Безопасность клопидогрела в клинических исследованиях была изучена более чем у 44000 пациентов, в том числе, более чем у 12000 пациентов, принимавших его в течение года или более, и у 30000 пациентов, принимавших одновременно клопидогрел и АСК; в клиническом исследовании CURE безопасность клопидогрела в сочетании с АСК была оценена у более 6200 пациентов, принимавших их в течение 1 года и более.
Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты (НЭ), наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE А, а также в рамках постмаркетингового применения комбинации клопидогрел+АСК, клопидогрела в монотерапии и АСК в монотерапии.
Кровотечения и кровоизлияния были наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препарата, главным образом, они возникали в течение первого месяца лечения.
Частота больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (менее 100мг - 2,6%; 100-200мг - 3,5%, более 200мг - 4,9%), так же, как и их частота при применении одной АСК (менее 100мг - 2,0%, 100-200мг - 2,3%, более 200мг - 4,0%). У пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев больших кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4,4% - при приеме комбинации клопидогрела + АСК против 5,3% - при приеме одной АСК). У пациентов, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9,6% (комбинация клопидогрел + АСК) и 6,3% (монотерапия АСК).
Хотя риск миелотоксического действия при применении клопидогрела является достаточно низким, его возможность следует учитывать, когда у пациента, принимающего клопидогрел, развивается лихорадка и другие инфекционные проявления; кровотечения с летальным исходом.
Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (более 1/10); часто (более 1/100, но менее 1/10); нечасто (более 1/1000, но менее 1/100); редко (более 1/10000, но менее 1/1000); очень редко (менее 1/10000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто: большие кровотечения [угрожающие жизни кровотечения, требующие переливания 4-х и более единиц крови; другие большие кровотечения, требующие переливания 2-3 единиц крови; не угрожающие жизни большие кровотечения (по данным исследования COMMIT частота развития больших нецеребральных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний была «нечасто»)]; малые кровотечения (по данным исследования ACTIVE-A частота развития малых кровотечений была «очень часто»), кровотечения в месте пункции сосудов, кровоподтеки, гематомы, лейкопения; нечасто: уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови менее 80000/мкл, но более 30000/мкл, уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия, удлинение времени кровотечения; редко - нейтропения, включая тяжелую нейтропению (менее 450/мкл), угрожающие жизни кровотечения [кровотечения со снижением гемоглобина крови более чем на 5г/дл (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была «часто»); кровотечения, требующие хирургического вмешательства; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты) (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была «часто»); кровотечения, требующие введения инотропных препаратов]; тяжелые кровотечения (наиболее часто наблюдались пурпура, носовые кровотечения; реже встречались гематурия и внутриглазные кровоизлияния, главным образом, конъюнктивальные), внутриглазные кровоизлияния со значительным ухудшением зрения, забрюшинные кровоизлияния; очень редко - апластическая анемия, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови менее 30000/мкл; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) тромбоцитопения, гемолитическая анемия у пациентов с недостаточностью глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы, агранулоцитоз; апластическая анемия/панцитопения, бицитопения, нарушения костномозгового кроветворения, нейтропения, лейкопения, гранулоцитопения, анемия, приобретенная гемофилия А, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), серьезные случаи кровотечений, главным образом, кровоизлияний в ткани кожи, в кости, мышцы и полость суставов (гемартроз), в глазные ткани (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза), кровотечения из дыхательных путей, кровохарканье, носовые кровотечения, гематурия, кровотечения из операционной раны; внутричерепные кровоизлияния, включая случаи со смертельным исходом, особенно у пациентов пожилого возраста; другие случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности, кровотечения из желудочно-кишечного тракта и забрюшинные кровоизлияния).
Нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение и парестезия; редко - вертиго; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - изменения вкусовых ощущений, агевзия.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечные кровотечения, диспепсия, абдоминальные боли, диарея; нечасто - тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - колит (включая язвенный или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит, эзофагит, ульцерация/перфорация пищевода, эрозивный гастрит, эрозивный дуоденит, язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки, симптомы поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, такие как гастралгия, язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка) и толстого кишечника (ободочная и прямая кишка), перфорация кишечника (эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением и могут возникать при применении любой дозы АСК, а также у пациентов, как имеющих предостерегающие симптомы и анамнез серьезных желудочно-кишечных осложнений, так и их не имеющих); острый панкреатит, являющийся проявлением реакции гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гепатит (неинфекционной природы), острая печеночная недостаточность, повышение активности «печеночных» ферментов, поражение печени, главным образом гепатоцеллюлярное, хронический гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, кожный зуд; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - макулезно-папулезная, эритематозная или эксфолиативная кожная сыпь, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема плоский лишай, фиксированная кожная сыпь (единичные или множественные изменения кожи, обычно в виде эритематозных бляшек округлой или овальной формы, появляющихся в одном и том же месте при очередном приеме препарата).
Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, перекрестные реакции гиперчувствительности с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел), анафилактический шок, усиление симптомов пищевой аллергии.
Нарушения психики: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - спутанность сознания, галлюцинации.
Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - васкулит, включая пурпуру Шенлейн-Геноха, снижение артериального давления.
Нарушения со стороны сердца: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту и клопидогрел.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония, некардиогенный отек легких при хроническом приеме препарата, связанный с реакцией гиперчувствительности.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - артралгия, артрит, миалгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гломерулопатия, включая гломерулонефрит, почечная недостаточность, острое нарушение функции почек (особенно у пациентов с существовавшей ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией хронической сердечной недостаточности, нефритическим синдромом или у пациентов, одновременно принимающих диуретики).
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гинекомастия.
Общие расстройства: Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - лихорадка.
Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени, увеличение концентрации креатинина в крови.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна
(постмаркетинговый опыт применения) - гипогликемия, подагра.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - потеря слуха, шум в ушах.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: отеки, о которых сообщалось при приеме АСК в высоких (противовоспалительных) дозах (более 1,5г/сутки).