Система качества в фармацевтическом производстве

Именно поэтому различным аспектам функционирования системы, ее соответствию стандартам надлежащей производственной практики уделяется много внимания.

Система менеджмента качества постоянно развивается и охватывает все более сложные и новые задачи. Руководитель отдела обеспечения качества российского подразделения компании "Ф. Хоффманн–Ля Рош Лтд" (Швейцария) в России Инна Никитина делится опытом по ведению электронных записей в системе менеджмента качества.

В компании существует философия качества, которая включает в себя следующие парадигмы.

Качество — это право каждого пациента и обязанность каждого сотрудника.

Компания, как лидер в фармацевтической отрасли по производству инновационных биотехнологических препаратов, делает все для защиты качества препаратов в течение всего его жизненного цикла.

Качество обеспечивает конкурентное преимущество компании, и делается все, чтобы его обеспечить.

Фармацевтическая система качества (Pharmaceutical Quality System) — основа качественных фармацевтических продуктов.

В 2016 г. в РФ появился новый тип нормативных документов в сфере дистрибуции лекарственных препаратов, что требует наличия в организации внедренной системы менеджмента качества, выполняющей роль фундамента для построения процессов согласно нормативам надлежащей практики. При этом указанные в стандарте надлежащей практики требования не дают прямого указания на ход выполнения этого требования, а обязывают субъект обращения лекарственных средств настоятельно обосновывать необходимость и достаточность принятых мер, направленных на выполнение требований этих правил.

На сегодняшний день действуют три основных приказа, на основании которых каждый российский дистрибутор и производитель обязан иметь систему менеджмента качества:

• Приказ Минздрава России №646н от 31.08.16 "Об утверждении Правил надлежащей практики хранения и перевозки лекарственных препаратов для медицинского применения".
• Правила надлежащей дистрибьюторской практики (утв. Решением Совета ЕЭК от 03.11.16 №80).
• Правила надлежащей дистрибьюторской практики ЕвроСоюза (Руководство Европейской комиссии 2013/С 343/01 от 05.11.13).

Опираясь на опыт компании "Ф. Хоффманн–Ля Рош Лтд", И.В. Никитина представила свое видение основных элементов системы менеджмента качества. "Компания внедряет СМК путем создания документации. Однако документы — это лишь один из элементов СМК. Чтобы компания осознала ценность системы качества, гармонизированные бизнес–процессы должны быть приведены в соответствие с документацией. Объединение вместе с IT инструментами — это повышение эффективности IT стандартизации при работе системы. Когда все сделано правильно, можно увидеть и почувствовать улучшение качества продукта, снижение риска для продукта и безопасности для пациента, а также сокращение времени заказа и снижение стоимости производства. Таким образом, все эти элементы будут являться интегрированными друг в друга, что позволит полностью обеспечить процесс E2E (endtoend)".

Компания "Ф. Хоффманн–Ля Рош Лтд" пропагандирует следующую философию по отношению к пирамиде документации: в основе два основополагающих документа — общая политика качества и требования к качеству, — которые являются фундаментом для локальных документов, для прослеживаемых документов в течение всего цикла. Существуют 4 категории организации документов: элементы системы, поддерживающие документы, процесс и ответственность руководства.

Во всех типах документации важны записи. Зачастую написанием регулирующих документов заканчивается построение системы. Однако это неправильное понимание. Необходимы надлежащие доказательства выполнения этих документов, которые группируются в соответствии с ключевыми инструментам Системы менеджмента качества:

• Анализ со стороны руководства организации
• Система управления претензиями
• Контроль над изменениями
• Управление рисками качества (QRM)
• Система управления несоответствиями (DMS)
• Корректирующие и предупреждающие действия (CAPA)
• Анализ первопричин (RCA)
• Система управления документацией
• Тренинги (обучение)

Например, в рисках по качеству, как правило, применяются документы, называемые матрицами или мастер–планами по рискам. Типы записей зависят от внутренней организации системы управления качеством и глубины степени проработки каждого из ключевых инструментов. Большое значение имеют тренинги и обучение персонала системе управления документацией, поскольку только обученный и уполномоченный персонал может адекватно выполнить ту задачу, которую перед ним поставили. Следует обращать особое внимание на оценку понимания сотрудниками действий, которые они совершают, для чего необходимо иметь соответствующую оценочную шкалу.

Одним из существенных моментов в деятельности компании является Соглашение о качестве, под которым понимается договоренность между партнерами о внедрении, поддержании и улучшении СМК, позволяющая определять необходимые требования к качеству продукта. Перенося на реальную жизнь — это документ, который позволяет в течение всего жизненного цикла препарата и нахождения на рынке поддерживать его качество относительно требований производителя. Сегодня это распространенная документация, которой в компании "Ф. Хоффманн–Ля Рош Лтд" уделяется первоочередное значение, а начали внедрять примерно 10 лет назад.

На практике была доказана успешность данного метода: он позволяет обеим сторонам достигнуть совершенствования и улучшить процессы по обеспечению качества продуктов. Аудиты партнеров и поставщиков — ключ к улучшению процессов СМК.

Говоря об особенностях внедрения в России, Ирина Никитина отметила, что основные проблемы и недостатки, которые наблюдались в ходе проведения аудитов дистрибуторов и складских провайдеров, условно можно разделить на 5 областей: документация и записи, обучение, управление изменениями, САРА и риски.

В РФ часто применяется неконтролируемая документация, в частности в Excel и Word, а также нарушение требований, предъявляемых к электронным записям. Должна быть полная прослеживаемость всех изменений при изменении первичной записи. В части обучения — это отсутствие программ обучения и верификации результатов обучения. В нашей стране придается мало значения оценке внедряемого изменения, степени его влияния на бизнес–процессы, а также существованию формализованного процесса управления изменениями. В полноценной системе менеджмента качества все это должно существовать. В работе с коллегами часто приходится сталкиваться и с отсутствием анализа причин несоответствия и несвоевременным их устранением без оценки последствий. Другими словами, корректировка производится, но предупредительных мероприятий по повторным несоответствиям на будущее — нет. Область оценки рисков пока мало развита в силу того, что основные элементы системы еще не достаточно развиты.

Одна из наиболее часто встречающихся проблем — это отсутствие надлежащего анализа системы контроля качества со стороны руководства компаний. Сотрудники, отвечающие за качество, должны сами предпринимать усилия по вовлечению руководства компаний в обсуждение вопросов контроля качества. Очень важно проводить такие встречи с топ–менеджментом на регулярной основе (хотя бы раз в полгода).

Более подробно Инна Никитина останавливается на обсуждении руководящих требований к электронным записям в системе менеджмента качества, которые необходимо учесть при выборе той или иной электронной системы, которую предполагается использовать для фиксирования записей в системе менеджмента качества.

По ее мнению, нужно выбирать такие IT–приложения, которые наилучшим образом поддерживают определенные бизнес процессы на всех уровнях компании. Очень важно, что в случае, если выбор делается в пользу платформ с уже готовым набором функциональности, например, 1С, необходимо предъявлять к ним дополнительные требования по валидации, а функционал по сохранности и архивированию сведений необходимо разделить. Для того чтобы была прослеживаемость в этих записях в течение какого–то периода времени, они должны фиксироваться последовательно на протяжении всего данного периода, а не обновляться.

Рекомендуется также применять риск–ориентированный подход к выполнению проектов. Поскольку оценка рисков это задача комплексная, необходимо принимать в расчет ее объем и уровень сложности, а также всесторонне оценить затраты компании на оценку одного риска, включая человеческие и временные ресурсы.

В рамках секции на конференции "РегЛек — ЕАЭС 2019" начальник отдела инспектирования производства лекарственных средств ФБУ "Государственный институт лекарственных средств и надлежащих практик" ("ГИЛС и НП") Екатерина Никифорова уделила внимание типичным несоответствиям фармацевтической системы качества производителей лекарственных средств, выявляемых в ходе GMP инспекций.

С 2015 г. на институт является уполномоченным по проведению инспектирования производителей лекарственных средств для медицинского применения, производство которых осуществляется за пределами Российской Федерации, на соответствие требованиям правил GMP в целях выдачи заключений о соответствии их требованиям правил надлежащей производственной практики (приказ Минпромторга России от 21.12.15 №4184). На текущий момент институтом проведено 1966 инспекций по всему миру.

Фармацевтическая система качества описывается в Гл. 1 Правил надлежащей производственной практики (GMP). Если посмотреть на статистику выявляемых несоответствий за 2018 год, то по количеству выявленных критических несоответствий указанная глава занимает 2 место, а по существенным несоответствиям – 4 место среди всех глав и приложений, упомянутых в приказе Минпромторга РФ от 14.06.13 №916 "Об утверждении Правил надлежащей производственной практики".

В настоящее время проводятся в основном повторные проверки объектов. Когда инспекторы выезжают на производственную площадку для проведения инспекции, они начинают свою работу с рассмотрения плана корректирующих и предупреждающих мероприятий, которые площадка приняла по устранению тех несоответствий, которые были выявлены в ходе предыдущей проверки. Запрашивается перечень изменений, которые были уже внедрены и оценены на объекте с момента предыдущего визита. После этого инспекторы приступают непосредственно к проверке, руководствуясь документом "Обзор качества продукции" (по всем препаратам либо выборочно). Анализируя данный документ, инспектор может понять, воспроизводим ли данный процесс, насколько внедрена и функционирует фармацевтическая система качества. Отсутствие каких–либо выявленных несоответствий или внедренных изменений может вызвать сомнения в существовании системы качества в разделе "Исследования несоответствий".

Список основных выявляемых критических несоответствий (по степени важности):

• Производитель не гарантирует выпуск лекарственных средств в соответствии с требованиями нормативной документации РФ. Отсутствует контроль изменений, включающий информирование регуляторного органа РФ о вносимых изменениях (Гл. 1, п.5, 13): использование стандартных образцов, применяемая для контроля качества лекарственного препарата методика, условия хранения ЛС, объем испытаний и периодичность не соответствуют требованиям НД РФ; используемая фармацевтическая субстанция не включена в регистрационное досье на готовый лекарственный препарат.
• Стадия(-и) производства лекарственного препарата осуществляется на производственной площадке, не указанной в регистрационное досье препарата (Гл. 1, п.5, 13, 16).
• Оценка качества готовой продукции (для нестерильных твердых лекарственных форм) и получение разрешения на выпуск проводится на основании контроля качества нерасфасованной продукции. Готовая продукция в окончательной упаковке не контролируется (Гл. 1, п.5,13).
• Фармацевтическая система качества не гарантирует проведение расследований отклонений и претензий с определением их истинных причин (Гл. 1, п. 9, 14).

Е.В. Никифорова подчеркнула, что первые два несоответствия попадают под действие Федерального закона №61–ФЗ "Об обращении лекарственных средств" (ст. 65, п. 3). В этом случае "ГИЛС и НП" направляет письмо в Минпромторг России о случае выявления нарушений на данной площадке. Далее эта информация доводится до сведения Ростехнадзора, что может повлечь за собой рассмотрение вопроса о приостановке производства и реализации лекарственного средства на территории Российской Федерации.

К другим часто выявляемым несоответствиям, которые могут оказать влияние на качество лекарственного препарата и, как следствие, на жизнь и здоровье пациента, относятся:

• Не предусмотрено проведение или отсутствует обоснование периодичности проведения аудитов поставщиков сырья и вспомогательных материалов (Гл. 1, п. 9 е).
• Обзоры по качеству готовой продукции не включают весь перечень разделов, указанных в Гл. 1 п.18.
• Не предусмотрено проведение периодических обзоров функционирования фармацевтической системы качества с целью постоянного улучшения продукции, процессов и самой системы (Гл. 1, п. 11).

Все вышеперечисленные наиболее часто встречаемые и выявляемые ГИЛС и НП случаи несоответствия относятся к первой категории критических. ФСК полностью вовлечена в процесс производства, поэтому полноценная работа инспекторов требует больших затрат времени и усилий.

Подготовлено по материалам секции в рамках конференции "Экспертиза и регистрация лекарственных средств в ЕАЭС" — РегЛек — ЕАЭС 2019"