Лекарства для детей и фармакологическая безопасность
Еще Парацельс назвал лекарства полезным ядом, подчеркнув, таким образом, обоюдоострый характер применения лекарственных препаратов. Эта неразделенность полезного и нежелательного в фармакотерапии существовала всегда, особенно остро тема обсуждается, когда дело касается лечения маленьких пациентов.
ЦНС И ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Практически все микроорганизмы, вызывающие инфекцию или сепсис, особенно у новорожденных, могут стать причиной поражения центральной нервной системы. Алексей Евгеньевич Ермилин, ассистент кафедры клинической фармакологии РНИИМУ им. Н.И. Пирогова, рассказал об особенностях фармакотерапии нозокомиальных инфекций ЦНС.
Ведущую роль в этом играют у новорожденных стрептококки, энтеробактерии и листерии, а у детей старшего возраста — S. aureus, энтеробактерии, P. aeruginosa, A. baumannii, анаэробы (в основном при абсцессах).
К антибиотикам, используемым для лечения инфекций ЦНС, предъявляются определенные требования. Во–первых, они должны обладать высокой активностью invitro в отношении наиболее вероятных инфекций. Во–вторых, препараты должны обладать высокой проницаемостью через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) при воспалительных процессах ЦНС. В–третьих, поскольку препараты должны применяться в высоких дозировках, они должны обладать низкой токсичностью и хорошей переносимостью при системном применении.
А.Е. Ермилин уточнил, что далеко не все препараты подходят для лечения бактериальных инфекций ЦНС. Такие средства, как цефалоспорины 1–2-го поколения, макролиды, линкосамиды, нефторированные хинолоны и тетрациклины, даже при воспалении не обеспечивают терапевтических концентраций в ликворе и тканях мозга, а также не подходят по спектру активности.
Пенициллины и цефалоспорины создают терапевтические концентрации в ЦНС только при воспалительных процессах. По характеристикам проницаемости в ликвор больше всего подходят такие препараты (по МНН), как азтреонам (8–40%) и меропенем (70%). Аминогликозиды в целом плохо проникают через ГЭБ. Исключение составляет амикацин (10–50%), но он не всегда является препаратом выбора. При этом Ермилин подчеркнул важность дробного введения аминогликозидов для лучшей проницаемости и достижения необходимой концентрации.
Среди других препаратов упомянуты: ванкомицин с его достаточно вариабельной проницаемостью (7–68%), ципрофлоксацин (10–37%) и левофлоксацин (около 15%). Кроме того, хорошо проникают через ГЭБ рифампицин, линезолид, ко–тримоксазол, фосфомицин и метронидазол.
Эмпирическая антибактериальная терапия включает такие рекомендованные схемы, как применение пенициллина (ампициллин) совместно с аминогликозидом, где пенициллин используется в основном для новорожденных. В условиях резистентности энтеробактерий к гентамицину (в зарубежной практике > 10%, в отечественной — > 30%) применяется амикацин, а при наличии продуцентов БЛРС (> 10%) возможно применение монотерапии карбапенемом (меропенем). При высоком риске MRSA используется цефотаксим (цефтриаксон) в сочетании с ванкомицином.
При инфекциях, вызванных Гр. "–" патогенами, применяется терапия цефалоспоринами 3-го поколения или меропенем совместно с аминогликозидами. В условиях синегнойной инфекции используются более сильные препараты — цефтазидим или цефипим + аминогликозид (гентамицин, тобрамицин).
В отдельных случаях возможно применение фторхинолонов, а также интравентрикулярное введение полимиксина и аминогликозидов.
При Гр. "+" инфекциях возможно применение цефотаксима в сочетании с ванкомицином, а при резистентности бактерий — еще и рифампицина. В качестве альтернативной подходит фармакотерапия ко–тримоксазолом или линезолидом. В некоторых случаях, например, при шунт-инфекциях, подходит интравентрикулярное введение ванкомицина.
Если инфекции вызваны анаэробными бактериями, эффективно применение бактероидов и клостридий, монотерапии метропенемом, а при абсцессах — добавление в схему лечения метронидазола.
Продолжительность лечения зависит от вида возбудителя, локализации инфекции и клинического протекания болезни и обычно составляет 2–3 недели. При Гр. "–" инфекциях и стафилококках S. aureus минимальное лечение продолжается 3 недели или на протяжении 2 недель после получения первой асептической спинномозговой жидкости. При абсцессах, в зависимости от хирургической тактики, времени может потребоваться больше — от 4 до 6 недель.
Говоря о фармакотерапии инфекций ЦНС, А.Е. Ермилин напомнил о безопасности лечения. По его словам, это одна из причин, по которой многие препараты не используются. В частности, из–за своей нейротоксичности необходимо осторожно использовать карбапенемы, аминогликозиды, полимиксины, метронидазол, фторхинолоны, линезолид. Поскольку речь идет о длительном использовании антибиотиков, необходимо помнить о нефротоксичности аминогликозидов, ванкомицина и полимиксинов (особенно в сочетании с диуретиками, НПВП, глюкокортикостероидами и амфотерицином В). Рифампицин и метронидазол обладают гепатотоксичностью, а линезолид, метронидазол и ко-тримоксазол — гематотоксичностью.
В заключение А.Е. Ермилин акцентировал внимание на особенностях терапии инфекций, вызванных мульти- и панрезистентными возбудителями. Она заключается в том, что в этих случаях методов стандартной терапии не хватает и применяется комбинированная фармакотерапия с сочетанием двух или трех антибиотиков.
РИСКИ ФАРМАКОТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ
Тему безопасности и рисков фармакотерапии у детей поднял врач-фармаколог отделения клинической фармакологии РДКБ, д.м.н. Сергей Сергеевич Постников. Он напомнил, что еще Парацельс назвал лекарства полезным ядом, подчеркнув, таким образом, обоюдоострый характер применения лекарственных препаратов. Эта неразделенность полезного и нежелательного в фармакотерапии существовала всегда.
В 1967 г. Всемирная ассамблея здравоохранения приняла резолюцию, положившую начало организации международной системы мониторинга побочных эффектов лекарственных средств. В 1972 г. ВОЗ было дано определение термина "нежелательные побочные реакции" (НПР) как любой непреднамеренной и вредной для организма человека реакции, возникающей в ответ на прием лекарственного средства в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики или изменения физиологических функций.
Однако, по словам С.С. Постникова, еще в 1901 г. русский и советский врач Ефим Аронович Аркин предложил называть стойкие изменения в результате лекарственного воздействия "лекарственной болезнью". Действительно, под словом "реакция" обычно понимается нечто скоропроходящее, временное или легко поправимое. Однако, когда эти изменения приобретают необратимый характер, правильнее называть это не НПР, а лекарственной болезнью.
В России была проведена лишь одна диссертационная работа, посвященная НПР в амбулаторной практике, которая показала, что частота НПР составляет примерно 6,2%. В стационарах эти показатели гораздо выше — от 10 до 20%, причем 0,3–3% летальных исходов в стационарах вызваны именно нежелательными побочными реакциями.
Фармакоэкономические аспекты побочного действия лекарств изучались в США, где стоимость осложнений лекарственной терапии оценили примерно в 177 млрд долл. ежегодно, а затраты, связанные с НПР, составляют 5,5–17% от бюджета здравоохранения страны. Кроме того, с НПР связаны и нематериальные потери — медицинские (неудачи в лечении), социальные (инвалидизация) и моральные (гибель пациента). К сожалению, в России подобных исследований не проводилось.
Наиболее часто НПР в педиатрии возникают в результате ятрогении (врачебных ошибок), неправильных действий родителей, прямого токсического эффекта лекарств и физиологических особенностей пациентов. Большинство нежелательных побочных реакций у детей связано с нейротоксичностью, гепатотоксичностью и кардиотоксичностью лекарственных препаратов.
По мнению С.С. Постникова, предотвратить НПР во многих случаях позволяет ясность представления о больном, его заболевании и текущем состоянии, а также о том, что существует такое понятие, как "лекарственная патология". В связи с этим необходимо всячески повышать роль клинических фармакологов, убежден проф. Постников, поскольку это отдельная дисциплина, и врачам узких специальностей зачастую просто не хватает квалификации и знаний в этой области, чтобы правильно выбрать лекарственный препарат или назначить безопасную комбинированную фармакотерапию.
По материалам мероприятия в рамках 2–й Московской городской конференции "Лекарство и Дети"