Фармакодинамика.
Активный компонент препарата - алтеплаза, является рекомбинантным человеческим тканевым активатором плазминогена, гликопротеином, который непосредственно активизирует превращение плазминогена в плазмин. После внутривенного введения алтеплаза остается относительно неактивной в системе циркуляции. Она активируется, связываясь с фибрином, что вызывает превращение плазминогена в плазмин и ведет к растворению сгустка фибрина. Вследствие относительной специфичности в отношении фибрина, применение алтеплазы в дозе 100 мг ведет к умеренному уменьшению содержания циркулирующего фибриногена (примерно до 60% через 4 часа), который к 24 часам, как правило, повышается более чем до 80%. Концентрации плазминогена и альфа-2- антиплазмина в крови через 4 часа уменьшаются, соответственно, до 20% и 35% от исходных значений, и через 24 часа вновь повышаются более чем до 80%. Значительное и длительное уменьшение уровня циркулирующего фибриногена отмечено лишь у нескольких пациентов.
У пациентов с острым инфарктом миокарда изучены два режима дозирования. Сравнительная эффективность этих двух режимов не проводилась.
Изучены четыре режима тромболитической терапии. Применение препарата в дозе 100 мг в течение 90 минут совместно с внутривенной инфузией гепарина характеризовалось низкой смертностью через 30 дней (6,3%) в сравнении с терапией стрептокиназой (1.5 млн ME - 60 мин) с подкожным или внутривенным введением гепарина (7,3%) (р=0,001).
При сравнении препарата с плацебо, применявшихся в течение 5 часов после возникновения симптомов, у пациентов, получавших Актилизе, установлено увеличение 30-дневной выживаемости, установлено улучшение функции левого желудочка сердца при оценке фракции выброса с помощью контрастной вентрикулографии, отмечалось снижение размеров инфаркта, наблюдалось достоверно меньше эпизодов кардиогенного шока, фибрилляции желудочков, перикардита, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
При исследовании, проводившемся у пациентов с ангиографически документированной острой массивной эмболией легочной артерии, установлено, что лечение приводит к достоверному снижению частоты легочной гипертензии, вызывавшейся эмболией легочной артерии.
Клинически выраженные внутричерепные кровоизлияния наблюдались у 5,9% пациентов, получавших препарат, и у 1,1% пациентов, получавших плацебо, что зависело от возраста пациентов, но не от времени, проходившего от момента появления симптомов до начала лечения. Данный анализ также подтвердил, что быстрое начало применения препарата приводит к лучшим результатам лечения через 3 месяца. Было также получено доказательство возможности расширения «окна» терапевтического эффекта до 4,5 часов.
В обычных клинических условиях оценивались безопасность и эффективность препарата при остром инсульте в случае начала лечения в течение 3 часов от момента возникновения симптомов. Установлено, что частота клинически выраженных внутричерепных кровотечений (в течение 24 часов) в этих исследованиях была сравнима, она составляла 7,3% и 8,6%, смертность (через 3 месяца) составляла 11,3% и 17%.
Пациенты с острым инсультом через 3-4,5 часа после возникновения симптомов (пациенты с неврологическим дефицитом, который мог быть оценен количественно). Благоприятный результат лечения установлен у большего числа пациентов, получавших алтеплазу (52,4%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (45.2%). У пациентов, получавших алтеплазу, также улучшился «глобальный исход», но частота клинически выраженных любых внутричерепных кровотечений была выше в случае применения алтеплазы по сравнению с плацебо. Систематические внутричерепные кровотечения (ECASS III) составили 2,4% по сравнению с 0,2% плацебо (р=0,008). Смертность была низкой, значимых различий между пациентами, получавшими алтеплазу (7,7%) или плацебо (8,4%), не установлено. Таким образом, Актилизе, применяемая через 3-4,5 часа после возникновения симптомов, достоверно улучшает клинические исходы у пациентов с острым ишемическим инсультом. Безопасность и эффективность применения препарата в лечении острого ишемического инсульта, которое предпринимается в течение до 4.5 часов после появления симптомов, продолжает оцениваться в регистре (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Registry). В настоящее время установлено, что к 3 месяцам частота клинически выраженных внутричерепных кровотечений была несколько выше в случае начала лечения
через 3-4,5 часа (9,13%) по сравнению с началом лечения в течение первых 3 часов (7,49%). Смертность в случае начала лечения через 3-4.5 часа (12.4%) и в течение 0-3 часов (12,3%) была сходной.
Фармакокинетика.
Препарат быстро выводится из кровотока и метаболизируется главным образом в печени (плазменный клиренс составляет 550-680 мл/мин). Период полувыведения из плазмы (Т1/2альфа) составляет 4-5 минут, это означает, что через 20 минут в плазме остается менее 10% от исходной концентрации алтеплазы. Показано, что для оставшейся дозы алтеплазы. сохраняющейся глубоко в тканях, период полувыведения (Т1/2бета) составляет около 40 минут. Когда препарат применяется с целью восстановления проходимости нефункционирующих катетеров, установленных в центральных венах, достижения фармакологических концентраций в плазме не ожидается.