Фармакодинамические взаимодействия. Препараты, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» или увеличивать продолжительность интервала QТ.
Препараты, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт”. Комбинированная терапия с лекарственными средствами, которые могут вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт", противопоказана, т.к. при этом увеличивается риск развития потенциально летальной полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт". К ним относятся: •антиаритмические препараты класса IА (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид);
•антиаритмические препараты III класса (дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат), дронендарон, соталол; •другие (не антиаритмические) препараты, такие как: нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), сертиндол, пимозид;
-антидепрессанты: трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам); -антибактериальные средства: фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, ципрофлоксацин); макроиды (эритромицин при внутривенном введении, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, спирамицин), ко-тримоксазол; -противогрибковые средства: азолы (вориконазол, итраконазол, кетоконазол, флуконазол);
-противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин); -противопротозойные средства (пентамидин при парентеральном введении);
-противоопухолевые средства (вандетаниб, мышьяка триоксид, оксалиплтин); -противорвотные средства (домперидон, ондансетрон); -средства, влияющие на моторику желудочно-кишечного тракта (цизаприд); -антигистаминные средства (мизоластин, астемизол, терфенадин); -прочие лекарственные средсва (дифеманила метилсульфат, бепридил).
Лекарственные средства, способные увеличивать продолжительность интервала QТ. Совместный прием амиодарона с лекарственными средствами, способными увеличивать продолжительность интервала QТ, должен основываться на тщательной оценке для каждого пациента соотношения ожидаемой пользы и потенциального риска (возможность возрастания риска развития полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт"), при применении таких комбинаций необходимо регулярно контролировать ЭКГ пациентов (для выявления удлинения интервала QТ, а также содержание калия и магния в крови.
Нерекомендуемые комбинации. Лекарственные средства, способные вызывать гипокалиемию: со слабительными, стимулирующими перистальтику кишечника, которые могут вызывать гипокалиемию и увеличивают риск развития полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременно с амиодароном следует применять слабительные других групп.
Комбинации, требующие осторожности при применении:
с диуретиками, вызывающими гипокалиемию (в монотерапии или в комбинациях с другими лекарственными средствами);
с системными кортикостероидами (глюкокортикоидами, минералокортикоидами), тетракозактидом; с амфотерицином В (внутривенное введение). Необходимо предотвращать развитие гипогликемии, а в случае ее возникновения восстанавливать до нормальных значений содержание калия в крови, контролировать содержание электролитов в крови и ЭКГ (на предмет возможного удлинения интервала QТ), а в случае возникновения полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» не следует применять антиаритмические препараты. Должна быть начата желудочковая кардиостимуляция; возможно внутривенное введение солей магния).
Лекарственные средства, урежающие сердечный ритм, или вызывающие нарушения автоматизма или проводимости. Одновременное применение с препаратами, оказывающими угнетающее воздействие на синусовый узел и замедляющими атриовентрикулярную проводимость (например, дигоксин,
бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, урежающие сердечный ритм [верапамил, дилтиазем], ивабрадин) могут усиливать электрофизиологические и гемодинамические эффекты амидарона, и приводить к возникновению выраженной брадикардии, остановке синусового узла и атриовентрикулярной блокаде. Комбинированная терапия амиодарона с этими лекарственными средствами не рекомендуется. Прочие лекарственные средства, урежающие сердечный ритм (клонидин, гуанфацин, ингибторы холинэстеразы [донепезил, галантамин, ривастигмин, такрин, амбенония хлорид,
пиридостигмина бромид, неостигмина бромид], пилокарпин): риск развития чрезмерной брадикардии (кумулятивные эффекты).
Лекарственные средства для общей анестезии. Сообщалось о возможности развития следующих тяжелых осложнений у пациентов, принимающих амиодарон, при проведении им общей анестезии: брадикардии (резистентной к введению атропина), снижения артериального давления, нарушений проводимости, снижения сердечного выброса. Наблюдались очень редкие случаи тяжелых осложнений со стороны дыхательной системы, иногда с летальным исходом (острый респираторный дистресс синдром взрослых, который развивался непосредственно после хирургического вмешательства, возникновение которого связывается с взаимодействием с высокими концентрациями кислорода).
Фармакокинетические взаимодействия. Влияние амиодарона на другие лекарственные средства. Амиодарон и/или его метаболит дезэтиламиодарон ингибируют изоферменты СYРIАI, СYРIА2, СYРЗА4, СYР2С9, СYР2D6 и Р-gр и могут увеличивать системную экспозицию лекарственных средств, являющихся их субстратами. В связи с продолжительным периодом полувыведения амиодарона данное взаимодействие может наблюдаться даже через несколько месяцев после прекращения его приема. Лекарственные препараты, являющиеся субстратами Р-гликопротеина (Р-gр): Амиодарон является ингибитором Р-gр. Ожидается, что его совместный прием с лекарственными средствами, являющимися субстратами Р-gр, приведет к увеличению системной экспозиции последних.
Сердечные гликозиды (препараты наперстянки). Возможность возникновения нарушений автоматизма (выраженная брадикардия) и предсердно-желудочковой проводимости. Кроме того, при комбинации дигоксина с амиодароном возможно увеличение концентрации дигоксина в плазме крови (из-за снижения его клиренса). Поэтому при сочетании дигоксина с амиодароном необходимо определять концентрацию дигоксина в крови и контролировать возможные клинические и электрокардиографические проявления дигиталисной интоксикации. Может потребоваться снижение доз дигоксина.
Дабигатран: необходимо проявлять осторожность при одновременном применении амиодарона с дабигатраном из-за риска возникновения кровотечения. Может потребоваться коррекция дозы дабигатрана в соответствии с указаниями в его инструкции по применению.
Лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента СYР2С9: Амиодарон повышает концентрацию в крови лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента СYР2С9, таких как варфарин или фенитоин за счет ингибирования цитохрома СYР2С9. Варфарин: при комбинации варфарина с амиодароном возможно усиление эффектов непрямого антикоагулянта, что увеличивает риск развития кровотечения. Следует чаще контролировать протромбиновое время путем определения показателя МНО (международное нормализованное отношение) и проводить коррекцию доз непрямых антикоагулянта, как во время лечения амиодароном, так и после прекращения его приема. Фенитоин: При сочетании фенитоина с амиодароном возможно развитие передозировки фенитоина, что может приводить к появлению неврологических симптомов; необходим клинический мониторинг и снижение дозы фенитоина при первых же признаках передозировки, желательно определение концентрации фенитоина в плазме крови.
Лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента СYР2D6. Флекаинид: Амиодарон повышает плазменную концентрацию флекаинида за счет ингибирования изофермента СYР2D6, в связи с чем требуется коррекция доз флекаинида.
Лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента СYРЗА4. При сочетании амиодарона, ингибитора изофермента СYРЗА4, с этими лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента СYРЗА4, возможно повышение их плазменных концентраций, что может приводить к увеличению их токсичности и/или усилению фармакодинамических эффектов, а также может потребовать снижения их доз. Ниже перечислены такие лекарственные средства: Циклоспорин: сочетание циклоспорина с амиодароном может увеличить концентрации циклоспорина в плазме крови, необходима коррекция дозы.
Фентанил: комбинация с амиодароном может увеличить фармакодинамические эффекты фентанила и увеличивать риск развития его токсических эффектов. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) (симвастатин, аторвастатин и ловастатин): увеличение риска мышечной токсичности (рабдомиолиза) при одновременном применении амиодарона и статинов, метаболизирующихся с помощью изофермента СYРЗА4. Рекомендуется применение статинов, не метаболизирующихся с помощью изофермента СYРЗА4. Другие лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью изофермента СYРЗА4: лидокаин (риск развития синусовой брадикардии и неврологических симптомов), такролимус (риск развития нефротоксичности), силденафил (риск увеличения его побочных эффектов), мидазолам (риск развития психомоторных эффектов), триазолам, дигидроэрготамин, эрготамин, колхицин.
Лекарственное средство, являющееся субстратом изоферментов СYР2D6 и СYРЗА4: Декстрометорфан: Амиодарон ингибирует изоферменты СYР2D6 и СYРЗА4 и может теоретически повысить плазменную концентрацию декстрометорфана. Клопидогрел: клопидогрел, являющийся неактивным тиенопиримидиновым лекарственным средством, метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов. Возможно взаимодействие между клопидогрелом и амиодароном, которое может привести к снижению эффективности клопидогрела.
Влияние других лекарственных средств на амиодарон. Ингибиторы изоферментов СYРЗА4 и СYР2С8. Ингибиторы изоферментов СYРЗА4 и СYР2С8 могут иметь потенциал ингибирования метаболизма амиодарона, увеличения его концентрации в крови и, соответственно, риска увеличения его фармакодинамических и побочных эффектов. Рекомендовано избегать приема ингибиторов изофермента СYРЗА4 (например, грейпфрутового сока и некоторых лекарственных препаратов, таких как циметидин, и ингибиторы ВИЧ-протеазы, в т.ч. индинавир) во время лечения амиодароном. Ингибиторы ВИЧ-протеазы при одновременном применении с амиодароном могут повышать концентрацию амиодарона в крови.
Индукторы изофермента СYРЗА4. Рифампицин: рифампицин является мощным индуктором изофермента СYРЗА4, при совместном применении с амиодароном он может снижать плазменные концентрации амиодарона и дезэтиламиодарона.
Препараты зверобоя продырявленного. Зверобой продырявленный является мощным индуктором изофермента СYРЗА4. В связи с этим теоретически возможно снижение плазменной концентрации амиодарона и уменьшение его эффекта (клинические данные отсутствуют).
Прочие лекарственные взаимодействия. Софосбувир в монотерапии или в сочетании с другими противовирусными препаратами прямого действия против вирусного гепатита С, такими как даклатасвир, симепревир, ледипасвир: не рекомендуется одновременное применение амиодарона с софосбувиром в монотерапии или в комбинации с другими противовирусными препаратами прямого действия против вирусного гепатита С, такими как даклатасвир, симепревир, ледипасвир, так как это может приводить к развитию тяжелой, протекающей с клинической симптоматикой брадикардии. Механизм развития этой брадикардии неизвестен.
Если одновременного применения этих препаратов избежать нельзя, рекомендуется проведение мониторинга сердечной деятельности.