых клинических исследований (КИ, №№ 700-012, 700-014, 700-999 и 13970-301), в которые было включено более 4000 пациентов с миелопролиферативными гемобластозам и. У пациентов с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) полным ответом считали снижение количества тромбоцитов <600000000000 /л или на >50% относительно исходного количества и сохранение данного количества в течение минимум 4 недель. В КИ №№ 700-012, 700-014, 700-999 и 13970-301 время до развития полного ответа составляло от 4 до 12 недель.
Влияние на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и интервач QTc.
В ходе двойного слепого, рандомизированного, плацебо- и активноконтролируемого, перекрестного КИ здоровых мужчин и женщин было изучено влияние двух различных доз анагрелида (добровольцы принимали анагрелид в дозе 0,5 мг или 2,5 мг) на ЧСС и интервал QTc. Дозозависимое увеличение ЧСС наблюдалось в течение первых 12 часов, максимальное увеличение ЧСС примерно соответствовало времени достижения максимальной концентрации анагрелида в плазме крови (Сmax). Максимальное изменение ЧСС наблюдалось через 2 часа после приема препарата и составляло +7,8 и +29,1 ударов в минуту для доз 0,5 мг и 2,5 мг, соответственно.
Очевидное преходящее увеличение интервала QTc отмечалось при приеме обеих доз препарата одновременно с увеличением ЧСС, максимальное изменение QTcF (коррекция по формуле Фридеричиа) составляло +5,0 мсек через 2 часа после приема 0,5 мг и +10,0 мсек через один час после приема 2,5 мг препарата. Данные указывают на то, что увеличение QTc может быть обусловлено физиологическим эффектом увеличения ЧСС и QT-RR гистерезиса, а не прямым влиянием на реполяризацию.
Дети. В открытом КИ у 8 детей и 10 подростков, среди которых были как пациенты, ранее не получавшие лечение препаратом анагрелид, так и те, которые принимали этот препарат в течение предшествующих 5 лет, среднее количество тромбоцитов снизилось до контролируемого уровня после 12 недель терапии.
В исследовании, входящем в регистр КИ у детей, среднее количество тромбоцитов на фоне приема анагрелида снижалось с момента установления диагноза и поддерживалось на стабильном уровне в течение до 18 месяцев у 14 детей с ЭТ (4 ребенка, 10 подростков). В более раннем открытом КИ снижение среднего количества тромбоцитов отмечалось у 7 детей и 9 подростков, получавших терапию анагрелидом в течение от 3 месяцев до 6,5 лет. Назначать анагрелид детям следует с осторожностью ввиду ограниченного опыта его применения в данной возрастной группе из-за редкости заболевания.
Средняя суточная доза анагрелида, применяемая у детей во всех КИ, широко варьировалась. Тем не менее, обобщенные данные свидетельствуют о том, что для подростков показаны такие же начальные и поддерживающие дозы препарата, как и для взрослых пациентов. У детей старше 6 лет предпочтительнее применять более низкую, чем у взрослых, начальную дозу, а именно, 0,5 мг/сутки. Для всех детей необходимо тщательно индивидуально подбирать оптимальную дозу.
Фармакокинетика.
После перорального приема анагрелида около 70 % вещества всасывается в желудочно- кишечном тракте. При приеме натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 час. Анализ фармакокинетики анагрелида у здоровых добровольцев показал, что прием пищи снижает максимальную концентрацию (Сmax) анагрелида в плазме крови на 14%, но увеличивает площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) на 20 %. Сmax активного метаболита, 3-гидрокси-анагрелида, снижается больше - на 29 %, в то время как AUC метаболита не изменяется. Анагрелид метаболизируется в основном изоферментом системы цитохрома Р450 1А2 (CYP1А2) до 3-гидрокси-анагрелида, а затем - до неактивного метаболита.
Выведение. Период полувыведения анагрелида из плазмы крови короткий, примерно, 1,3 часа, и, следовательно, кумуляция препарата в организме не предполагается. Менее 1% принятой дозы анагрелида выводится почками в неизмененном виде, и, приблизительно, 3% и 16- 20% выводится в виде 3-гидрокси-анагрелида и RL603, соответственно.
Линейность. В диапазоне доз 0,5 -2 мг фармакокинетика препарата пропорциональна дозе.
Данные о фармакокинетике анагрелида при приеме натощак детьми и подростками (7-16 лет) с ЭТ свидетельствуют о том, что величины Сmax и AUC анагрелида, нормализованные по дозе и массе тела, у детей/подростков выше, чем у взрослых пациентов. Также выявлена тенденция к повышению значений экспозиции активного метаболита.
Пожилые пациенты. Данные о фармакокинетике анагрелида при приеме натощак пожилыми пациентами (65 - 75 лет) с ЭТ по сравнению с более молодыми пациентами (22 - 50 лет) свидетельствуют о том, что величины Сmax и AUC анагрелида в плазме крови были больше, соответственно, на 36 % и 61 %, у пожилых пациентов, в то время как величины Сmax и AUC активного метаболита, 3-гидрокси-анагрелида, были меньше на 42 % и 37 %, соответственно. Эти отличия, вероятно, обусловлены снижением пресистемного метаболизма анагрелида до 3-гидрокси-анагрелида у пожилых пациентов.
Печеночная недостаточность. Печеночный метаболизм является основным путем клиренса анагрелида. Применение анагрелида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучали. В исследовании фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) на фоне однократного приема анагрелида в дозе 1 мг было показано повышение средних значений Сmax анагрелида в 2 раза и средних значений AUC анагрелида — в 8 раз по сравнению со здоровыми добровольцами. Кроме того, у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести отмечалось снижение средних значений Сmax 3-гидрокси-анагрелида на 24 % и повышение средних значений AUC 3-гидрокси-анагрелида на 77 % по сравнению со здоровыми добровольцами.
Почечная недостаточность. В исследовании фармакокинетики у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) на фоне однократного приема анагрелида в дозе 1 мг не было отмечено изменений параметров фармакокинетики анагрелида. При этом значения экспозиции (AUCo-оо) активного метаболита анагрелида (3-гидрокси-анагрелида) были приблизительно на 50 % выше у пациентов с нарушением функции почек; однако максимальные наблюдаемые концентрации препарата в плазме крови между группами не различались.