Фармакодинамика. Механизм действия. Амбризентан является антагонистом рецепторов эндотелина класса пропановой кислоты, селективным в отношении рецепторов эндотелина подтипа А (ЕТа), активным при приеме внутрь. Эндотелии играет значительную роль в патофизиологии легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Амбризентан блокирует ЕТa-рецепторы, расположенные преимущественно на поверхности гладкомышечных клеток стенок сосудов и кардиомиоцитов. Это предотвращает эндотелин-опосредованную активацию систем вторичных мессенджеров, которая приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток. Селективность амбризентана в отношении ЕТa-рецепторов по сравнению с рецепторами эндотелина подтипа В (ЕТв), как ожидается, сохраняет опосредованную ЕТв - рецепторами продукцию вазодилататоров (оксида азота и простациклина). Применение амбризентана приводит к существенному повышению сердечного индекса у пациентов с ЛАГ. Анализ результатов плацебо-контролируемых исследований показал, что при применении амбризентана внутрь в течение 12 недель отмечается улучшение функционального класса по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в корреляции со снижением концентрации В-натрийуретического пептида (ВNР).
Отсутствие эффективности лечения и увеличение случаев госпитализаций при идиопатическом легочном фиброзе. Оценка критериев эффективности в исследовании с участием пациентов с идиопатическим легочным фиброзом показала, что у пациентов в группе амбризентана в сравнении с группой плацебо чаще отмечались случаи госпитализации, связанные с дыхательной недостаточностью, смертельные исходы и снижение дыхательной функции. Поэтому амбризентан противопоказан больным с идиопатическим фиброзом легких с вторичной легочной гипертензией или без нее. У пациентов с ЛАГ, получавших амбризентан и тадалафил в составе комбинированной терапии первой линии, наблюдалось более выраженное снижение уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NТ-рrо-ВNР) по сравнению с объединенными результатами при монотерапии (снижение на
67 % по сравнению с 50 %, соответственно). Похожие результаты были получены при сравнении группы комбинированной терапии с группой монотерапии (снижение на 56 %) и с группой монотерапии тадалафилом (снижение на 44 %). Снижение уровня NТ-рrо-ВNР наблюдалось на раннем этапе лечения (4 неделя) и сохранялось до 24 недели.
Эффективность амбризентана в комбинации с тадалафилом в терапии ЛАГ. Эффект амбризентана и тадалафила в составе комбинированной терапии первой линии был продемонстрирован в многоцентровом двойном слепом активно-контролируемом исследовании, в котором проводили сравнение комбинации амбризентана и тадалафила и монотерапии амбризентаном или тадалафилом у пациентов с ЛАГ II-III функционального класса по ВОЗ. У пациентов, получавших амбризентан в комбинации с тадалафилом, наблюдалось достоверное снижение риска неэффективности лечения (на 50 %) по сравнению с совокупными данными у пациентов, получавших монотерапию амбризентаном или монотерапию тадалафилом. Фармакокинетика. Всасывание. Амбризентан быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, достигая максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) примерно через 1,5 ч после приема внутрь независимо от времени приема пищи. Величина Сmах и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (АUС) увеличиваются пропорционально дозе во всем диапазоне терапевтических доз. Равновесное состояние обычно достигается через 4 дня после начала регулярного приема препарата. Распределение. Амбризентан в высокой степени связывается с белками плазмы крови. Связь с белками плазмы крови in vitro достигает в среднем 98,8 % и не зависит от концентрации в плазме крови в диапазоне от 0,2 до 20 мкг/мл. Амбризентан связывается, главным образом, с альбумином (96,5 %) и, в меньшей степени, с альфа1-кислым гликопротеином. Распределение амбризентана в эритроцитах снижено при среднем соотношении форменных элементов крови к плазме 0,57 у мужчин и 0,61 у женщин.
Метаболизм. Амбризентан подвергается глюкуронидации под влиянием нескольких UGТ-ферментов (уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза) (UGТ1А9S, UGТ2В7S и UGТ1А3S) с образованием глюкуронида амбризентана. Амбризентан подвергается также метаболическому окислению под влиянием, главным образом, изофермента СYР3А4 и, в меньшей степени, изоферментов СYР3А5 и СYР2С19 с образованием
4-гидроксиметил-амбризентана, который в процессе последующей глюкуронидации превращается в
4-гидроксиметил-амбризентан глюкуронид. В плазме крови АUС 4-гидроксиметил-амбризентана составляет примерно 4 % от исходной АUС амбризентана. Более того, связывающая способность 4-гидроксиметил-амбризентана в отношении
ЕТa-рецепторов более чем в 100 раз ниже, чем у амбризентана. В связи с этим можно считать, что 4-гидроксиметил-амбризентан не играет значимой роли в фармакологической активности амбризентана. В исследованиях in vitro с культурами крысиных и человеческих гепатоцитов было показано, что амбризентан является возможным субстратом для печеночного захватывающего (influx) транспортера органических анионно-транспортных полипептидов (ОАТР) и выводящего (еffluх) транспортера Р-гликопротеина (Р-gр), но не для печеночного influx или еffluх Nа+-зависимого транспортера конъюгированных с глицином или таурином желчных кислот (NТСР) или экспортирующей помпы желчных кислот (ВSЕР), соответственно.
На основании данных, полученных in vitro на обеих культурах, не ожидается, что амбризентан в клинически значимых концентрациях может влиять на UGТIА1, UGТIА6, UGТIА9, UGТ2В7 или изоферменты СYРIА2, СYРIА6, СYР2В6, СYР2С8, СYР2С9, СYР2С19, СYР2D6, СYР2Е1, СYРЗА4 системы цитохрома Р450 или транспорт через ВSЕР, ВСRР, Р-gр, МКр2, ОАТРIВ1/3 или NТСР. Выведение. Амбризентан и его метаболиты выводятся преимущественно через кишечник с желчью в процессе печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Около 40 % принятой дозы обнаруживаются в каловых массах в виде исходного амбризентана, а 21 % - в виде метаболита
4-гидроксиметил-амбризентана. После приема внутрь приблизительно 22 % принятой дозы обнаруживается в моче:
3,3 % в виде неизмененного амбризентана, а остальное - в виде глюкуронидных метаболитов. Период полувыведения из плазмы крови в равновесном состоянии составляет от 13,6 до 16,5 ч у здоровых добровольцев и от 12,9 до 17,9 ч у пациентов с ЛАГ.
Фармакокинетика в особых группах. Возраст и пол. По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных у здоровых добровольцев и у пациентов с ЛАГ, такие факторы, как пол и возраст, не оказывали значительного влияния на фармакокинетику амбризентана.
Пациенты с нарушением функции печени. При тяжелой печеночной недостаточности (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью) или при клинически значимом повышении активности «печеночных» трансаминаз (повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 3 раза от верхней границы нормы) фармакокинетика амбризентана не изучалась. Тем не менее, считается, что при нарушении функции печени может иметь место увеличение экспозиции амбризентана
(Сmах и АUС), поскольку его основными путями метаболизма являются глюкуронидация и, в меньшей степени, окисление с последующим выведением через кишечник с желчью. Выраженность этого эффекта, а также его связь с эффективностью и безопасностью не изучалась. Таким образом, амбризентан противопоказан для данной группы пациентов. При клинических исследованиях у пациентов, получавших амбризентан, наблюдали значимую связь между клиренсом амбризентана и функцией печени (с оценкой концентрации общего билирубина). Однако значение изменений концентрации общего билирубина при этом относительно небольшое. Пациенты с нарушением функции почек. При почечной недостаточности фармакокинетика амбризентана не изучалась. Однако на основании того, что почечный метаболизм и выведение амбризентана почками незначительны, считается, что почечная недостаточность вряд ли приведет к значимому увеличению экспозиции амбризентана. У пациентов, получавших амбризентан, наблюдалась значимая взаимосвязь между клиренсом амбризентана и функцией почек (с оценкой клиренса креатинина). Однако изменения клиренса амбризентана были относительно небольшими и вряд ли имели клиническое значение.