Фармакодинамика: Кадуэт - это комбинированный препарат, предназначенный для лечения сочетанных сердечно-сосудистых заболеваний (артериальной гипертензии/стенокардии и дислипидемии). Механизм действия: амлодипин - это производное дигидропиридина, блокатор «медленных» кальциевых каналов (БМКК), а аторвастатин - гиполипидемическое средство, ингибитор 3-гидрокси- 3-метилглутарилкоэнзим А (ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы). Амлодипин/аторвастатин имеет два механизма действия: амлодипин ингибирует ток кальция через мембраны в гладкомышечные клетки и кардиомиоциты, а аторвастатин селективно и конкурентно ингибирует ГМГ-КоА редуктазу, которая катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту (предшественник стероидов, включая холестерин). По влиянию на систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и концентрацию липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) препарат Кадуэт существенно не отличается от монотерапии амлодипином и аторвастатином. Фармакодинамика амлодипина: амлодипин блокирует поступление ионов кальция через мембраны в гладкомышечные клетки миокарда и сосудов. Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии окончательно не установлен, однако известно два пути уменьшения ишемии миокарда под действием амлодипина: 1). амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузку). Частота сердечных сокращений при этом не изменяется, что, следовательно, приводит к уменьшению нагрузки на сердце, снижению потребления энергии и потребности в кислороде; 2). механизм действия амлодипина, вероятно, также включает в себя расширение главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Их дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) и предотвращает развитие коронарной вазоконстрикции, вызванной курением. У пациентов с артериальной гипертензией разовая суточная доза амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления (АД) на протяжении 24 часов как в положении «лежа», так и «стоя». При физиологическом уровне pH амлодипин представлен в виде ионизированного соединения, которое характеризуется постепенным взаимодействием с рецепторами кальциевых каналов, в связи с чем отмечается постепенное наступление эффекта. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острую артериальную гипотензию. У пациентов со стенокардией применение амлодипина 1 раз в сутки увеличивает время выполнения физической нагрузки, предотвращает развитие приступа стенокардии и депрессии сегмента ST (на 1 мм), снижает частоту приступов стенокардии, позволяет сократить количество потребления таблеток нитроглицерина.
Амлодипин не оказывает неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови и может применяться у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Было отмечено, что амлодипин предупреждает прогрессирующее утолщение интимы- медии сонных артерий. У пациентов, получающих амлодипин, отмечается значительное снижение суммарной смертности от сердечно-сосудистых событий, инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН), нестабильной стенокардии. Также снижается частота проведения чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) и аорто-коронарного шунтирования. Снижается частота госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии. Фармакодинамика аторвастатина: аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеинов в плазме крови за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина в печени и увеличения числа «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин и некоторые его метаболиты являются фармакологически активными у человека. Первичным местом действия аторвастатина служит печень, где осуществляются синтез холестерина и клиренс ЛПНП. Степень снижения концентрации ЛПНП коррелирует с дозой препарата в большей степени, чем с его системной концентрацией. Дозу подбирают с учетом ответа на лечение. У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией и гиперхолестеринемией (включая пациентов с сахарным диабетом 2 типа) аторвастатин в дозах 10-80 мг снижает концентрации общего холестерина (Хс), Хс-ЛПНП и аполипопротеина В (апо-В), а также липопротеинов очень низкой плотности (Хс-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ) и вызывает вариабельное повышение концентрации липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП).
Аторвастатин снижает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества ЛПНП частиц. Аторвастатин снижает концентрацию Хс-ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии гиполипидемическими средствами. У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрации общего холестерина, Хс-ЛПНП, Хс-ЛОНП, апо-В, ТГ и Хс-ЛПнеВП и повышает концентрацию Хс-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности. У пациентов с гиперлипопротеинемией IIа и IIb типов по Фредриксену, медиана повышения концентрации ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг) составляет 5,1-8,7 %. Изменения этого показателя не зависят от дозы. При анализе этих пациентов выявили также дозозависимое снижение отношений общий холестерин/Хс-ЛПВП и Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП на 29-44 % и 37-55 %, соответственно. Лечение аторвастатином приводит к выраженному снижению риска ишемических исходов и смертности на 16 %. Риск повторной госпитализации по поводу стенокардии и подтвержденной ишемии миокарда снижается на 26 %. Влияние аторвастатина на риск ишемических исходов и смертности не зависит от исходной концентрации Хс-ЛПНП и сопоставимо у пациентов с ИМ без зубца Q и нестабильной стенокардией, мужчин и женщин, пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет. Аторвастатин существенно снижает развитие следующих осложнений: коронарные осложнения (ИБС со смертельным исходом и нефатальный ИМ) - 36 % (снижение риска); общие сердечно-сосудистые осложнения и процедуры реваскуляризации - 20 %; общие коронарные осложнения - 29 %; инсульт - 26 %. Существенного снижения общей и сердечно-сосудистой смертности не отмечается, хотя наблюдается положительная тенденция. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, а также хотя бы одним из следующих факторов риска аторвастатин влиял на развитие сердечно-сосудистых осложнений следующим образом: основные сердечно-сосудистые осложнения [фатальный и нефатальный острый ИМ, скрытый ИМ, смерть в результате обострения ИБС, нестабильная стенокардия, шунтирование коронарной артерии, ЧТКА, реваскуляризация, инсульт] - 37 % (относительное снижение риска); ИМ (фатальный и нефатальный острый ИМ, скрытый ИМ) - 42 %; инсульт (фатальный и нефатальный) - 48 %. У пациентов с атеросклерозом на фоне приема аторвастатина отмечается уменьшение общего объема атеромы, Хс-ЛПНП, общего холестерина, триглицеридов, апо-В, С-реактивного белка, а также отмечается увеличение Хс-ЛПВП. Фармакокинетика: после приема внутрь комбинированного препарата Кадуэт зарегистрированы два отчетливых пика максимальной концентрации (Сmах) в плазме крови. Концентрация аторвастатина достигала максимума через 1-2 ч, а амлодипина - через 6-12 ч. Скорость и степень всасывания (биодоступность) амлодипина и аторвастатина при применении препарата Кадуэт не отличалась от таковой при одновременном приеме таблеток амлодипина и аторвастатина: Cmax амлодипина = 101 %; площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) амлодипина = 100 %; Сmах аторвастатина = 94 %; AUC аторвастатина = 105 %.
Хотя одновременный прием пищи вызывал снижение скорости и степени всасывания аторвастатина при применении препарата Кадуэт примерно на 32 % и 11 %, соответственно (Сmах = 68 % и AUC = 89 %), однако сходные изменения биодоступности были выявлены при применении одного аторвастатина. При этом прием пищи не оказывал влияния на степень снижения концентрации ЛПНП. Амлодипин: всасывание: амлодипин хорошо всасывается после приема внутрь в терапевтических дозах, достигая Сmах в крови через 6-12 ч после приема. Абсолютная биодоступность по расчетам составляет 64-80 %. Исследования in vitro показали, что циркулирующий амлодипин примерно на 97,5 % связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на всасывание амлодипина. Биодоступность амлодипина не изменялась после приема пищи: Сmах = 105 % и AUC = 101 % по сравнению с показателями натощак. Распределение: объем распределения равен примерно 21 л. Метаболизм и выведение: период полувыведения (Т1/2) амлодипина из плазмы крови составляет около 35-50 ч, что позволяет назначать препарат один раз в сутки. Равновесная концентрация в плазме крови достигается через 7-8 дней постоянного приема препарата. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов; 10 % неизмененного препарата и 60 % метаболитов выводятся почками. Аторвастатин: всасывание: аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, концентрация его в плазме крови достигает максимума через 1-2 ч. Степень всасывания и концентрация аторвастатина в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом (всасыванием) в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или метаболизмом при "первичном прохождении" через печень. Пища несколько снижает скорость и степень всасывания (на 25 % и 9 %, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Сmах и AUC), однако снижение концентрации ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (Сmах и AUC примерно на 30 %), чем после приема утром, снижение концентрации ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат. Распределение: средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98 %. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты. Метаболизм и выведение: аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара-гидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro орто- и пара-гидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА- редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70 % снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что цитохром Р450 ЗА4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови человека при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома Р450 ЗА4. Не отмечено клинически значимого влияния аторвастатина на концентрацию в плазме крови герфенадина, который метаболизируется главным образом цитохромом Р450 ЗА4, поэтому маловероятно, что аторвастатин оказывает существенное влияние на фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 ЗА4. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью в результате печеночного и/или внепеченочного метаболизма, аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции. Т1/2 аторвастатина составляет около 14 ч, при этом Т1/2 ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы благодаря наличию активных метаболитов составляет около 20-30 ч. После приема внутрь почками выводится менее 2 % дозы.
Аторвастатин является субстратом для транспортеров ферментов печени, транспортером ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ. Метаболитами аторвастатина являются субстраты ОАТР1В1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат транспортеров оттока МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина. Особые группы пациентов: нарушение функции печени: концентрация аторвастатина в плазме крови значительно повышается (Сmах примерно в 16 раз, a AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью). Нарушение функции почек: концентрации амлодипина в плазме крови не зависят от степени почечной недостаточности; он не выводится при диализе.
Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови, в связи с этим коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется. Пол: концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается (Сmах примерно на 20 % выше, a AUC на 10 % ниже) от таковой у мужчин, однако клинически значимых различий влияния препарата на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено. Пожилые: время, необходимое для достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови, практически не зависит от возраста. У пациентов пожилого возраста отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и Т1/2. У пациентов, различных возрастных групп с ХСН наблюдалось увеличение AUC и периода Т1/2- Переносимость амлодипина в одних и тех же дозах у пожилых и молодых пациентов одинаково хорошая. Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов в возрасте 65 лет и старше выше (Сmах примерно на 40 %, AUC примерно на 30 %), чем у взрослых пациентов молодого возраста; различий при оценке в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов в сравнении с общей популяцией не выявлено. Пациенты детского возраста: исследования амлодипина: в одном клиническом исследовании с длительным применением препарата 73 пациента детского возраста (от 12 месяцев до 17 лет включительно) с артериальной гипертензией получали амлодипин в среднем в дозе 0,17 мг/кг в сутки. Клиренс амлодипина у испытуемых мальчиков и девочек с медианой массы тела 45 кг составил 23,7 и 17,6 л/ч соответственно. Эти показатели находятся в диапазоне, близком к опубликованному расчетному значению, равному 24,8 л/ч для взрослого человека с массой тела 70 кг. Средний расчетный объем распределения для пациентов с массой тела 45 кг составлял 1130л (25,11 л/кг). Препарат поддерживал снижение артериального давления на протяжении всего 24-часового интервала дозирования, при этом колебания концентрации препарата от максимальной до минимальной незначительно влияли на гипотензивный эффект препарата. При сравнении с ранее наблюдавшейся фармакокинетикой у взрослых, полученные в этом исследовании результаты указывают на то, что дозирование препарата с частотой один раз в сутки является приемлемым. Исследования аторвастатина: в открытом 8-недельном исследовании на стадии развития Таннера 1 (N = 15) и стадии развития Таннера >/= 2 (N = 24) у пациентов детского возраста (в возрасте от 6 до 17 лет) с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией и исходным уровнем Х-ЛПНП >/= 4 ммоль/л, пациенты получали дозу 5 или 10 мг аторвастатина в виде жевательной таблетки или дозу 10 или 20 мг аторвастатина в виде таблетки, покрытой пленочной оболочкой, соответственно. Масса тела была единственной значимой ковариатой в популяционной ФК модели аторвастатина. Кажущийся пероральный клиренс аторвастатина у пациентов детского возраста был схож с таковым для взрослых пациентов при аллометрическом масштабировании по массе тела. Наблюдалось согласованное снижение уровня Х-ЛПНП и ОХ в диапазонах экспозиций аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина. Лекарственные взаимодействия: исследования аторвастатина: информация о влиянии одновременного применения лекарственных препаратов на фармакокинетику аторвастатина, а также о влиянии аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных препаратов обобщена ниже. Влияние одновременно применяемых лекарственных препаратов на фармакокинетику аторвастатина: циклоспорин 5,2 мг/кг/сут., стабильная доза (применяемый одновременно препарат и режим дозирования) - 10 мг 1 р./сут., 28 дней (доза аторвастатина (мг)) - 8,7 (соотношение AUC аторвастатина) - 10,7 (соотношение Сmax аторвастатина); типранавир 500 мг 2 р./сут./ритонавир 200 мг 2 р./сут., 7 дней - 10 мг, разовая доза - 9,4 - 8,6; глекапревир 400 мг 1 р./сут./пибрентасвир 120 мг 1 р./сут., 7 дней - 10 мг, 1 р./сут., 7 дней - 8,3 - 22,0; телапревир 750 мг один раз/8часов, 10 дней - 20 мг, разовая доза - 7,9 - 10,6; элбасвир 50 мг 1р./сут/гразопревир 200 мг 1 р./сут., 13 дней - 10 мг, разовая доза - 1,95 - 4,3; боцепревир 800 мг 3 р./сут., 7 дней - 40 мг, разовая доза - 2,3 - 2,7; симепревир 150 мг 1 р./сут., 10 дней - 40 мг, разовая доза - 2,12 - 1,70; лопинавир 400 мг 2 р./сут./ритонавир 100 мг 2 р./сут., 14 дней - 20 мг 1 р./сут., 4 дня - 5,9 - 4,7; саквинавир 400 мг 2 р./сут./ритонавир 400 мг 2 р./сут., 15 дней - 40 мг 1 р./сут., 4 дня - 3,9 - 4,3; кларитромицин 500 мг 2 р./сут., 9 дней - 80 мг 1 р./сут., 8 дней - 4,5 - 5,4; дарунавир 300 мг 2 р./сут./ритонавир 100 мг 2 р./сут., 9 дней - 10 мг 1 р./сут., 4 дня - 3,4 - 2,2; итраконазол 200 мг 1 р./сут, 4 дня - 40 мг, разовая доза - 3,3 - 1,20; летермовир 480 мг 1 р./сут., 10 дней - 20 мг, разовая доза - 3,29 - 2,17; фосампренавир 700 мг 2 р./сут/ритонавир 100 мг 2 р./сут., 14 дней - 10 мг 1 р./сут., 4 дня - 2,5 - 2,8; фосампренавир 1400 мг 2 р./сут., 14 дней - 10 мг 1 р./сут., 4 дня - 2,3 - 4,0; нелфинавир 1250 мг 2 р./сут., 14 дней - 10 мг 1 р./сут., 28 дней - 1,74 - 2,2; грейпфрутовый сок, 240 мл 1 р./сут. - 40 мг, разовая доза - 1,37 - 1,16; дилтиазем 240 мг 1 р./сут., 28 дней - 40 мг, разовая доза - 1,51 - 1,00; эритромицин в дозе 500 мг 4 р./сут., 7 дней - 10 мг, разовая доза - 1,33 - 1,38; амлодипин в дозе 10 мг, разовая доза - 80 мг, разовая доза - 1,18 - 0,91; циметидин в дозе 300 мг 4 р./сут., 2 недели - 10 мг 1 р./сут., 2 недели - 1,00 - 0,89; колестипол в дозе 10 мг 2 р./сут., 24 недели - 40 мг 1 р./сут., 8 недель - не определено - 0,74; Маалокс ТС 30 мл 4 р./сут., 17 дней - 10 мг 1 р./сут., 15 дней - 0,66 - 0,67; эфавиренз 600 мг 1 р./сут., 14 дней - 10 мг, 3 дня - 0,59 - 1,01; рифампин 600 мг 1 р./сут., 7 дней (совместное применение) - 40 мг, разовая доза - 1,12 - 2,9; рифампин 600 мг 1 р./сут., 5 дней (в раздельных дозах) - 40 мг, разовая доза - 0,20 - 0,60; гемфиброзил 600 мг 2 р./сут., 7 дней - 40 мг, разовая доза - 1,35 - 1,00; фенофибрат 160 мг 1 р./сут., 7 дней - 40 мг, разовая доза - 1,03 - 1,02. Влияние аторвастатина на фармакокинетику принимаемых одновременно лекарственных препаратов: 80 мг 1 р./сут., 15 дней (аторвастатин) - применяемый одновременно препарат и режим дозирования: антипирин 600 мг, разовая доза (препарат/доза (мг)) - 1,03 (соотношение AUC) - 0,89(соотношение CMax); 80 мг 1 р./сут., 14 дней - дигоксин 0,25 мг 1 р./сут., 20 дней - 1,15 - 1,20; 40 мг 1 р./сут., 22 дня - пероральное противозачаточное средство, 1 р./сут., 2 месяца: 1) норэтиндрон 1 мг; 2) этинилэстрадиол 35 мкг - 1,28 или 1,19 - 1,23 или 1,30; 10 мг, разовая доза - типранавир 500 мг 2 р./сут./ритонавир 200 мг 2 р./сут, 7 дней - 1,08 - 0,96; 10 мг 1 р./сут., 4 дня - фосампренавир 1400 мг 2 р./сут., 14 дней - 0,73 - 0,82; 10 мг 1 р./сут., 4 дня - фосампренавир 700 мг 2 р./сут./ритонавир 100 мг 2 р./сут., 14 дней - 0,99 - 0,94.