Талидомидовая трагедия изменила контроль за обращением ЛС

Глаголев Сергей Владимирович
Начальник отдела организации фармаконадзора Управления организации государственного контроля качества медицинской продукции Росздравнадзора

Изначально лекарственные препараты попадали на рынок в случае, если они могли продемонстрировать даже не эффективность, а свою безопасность на этапе ограниченных доклинических и клинических исследований. Это продолжалось до 1960–х, пока на рынок не был выведен препарат с международным непатентованным названием "Талидомид" для лечения тошноты и бессонницы у беременных женщин.

Ограниченные доклинические исследования не показали никаких тератогенных эффектов. Препарат попал на рынок, и в течение нескольких лет из разных стран мира поступали сообщения о рождении детей с патологиями конечностей. Процесс выявления проблемы и осознания последствий занял долгое время, тем самым был продемонстрирован колоссальный дефект того времени — неспособность регуляторных систем быстро реагировать на редкие нежелательные реакции лекарственных препаратов. Это драматическое событие кардинальным образом изменило контроль за обращением ЛП. Если до той поры существовало общепризнанное мнение, что исследованный в предрегистрационных испытаниях препарат безопасен, то теперь стало ясно, что это не так и необходимо предусмотреть какие-либо каналы быстрого реагирования на выявляемые проблемы с лекарственным препаратом на рынке.

Развитие системы контроля шло по нескольким направлениям: первое — стандартизация лексики, используемой в сообщениях о нежелательных реакциях. Это позволило от качественного метода анализа спонтанных сообщений перейти к статистическим методам, что крайне важно при работе с большим объемом данных. Второе — переход на электронную систему учета информации. Сегодня мы располагаем громадными массивами информации. Анализ этих данных более не лимитируется регуляторными органами. Они доступны специалистам для самостоятельного анализа. Третье — спонтанные сообщения дают колоссальный объем информации, но это далеко не все.

Сегодня рынок насыщен лекарственными препаратами для терапии различных заболеваний. Стандарт их безопасности стал значительно выше. Сейчас биотехнологии позволяют разрабатывать моноклональные антитела, специфичные к тем или иным рецепторам, способные включать или выключать отдельные сигнальные системы организма, что позволило удовлетворить нишевые рынки — орфанные заболевания в частности. Соотношение пользы и риска применения лекарств в этой среде немного другое. Моноклональные антитела в силу своей специфичности способны на побочные реакции значительно более сильные и тяжелые, чем химические лекарственные средства. Для этой группы лекарственных препаратов крайне важно оперативно выявлять начало проявления нежелательных реакций или отсеивать категории больных, у которых эти реакции имеют более высокий риск возникновения. Применение нишевых лекарственных средств невозможно без активной работы производителей, специалистов здравоохранения по управлению рисками, т.е. минимизации случаев возникновения нежелательных реакций, а в случае их возникновения — оперативной терапии их последствий. Процесс обеспечения безопасности применения лекарственных средств так же важен, как и процесс их разработки. Государственная регистрация — это уже не индульгенция, позволяющая применять препарат где и как угодно, а разрешение продолжать его изучение в пострегистрационном периоде.

СИСТЕМА СПОНТАННЫХ СООБЩЕНИЙ ЭФФЕКТИВНА

Система фармаконадзора долгое время опиралась на спонтанные сообщения. Положение о необходимости сообщать регуляторным органам о нежелательных реакциях существует с 1998 г. Однако в 2010 г. с принятием нового закона «Об обращении лекарственных средств» это требование было детализировано, установлена ответственность за несообщение о нежелательных реакциях. Изначально система требовала сообщать только о серьезных или непредвиденных нежелательных реакциях.

Современная нормативная база мониторинга безопасности ЛС меняется. Мы ожидаем принятия в ближайшее время надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС. Новый приказ будет принят и по фармаконадзору, также изменяющий работу медучреждений в этом направлении.

Среди действующих приказов надо помнить, прежде всего, о приказе Минздравсоцразвития России от 26.08.10 №757н «Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения» (зарегистрирован Минюстом России 31.08.10 №8324), который говорит о том, что и когда надо сообщать. Сегодня требуется сообщать в Росздравнадзор о серьезных и непредвиденных нежелательных реакциях. Для держателей регистрационных удостоверений установлены требования предоставлять периодическую отчетность о безопасности лекарственных средств (отчет обо всех нежелательных реакциях, выявленных самим держателем или почерпнутых из литературных источников). Частота подачи этих отчетов зависит от давности нахождения препаратов на рынке.

Специалисты Росздравнадзора совместно с подведомственной экспертной организацией анализируют поступающие данные, оценивают причинно–следственную связь между реакцией и применением препарата, ее серьезность, предвиденность (т.е. описание реакции в инструкции по применению препарата), иногда организуют экспертизу качества препаратов, при применении которых выявлялись нежелательные реакции, и направляют рекомендации по изменению порядка обращения лекарственных средств в Минздрав. Решение Минздрава по дальнейшему обращению лекарственного средства, принятое по нашей рекомендации, публикуется на сайте государственного реестра ЛС и на официальном сайте Росздравнадзора. Мы размещаем на нашем сайте информацию и для держателя регистрационного удостоверения о новом предостережении, связанном с применением ЛС.

Система спонтанных сообщений действительно эффективна. Она нацелена в основном на редкие или тяжелые нежелательные реакции, однако из–за изменения ассортимента лекарственных средств, увеличения роли биотехнологических препаратов, значительного числа орфанных лекарств этого уже недостаточно. И в последние годы все более явственно ощущается необходимость изменить систему фармаконадзора и дать возможность специалистам и держателям регистрационных удостоверений использовать другие методы контроля безопасности обращающихся на рынке лекарственных средств. Результатом долгой работы Росздравнадзора по развитию системы стали поправки, предложенные ведомством Минздраву России и внесенные в ФЗ–61. Эти поправки определят дальнейшие требования к фармаконадзору не только на фармпредприятиях, но и в лечебных учреждениях. Важно отметить, что изменяются и требования к спонтанной отчетности. Это теперь не только серьезные или непредвиденные нежелательные реакции, но и другие ситуации, которые напрямую не попадают под эти категории, но о которых важно знать, если мы хотим обеспечить безопасность препарата на рынке. Это сбор не только данных о нежелательных реакциях, выявленных в России, но и во всех странах, где препарат находится в обращении.

Спонтанных сообщений уже недостаточно. Необходимо, чтобы держатели регистрационных удостоверений самостоятельно изучали и работали над сигналами безопасности и минимизировали возникающие ситуации с нежелательными реакциями. Теперь Росздравнадзор после внесения поправок в закон имеет возможность рекомендовать Минздраву России приостанавливать обращение препарата в тех случаях, когда держатель регистрационного удостоверения не имеет возможности обеспечить его безопасное применение.

ПРИКАЗ РОСЗДРАВНАДЗОРА

Росздравнадзором подготовлен, но пока не вступил в силу приказ "Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора", который как раз и детализирует требования к разным участникам фармрынка: лечебным учреждениям и медицинским организациям, держателям регистрационных удостоверений, компаниям – спонсорам клинических исследований.

Новый приказ будет требовать принятия медицинской организацией внутренних документов, регламентирующих работу фармаконадзора. Здесь важны три элемента: назначение уполномоченного по фармаконадзору (специалиста, через которого идет вся информация по безопасности ЛС, от практикующих врачей до регуляторных органов); создание инструкции по выявлению, сбору информации о нежелательных реакциях, ее предоставлению уполномоченному по фармаконадзору; доступность формы извещения практикующим врачам и уполномоченному по фармаконадзору.

Мы будем просить сообщать после вступления в силу нового приказа о летальных нежелательных реакциях (сейчас издано информационное письмо Росздравнадзора №04И–266/12 от 11.04.12, которое рекомендует в более сжатые сроки, чем 15 календарных дней, сообщать о летальных нежелательных реакциях) в течение 3–х календарных дней. Это важно, потому что летальная реакция может представлять угрозу, быть сигналом угрозы для других пациентов. Как правило, смерть пациента вследствие применения ЛС в лечебном учреждении запускает целый каскад надзорных мероприятий.

В течение 15 календарных дней требуется сообщать о серьезных нежелательных реакциях; о нежелательных реакциях при злоупотреблении препаратом, намеренной передозировке, воздействии, связанном с профессиональной деятельностью, в случаях использования для умышленного причинения вреда жизни и здоровью; об отсутствии эффективности лекарственного средства для заболеваний, представляющих непосредственную угрозу жизни, вакцин, ЛС для предотвращения беременности, когда отсутствие клинического эффекта не вызвано индивидуальными особенностями пациента и/или спецификой его заболевания, выявленных в России; об угрозе жизни и здоровью при применении off–label; угрозе жизни и здоровью вследствие ошибок инструкции или маркировки; угрозе жизни и здоровью вследствие передачи инфекций через ЛС.

Случаи индивидуальной непереносимости, явившиеся основанием для выписки ЛС по торговому наименованию в рамках программ льготного лекарственного обеспечения, подлежат направлению врачебными комиссиями в порядке, определенном приказом Минздрава России от 05.05.12 №502н "Об утверждении порядка создания и деятельности врачебной комиссии медицинской организации" в течение 5 рабочих дней с даты выписки соответствующего ЛС.

Когда запускаются часы, устанавливающие временной промежуток для сообщений? Сегодня законодательство это не оговаривает. Мы руководствуемся общемировыми критериями для медицински подтвержденных случаев, но новым приказом это будет внесено в отечественное законодательство. Сроки для сообщений исчисляются с даты, когда отправителю стали известны следующие сведения:

• информация, позволяющая идентифицировать юридическое или физическое лицо, выявившее реакцию;
• информация, позволяющая идентифицировать физлицо, у которого наблюдалась нежелательная реакция;
• информация, позволяющая идентифицировать лекарственное средство;
• информация, позволяющая идентифицировать симптомы или исход нежелательной реакции, которая определена как серьезная и непредвиденная.

УСПЕХ ФАРМАКОНАДЗОРА В ОСОЗНАНИИ ЕГО НЕОБХОДИМОСТИ

Метод спонтанных сообщений нацелен на выявление редких и легко диагностируемых нежелательных реакций, но этот метод страдает от недосообщаемости: в наиболее развитых регуляторных системах сообщается не более чем о 10% выявленных нежелательных реакций. Факторы, влияющие на решение врача сообщить о нежелательной реакции, разнятся по странам и зависят от организации системы здравоохранения. Санкции не повышают эффективность системы спонтанных сообщений.

Шведскими учеными были установлены и систематизированы основные факторы, влияющие на сообщаемость о нежелательных реакциях. Главным фактором, ограничивающим сообщаемость, является незнание механизма информирования. У нас большинство врачей также не владеют такой информацией. Ведущим звеном в фармаконадзоре являются клинические фармакологи, в обязанности которых входит в т.ч. и информирование о нежелательных реакциях. Таких специалистов крайне мало, они перегружены работой. Среди других факторов блокировки уверенность, что нежелательная реакция хорошо известна, ее сложно диагностировать; боязнь судебного преследования/административных санкций; отсутствие интереса к фармаконадзору; недостаток времени; боязнь нарушить медицинскую тайну и др.

Факторы, стимулирующие сообщаемость, — это серьезность реакции; непредвиденность; легкость диагностики; сообщения об аналогичных нежелательных реакциях от коллег; знание требований законодательства о фармаконадзоре и др.

Чтобы врачам увереннее себя чувствовать при работе со спонтанными сообщениями, мы готовим им в помощь два документа — первый нацелен на руководителей медучреждений (текст посвящен тому, как организовать в учреждении систему фармаконадзора). Второй, который готовится совместно с Ассоциацией международных фармпроизводителей (AIPM), нацелен на практикующих специалистов и написан в форме вопросов и ответов о том, как работать с информацией о нежелательных реакциях. Еще один документ готовится и для пациентов.

Спонтанные сообщения могут служить основанием для контрольно–надзорных мероприятий.

Усилия работников здравоохранения в вопросе фармакобезопасности бесценны, но важно, чтобы фармпроизводители сами работали над изучением эффективности и безопасности своей продукции. Именно потому сегодня в нашем законодательстве установлены требования к созданию надлежащей практики фармаконадзора. Эта практика фактически сделает работу в области мониторинга безопасности ЛС в компаниях предельно стандартизованной, взаимосвязанной с другими направления деятельности, в частности с производством, и позволит нам более тщательно контролировать обеспечение безопасности ЛП в фармкомпаниях, будут также установлены требования к предоставлению плана управления рисками при выявлении проблем безопасности ЛП. Сегодня любой биологический лекарственный препарат требует уже на этапе регистрации в России предоставление такого плана.

Планы будут содержать методы не только рутинного фармаконадзора, но и, когда это потребуется, методы активного изучения препарата и методы минимизации рисков. Методы минимизации рисков в свою очередь крайне вариативны, зависят от системы здравоохранения, в которой вы работаете. Эффективность этих мер невозможна без взаимодействия врача не только с регулятором, но и с фармпроизводителями. Федеральный закон от 21.11.11 №323–ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" не запрещает взаимодействия врачей с фармкомпаниями по вопросам мониторинга безопасности лекарственных средств. Такое взаимодействие будет приобретать все большее значение.

Важным фактором, который определит успех фармаконадзора, конечно, будет осознание необходимости этого метода и активное участие всех игроков фармрынка в информировании регуляторного органа о нежелательных реакциях.

По материалам семинара Росздравнадзора "Мониторинг безопасности лекарственных препаратов"