Механизм действия: абиратерона ацетат in vivo превращается в абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно подавляет активность фермента 17альфа-гидроксилазы/С17,20-лиазы (СУР 17). Этот фермент экспрессируется и является необходимым для биосинтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона путем 17альфа-гидроксилирования и разрыва связи С 17,20 в предшественники тестостерона: дегидроэпиандростерон и андростендион соответственно. Торможение активности CYP17 также сопровождается усилением синтеза минералокортикоидов в надпочечниках. Андрогенчувствительный рак предстательной железы реагирует на лечение, снижающее концентрацию андрогенов. Антиандрогенная терапия, например применение агонистов люлиберина или проведение орхидэктомии, ослабляет синтез андрогенов в яичках, но не влияет на синтез андрогенов в надпочечниках и в опухоли. Применение абиратерона совместно с агонистами люлиберина (или орхидэктомией) снижает концентрацию тестостерона в сыворотке крови до уровня ниже порога определения. Фармакодинамика: абиратерон снижает концентрацию тестостерона и других андрогенов в сыворотке ниже тех показателей, которые удается получить на фоне применения агонистов люлиберина или после орхидэктомии. Это происходит из-за селективного ингибирования фермента CYP17, который требуется для биосинтеза андрогенов. Концентрация простатспецифичного антигена (ПСА) служит биомаркером у пациентов с раком предстательной железы. Анальгетический эффект: доля пациентов, у которых отмечался паллиативный анальгетический эффект, была достоверно выше при использовании абиратерона по сравнению с группой плацебо. Кроме того, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у меньшей доли пациентов, получавших абиратерон, отмечалось прогрессирование болевого синдрома. Риск развития костных осложнений: по сравнению с группой плацебо у меньшей доли пациентов, получавших абиратерон, отмечались случаи поражения костной ткани, к которым были отнесены патологический перелом, спинальная компрессия, паллиативное облучение кости, хирургическое лечение кости. Применение спиронолактона: пациентам, принимавшим участие в основных клинических исследованиях абиратерона, не разрешалось применять спиронолактон, так как его молекулы связываются с рецепторами андрогенов и могут повышать уровень ПСА. Фармакокинетика: фармакокинетика абиратерона ацетата и абиратерона была изучена у здоровых добровольцев, у больных с поздними стадиями метастатического рака предстательной железы и у неонкологических пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Абиратерона ацетат in vivo быстро превращается в абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогенов. Абсорбция: при пероральном применении препарата натощак время достижения максимальной концентрации (Сmах) абиратерона в плазме крови составляет приблизительно 2 ч. Прием абиратерона с пищей по сравнению с приемом препарата натощак приводит к 10- кратному увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и 17-кратному увеличению Сmах абиратерона в зависимости от жирности принятой пищи. Принимая во внимание нормальное разнообразие содержания и состава пищи, прием абиратерона с пищей обладает способностью оказывать разнообразное системное воздействие. Поэтому абиратерон нельзя принимать с пищей. Распределение: связывание с белками плазмы меченного 14С абиратерона составляет 99,8 %. Кажущийся объем распределения составляет приблизительно 5630 л, что свидетельствует о том, что абиратерон активно распределяется в периферических тканях. Метаболизм: при пероральном применении 14С-абиратерона ацетата абиратерона ацетат гидролизуется до абиратерона, который, в свою очередь, подвергается метаболизму, включая сульфатирование, гидроксилирование и окисление, главным образом в печени. Большая часть циркулирующего 14С-абиратерона (приблизительно 92 %) находилась в форме метаболитов абиратерона. Из 15 поддающихся обнаружению метаболитов на каждый из 2 основных метаболитов - абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат - приходилось по 43 % общей радиоактивности. Выведение: по данным исследований, проведенных с участием здоровых добровольцев, средний период полувыведения абиратерона в плазме составляет приблизительно 15 ч. При пероральном приеме меченного 14С абиратерона ацетата в дозе 1000 мг приблизительно 88 % радиоактивной дозы выводилось через кишечник и приблизительно 5 % - через почки. Основными веществами, найденными в фекалиях, являлись неизмененный абиратерона ацетат и абиратерон (приблизительно 55 и 22 % введенной дозы соответственно). Фармакокинетика в особых группах пациентов: пациенты с печеночной недостаточностью: фармакокинетика абиратерона изучалась у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (классы А и В по классификации Чайлд-Пью соответственно) и у здоровых добровольцев. Системное воздействие абиратерона после однократного применения внутрь в дозе 1000 мг увеличивалось приблизительно на 11 % у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности и на 260 % - у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности. Средний период полувыведения абиратерона увеличивается приблизительно до 18 ч у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности и приблизительно до 19 ч - у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности. Для пациентов, имеющих легкую степень печеночной недостаточности, коррекции дозы препарата не требуется. Абиратерон нельзя назначать пациентам с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс В или С по классификации Чайлд-Пью). Пациентам, у которых в процессе терапии препаратом развилась гепатотоксичность, может потребоваться временная отмена препарата и коррекция дозы. Пациенты с почечной недостаточностью: фармакокинетику абиратерона сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих стандартную схему гемодиализа, и у пациентов с нормальной функцией почек. Системное воздействие абиратерона ацетата после приема внутрь в дозе 1000 мг у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих гемодиализ, не увеличивалось. Абиратерон нельзя назначать пациентам, больным раком предстательной железы, с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести, поскольку клинические данные о применении абиратерона у таких пациентов отсутствуют. Влияние на интервал QT: установлено, что абиратерон не оказывает значимого влияния на интервал QT/QTc.