Лекарства для детей и фармакологическая безопасность (ч. 1)

Одним из главных направлений и абсолютным приоритетом работы является здоровье и безопасность подрастающего поколения. Здесь еще много нерешенных проблем, особенно в том, что касается системы профилактики и медицинской помощи, качества оказания медицинской помощи маленьким пациентам, повышения квалификации врачей клинических фармакологов, терапевтов, педиатров, врачей общей практики, врачей других специальностей, назначающих лекарственную терапию. Актуальные вопросы клинической фармакологии и педиатрии, включая развитие производств детских форм лекарственных препаратов стали поводом для дискуссий участников Московской городской конференции "Лекарство и Дети".

В лекарственном обеспечении детей в России существует немало проблем. Среди них — отсутствие детских форм выпуска препаратов, недостаток сердечных гликозидов и сердечных антиаритмических лекарств, антигипертензивных средств и др. Множество препаратов не имеют официального разрешения на применение в детском возрасте, однако во многих случаях педиатры вынуждены прибегать к использованию таких лекарств (начиная с периода новорожденности) и совместно с учеными и исследователями использовать различные системы, позволяющие решать вопросы, связанные с дозировками лекарственных веществ, постепенным введением микродоз и другими способами терапии новорожденных.

Несмотря на актуальность проблемы, первый перечень ВОЗ основных лекарственных средств для детей появился лишь в 2007 г., для сравнения — перечень препаратов для взрослых увидел свет на 40 лет раньше. Оба перечня неоднократно пересматривались и мало отличаются друг от друга. Существование отдельного перечня препаратов для детей связано с желанием человечества снизить младенческую заболеваемость и смертность. Основные усилия мировых фармкомпаний направлены именно на группы заболеваний. Основными причинами младенческой и детской смертности (до 50% случаев) названы: СПИД, малярия, пневмония, туберкулез и диарея.

В настоящий момент, по оценкам независимого Фонда доступности лекарственных препаратов (Access to Medicine Foundation), лишь 5 крупнейших мировых фармацевтических компаний разрабатывают 63% приоритетных лекарственных средств для лечения паразитарных, инфекционных, включая тропические, заболеваний, а также заболеваний матери и новорожденного, которые приводят к высокой детской летальности.

ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ДЕТЕЙ

О возможностях и перспективах развития производства лекарственных средств для детей рассказывает Елена Николаевна Адрианова, д.м.н., проф., заместитель директора по научно–исследовательскому развитию компании "НПФ "Материа Медика Холдинг".

В целом производство лекарственных препаратов для детей мало отличается от производства различных лекарственных форм для взрослых. Однако проблемы применения лекарственных средств в мировой педиатрии не теряют свою актуальность:

• для 70% заболеваний детского возраста не существует специальных педиатрических препаратов;
• имеется дефицит данных по безопасности применения лекарственных препаратов у детей;
• недостаточно специфических педиатрических форм лекарственных препаратов, в т.ч. растворов и сиропов;
• до 80% препаратов имеют ограничения при применении в педиатрии;
• отмечается частое назначение ЛП, не разрешенных к применению в детском возрасте (offlabel) (от 36 до 90%).

В этих условиях необходимо проводить исследования и разрабатывать препараты для лечения именно педиатрических заболеваний. В связи с тем, что проведение научно-исследовательских мероприятий — это наиболее затратный этап для любой фармкомпании, ВОЗ всячески поощряет и стимулирует производителей к проведению таких работ.

Научные педиатрические исследования имеют ряд особенностей, что напрямую связано с патологическими состояниями, характерными только для детей, отличиями метаболизма ЛП у детей от аналогичных процессов у взрослых, особенностями эффективности, токсичности, подбора дозировок, необходимостью оценки отдаленного влияния ЛП на специфические процессы (линейный рост, половое созревание, нервно–психическое развитие, формирование органов и систем), специфическими показателями эффективности ЛП (конечными точками, отличающимися от взрослых), а также необходимостью специальных лекарственных форм для детей.

В России исследования в данной области проводятся в соответствии с международными стандартами и требованиями российского законодательства. Идеальным для проведения клинического исследования является двойное "слепое" плацебо контролируемое исследование, желательно многоцентровое и даже международное. При этом плацебо может использоваться как дополнение к основной терапии.

Использование плацебо в педиатрических исследованиях приемлемо, когда не существует общепринятой терапии данного заболевания или если общепринятая терапия обладает сомнительной эффективностью и сопровождается побочными эффектами. Кроме того, плацебо контролируемое исследование можно применять, если исследуемый препарат способен изменить течение болезни, а само заболевание протекает с частыми обострениями и ремиссиями.

НПФ "Материа Медика Холдинг" за период своего существования (с 1992 г.) провела десятки клинических исследований препаратов нового поколения на основе антител к биологически активным молекулам и рецепторам. До 2010 г. проведено 132 исследования, в т.ч. по препаратам "Анаферон детский" и "Тенотен детский", и 28 — за последние 8 лет, охвативших сотни медицинских центров и лечебных учреждений. В настоящее время проводится 12 клинических исследований и планируется старт еще 9.

ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕКАРСТВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА

Светлана Михайловна Денисова, проф. РНИМУ им. Н.И. Пирогова, затронула тему организации производства лекарственных форм и дозировок препаратов для детей раннего возраста на примере использования их в терапии аллергических заболеваний и реакциях у детей до 1 года. В данном возрасте наиболее часто встречается пищевая аллергия, клиническими проявлениями которой являются воспалительные заболевания кожи, в частности, атопический дерматит.

С.М. Денисова привела данные наблюдений здоровых детей в возрасте от 2 до 8 месяцев, проведенные в 5 городах России. Был установлен достаточно высокий процент детей с наследственной отягощенностью по аллергии (41% по матери). Кроме того, частота латентной сенсибилизации к белкам коровьего молока (казеин) у детей 2–6 месяцев на грудном вскармливании превышает 60% и снижается лишь к восьмому месяцу жизни. Эти дети и относятся к группе риска по развитию аллергических заболеваний.

Кроме того, проводились наблюдения почти 500 детей в раннем возрасте с атопическим дерматитом, ассоциированным с аллергией к белкам коровьего молока, 100 из которых находились на искусственном вскармливании. Сенсибилизация в данном случае также была высока и составляла примерно 60%.

Лечение атопического дерматита у детей до года включает в себя диетотерапию, системную фармакотерапию антигистаминными средствами, лечебно-косметический уход за кожей, а также лечение сопутствующих заболеваний ЖКТ.

√ Антигистаминные препараты должны применяться как средство для борьбы с зудом.

Седативный эффект делает сон ребенка более комфортным, и, в зависимости от симптомов заболевания, эти препараты можно применять либо в течение всего дня, либо только перед сном.

Существует три поколения антигистаминных средств. Среди препаратов 1-го поколения лишь два могут использоваться у детей первого полугодия жизни — Супрастин (1/5–1/4 табл. 3 раза в день) и Фенистил (3–5 капель 3 раза в день). Они характеризуются кратковременностью действия (4–6 час.), что вынуждает применять их 3–4 раза в сутки, неполным связыванием с Н₁-гистаминовыми рецепторами (ок. 30%), вызывают привыкание на 7–10-й день (необходима смена препарата), стимулируют аппетит и набор веса, а также обладают седативным эффектом.

Важно! В качестве побочных явлений у детей возможно психомоторное возбуждение с нарушением сна при применении в средних терапевтических дозах, а также негативное влияние на когнитивные функции.

Из препаратов 2-го поколения у детей можно применять лишь Цетиризин (с 6 мес.), Лоратадин (с 2 лет) и Эбастин (с 6 лет). Их преимуществами являются антигистаминное и противовоспалительное воздействие, длительный период полувыведения, что позволяет использовать один раз в сутки, возможность длительного применения из-за отсутствия тахифилаксии. У препаратов "Астемизол", "Терфенадин" и "Эбастин" может наблюдаться кардиотоксичность, поэтому они в терапии у детей до 6 лет не применяются.

Существуют антигистамины 3-го поколения, которые являются метаболитами препаратов 2-го поколения, из которых для детей до года разрешен только сироп Дезлоратадин (Эриус). Данные препараты начинают действовать уже в первые 15 мин. после применения, блокируют до 90% Н₁-гистаминовых рецепторов, оказывают тройное действие: антигистаминное, противоаллергическое и противовоспалительное, а также имеют слабый седативный эффект.

Вывод: при атопическом дерматите у детей в возрасте до года реально можно использовать лишь два антигистаминных препарата 1-го поколения и два препарата 2-го и 3-го поколений.

Такой ограниченный подбор лекарств, разрешенных к применению у детей первого года жизни, затрудняет персонифицированный подбор антигистаминных средств маленьким детям. В связи с этим встает вопрос о необходимости расширения спектра применяемых антигистаминных препаратов.

НАРКОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ОТ БОЛИ

По мнению Альфии Эркиновны Габидовой, первого заместителя генерального директора ФГУП "Московский эндокринный завод", одной из самых больших проблем в современной медицине является проблема боли, и все развитые страны в мире были в разное время вынуждены вносить изменения в свое законодательство для того, чтобы обеспечить страдающих пациентов необходимыми препаратами. В числе задач, стоящих перед предприятием "МЭЗ", — обеспечение доступности наркотических и психотропных лекарственных препаратов.

А.Э. Габидова подчеркнула, что в соответствии с российским законодательством производство наркотических средств является государственной монополией. Поэтому на сегодняшний день Московский эндокринный завод является единственным производителем данных препаратов.

За несколько прошедших лет проделана огромная работа, и за период с 2014 г. произошла настоящая революции в области обезболивания, культуры назначения лекарственных препаратов, а также культуры самого производства.

6 марта 2019 г. был принят Федеральный закон №18-ФЗ "О паллиативной помощи", в котором предусматривается комплекс мероприятий по уходу, медицинскому сопровождению и полному обеспечению пациентов лекарственными препаратами и изделиями медицинского назначения.

На сегодняшний день в Российской Федерации зарегистрировано 11 наркотических препаратов, применяемых при фармакотерапии болевого синдрома на всех этапах оказания медицинской помощи, выпускаемых в 27 формах и дозировках, из них 7 препаратов разрешены к применению у детей в возрасте с 2 лет и лишь 2 препарата — с 1 года. Речь идет об инвазивных и неинвазивных лекарственных средствах. Для детей показано применение преимущественно неинвазивных форм, таких как пластыри, аппликаторы, трансдермальные терапевтические системы (ТТС), растворы, свечи, ректальные клизмы.

А.Э. Габидова отметила, что все пероральные препараты пролонгированного действия и ТТС до 2018 года были зарегистрированы лишь в странах их производства. За прошедшие три года ФГУП "Московский эндокринный завод" разработал и зарегистрировал в России 5 лекарственных препаратов, которые разрешены к применению детям в разном возрасте (с рождения, с 6 месяцев и с 2 лет). Например, новый препарат "Мидозалам" разрешен к применению у детей с 6 месяцев. Заводу поставлена задача разработать еще ряд новых лекарственных средств в разных формах и дозировках, подходящих для лечения детей в возрасте с 1 года, в т.ч. «Диазепам» и «Мидозалам» в виде раствора для ректального введения (монодозы в 4 дозировках). Сегодня уже проводятся доклинические исследования, в конце текущего года данные препараты поступят для проведения клинических испытаний, а к концу 2020 г. войдут в арсенал клинической практики.

Следует подчеркнуть, что внедрение в производство новых препаратов и их форм осуществляется в строгом соответствии с международными стандартами. В частности, в феврале 2019 г. ФГУП "МЭЗ" получил сертификат GMP от Европейского медицинского агентства.

Кроме того, в настоящее время ведется разработка комплексных мер по организации производства лекарственных форм наркотических препаратов для детей в аптечных учреждениях по индивидуальным рецептам врачей на основе разработанных субстанций. Однако медицинскому сообществу необходимо разработать соответствующие рецептурные прописи с тем, чтобы и врачи несли определенную ответственность за свои рекомендации.

А.Э. Габидова высказала мнение, что в условиях отсутствия широкой сети производственных аптек способом сокращения пути препарата от производителя до пациента могло бы стать производство или закупка высококачественных производственных модулей, на первом этапе для внутрибольничного, и в дальнейшем — для внутриаптечного изготовления лекарств. Решение этого вопроса не требует дополнительных законодательных инициатив.

"Если хочешь идти быстро — иди один, если хочешь идти далеко — иди вместе". Для решения поставленных социальных задач необходимо консолидировать усилия всех — и регуляторов, и производителей, и педиатрического сообщества.

По материалам мероприятия в рамках Московской городской конференции "Лекарство и Дети"