Иммуномодуляторы в лечении и профилактике ОРВИ у детей

Сенцова Татьяна Борисовна
Зав. лабораторией клинической биохимии, иммунологии и вирусологии НИИ питания РАМН, д.м.н., проф.

Столь частые заболевания респираторного тракта объясняются многообразием этиологических факторов: вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы, риновирусы, короновирусы, РС-вирусы и т.д., а также легкостью передачи возбудителя и его высокой изменчивостью.

Повторные грипп и ОРЗ способствуют формированию хронической бронхолегочной патологии, предрасполагают к появлению гайморитов, тонзиллитов, отитов и другой ЛОР-патологии; формируют аллергические заболевания (риниты), приводят к возникновению вторичного иммунодефицитного состояния (2).

Чаще практические врачи ставят диагноз гриппа и ОРВИ на основании совокупности клинико-эпидемиологических данных (3). Большое значение имеет эпидемиологическая ситуация в регионе: возникновение массовых однотипных заболеваний в организованных коллективах, особенно детских, являющихся своеобразным индикатором эпидемического процесса ОРВИ. Подтверждение диагноза инфекционного заболевания, вызванного респираторными вирусами, проводится лабораторными методами. Могут быть использованы методы иммуноферментного анализа, иммунофлюоресценции, иммуноэлектронной микроскопии, вирусологические, серологические и др.

В первые дни заболевания ОРВИ используют метод иммунофлюоресценции – выявление антигенов вируса в цитоплазме эпителиальных клеток носа и ротоглотки. Метод иммуноферментного анализа не обладает такой экспрессностью, однако имеет высокую чувствительность и обеспечивает точность при идентификации респираторных вирусов. В настоящее время наиболее широко применяется метод ПЦР (полимеразная цепная реакция), который позволяет проводить необходимые исследования быстро, при малом объеме клинического материала. Этот метод высокочувствителен и специфичен.

При безусловно важном значении для клинических проявлений заболевания массивности инвазии возбудителей, их цитопатогенных свойств и репродукционной интенсивности, а также способности индуцировать выработку провоспалительных цитокинов, решающая роль принадлежит активности специфического иммунитета и неспецифической резистентности организма (4).

На внедрение возбудителя организм отвечает сложной системой защитно-приспособительных реакций, направленных на ограничение его репликативной активности с последующей элиминацией и в конечном итоге – на полное восстановление структурно-функциональных нарушений, возникающих в ходе инфекционного процесса .

Ход инфекционного процесса определяется быстротой и характером взаимодействия возбудителя с клетками-мишенями в месте его проникновения и репликации и множественными факторами иммунной защиты, локализованными в интраэпителиальном и внутриклеточном пространстве слизистых оболочек респираторного тракта и региональных лимфоузлах (5). В тех случаях, когда система защиты совершенна, инфекционный процесс может прерваться или, оставаясь локализованным, не сопровождаться развитием выраженных клинических проявлений. Таким образом, адекватные защитные реакции способствуют быстрой инактивации возбудителя, восстановлению нарушенных функций организма и выздоровлению. Иная картина возникает в организме, высоко восприимчивом к данному возбудителю и не располагающем совершенным механизмом специфической и неспецифической защиты. В таких случаях возбудитель, продукты его взаимодействия с эпителиальными клетками, а также сами разрушенные клетки попадают в кровь, обуславливая тяжелое течение болезни, развитие осложнений и возможный неблагоприятный исход (6).

Так как входными воротами при ОРВИ является респираторный тракт, то в первую очередь в иммунную реакцию вовлекаются местные факторы защиты, среди которых доминируют макрофаги и секреторный иммуноглобулин А, обладающий способностью предупреждать адгезию возбудителя к поверхности эпителиальных клеток слизистых оболочек с последующим его разрушением и элиминацией. В случаях несовершенства местных факторов защиты первыми страдают клетки цилиндрического эпителия носовых ходов и трахеи, на которых возбудители фиксируются, проникают внутрь клеток и поражают их. В чрезвычайно короткие сроки развиваются своеобразные патоморфологические изменения, как общие для всех возбудителей (внутриядерные и цитоплазматические изменения, деструкция клеток, слущивание эпителия, нарушение мукоцилиарного клиренса), так и специфические для каждого (7).

Все факторы иммунной защиты: неспецифические (тканевые барьеры, макрофаги, естественные киллеры, лизоцим, комплемент, острофазные белки, цитокины и т.д.) и специфические связаны между собой и дополняют друг друга (4).Чем выше активность воспаления, тем выше интенсивность защитной реакции, в т.ч. цитокино- (интерфероно-, интерлейкино-) и антителообразования. Значительная роль в противовирусной защите принадлежит системе интерферонов (ИФН) – естественных цитокинов, обладающих универсальными антивирусными свойствами – способностью к подавлению репликации многих РНК- и ДНК-содержащих вирусов за счет ингибирования процессов транскрипции и трансляции вирусных матриц.

Известно, что в основе многих инфекций верхних дыхательных путей (фарингиты, тонзиллиты, риниты), как правило, лежит вирусная инфекция, однако они часто осложняются развитием бактериальной суперинфекции экзогенного или эндогенного происхождения. Экспериментальные исследования подтвердили эффективность использования иммунотерапии с помощью бактериальных лизатов с целью восстановления гуморальных и других иммунных реакций и формирования противовирусного и поствакцинального иммунитета.

Показано, что в ротоглоточном сегменте у часто и длительно болеющих пациентов с ЛОР-патологией и без нее выявляются возбудители Str. pneumoniae (25–30%), H. influenzae (15–20%), M. catarralis (15–20%), Str. pyogenes (2–3%), представители грамотрицательной микрофлоры, персистенция различных вирусов. Все это послужило основанием для использования бактериальных лизатов с целью увеличения продукции специфических антител, а также стимуляции неспецифических факторов защиты (8).

Были созданы различные препараты системного (Бронхомунал, Рибомунил) и местного (ИРС-19, Имудон) действия.

Многочисленными исследованиями показано, что применение ИРС-19 и Имудона у пациентов с рецидивирующими риносинуситами и трахеобронхитами позволяет нормализовать систему местного, т.е. мукозального иммунитета слизистых оболочек верхних дыхательных путей, носа, околоносовых пазух и глотки и повысить устойчивость к вирусам и другим инфекциям, снижая вероятность развития бактериальных осложнений. Эффект местной иммунизации при использовании лизатов местного действия заключается в том, что сорбированные антигены стимулируют в слизистой оболочке синтез антител всех классов. В силу особенностей иммунной системы слизистых большая часть антител в виде sIgA выделяется слизистой в просвет дыхательных путей и образует на поверхности барьер в виде пленки, которая специфически защищает слизистую оболочку от проникновения патогенных возбудителей. В период уже начавшегося воспалительного процесса применение ИРС-19 и Имудона приводит к увеличению концентрации секреторных иммуноглобулинов, которые связываются с бактериальными и вирусными патогенами, блокируя возможность их эффективной адгезии к клеткам эпителия, препятствуя развитию системного воспаления и предотвращая развитие различных форм нарушения иммунорегуляции.

Местная иммунокоррекция на разных этапах заболевания при использовании лизатов осуществляется за счет:

• иммунопрофилактики – защиты слизистых от патогенов;
• в начале заболевания – предотвращение развития осложнений, ускорение процессов выздоровления, уменьшение клинических проявлений воспалительного процесса, снижение потребности в антибиотикотерапии;
• при наличии атопии – повышение активности TH2 иммунного ответа при формировании иммуномодулирующего эффекта (9).

Применение противовирусных препаратов в педиатрической практике резко снижено из-за высокой их токсичности, т.к. метаболизм размножающихся вирусов тесно связан с метаболизмом клеток человека и воздействие на вирус почти неизбежно оказывает влияние на клетки растущего и развивающегося организма ребенка.

При гриппе применяют Римантадин и Амантадин, препятствующие адсорбции, проникновению в клетку хозяина и «раздеванию» вируса. Римантадин и Амантадин обладают активностью не только по отношению к вирусу гриппа А. Поэтому показанием к их назначению является установленная или высоковероятная гриппозная этиология болезни. При тяжелой респираторно-синтициальной инфекции, протекающей в форме бронхиолита или пневмонии, используется нуклеозидный аналог гуанозина – Рибавирин (10).Следует помнить, что Рибавирин, так же как Римантадин и Амантадин, способен вызывать различные побочные эффекты, в т.ч. анемию, поражение печени и почек. Поэтому назначение этих препаратов может быть оправдано только тяжелым течением вирусной инфекции и высоким риском неблагоприятного исхода болезни.

У детей первого года жизни можно использовать интраназальное введение нативного лейкоцитарного -ИНФ, или Виферона, или Гриппферона. Указанные препараты продемонстрировали высокую клиническую безопасность (9).

Из группы индукторов ИНФ у детей старше 6 мес. может быть использован Анаферон детский, действие которого основано на введении сверхмалых доз антител к γ-ИНФ. С двух лет может быть использован индуктор синтеза эндогенного интерферона – Арбидол, с 4-летнего возраста – Циклоферон, а с 7 лет – Амиксин.

Профилактика респираторных вирусных инфекций до настоящего времени остается актуальной. Основной вакциной остается вакцина против гриппа. Как показали исследования последних лет, прививки против гриппа не только снижают заболеваемость этой инфекцией, но и сокращают частоту вирусной острой респираторной инфекции другой этиологии (1). Есть несколько объяснений этому феномену. Гриппозные вакцины являются мощными индукторами интерфероногенеза, поэтому их введение приводит не только к формированию специфической иммунной защиты против гриппа, но и может способствовать неспецифической профилактике других вирусных заболеваний за счет повышения уровня интерферонов. Играет роль и поликлональная активация иммунной системы: заражение тем или иным респираторным патогеном способно вызывать не только специфический иммунный ответ, но и активировать механизмы иммунологической памяти в отношении других возбудителей, с которыми организм встречался ранее. Можно предположить, что введение гриппозной вакцины способно активизировать сниженный иммунитет к другим вирусам. Вероятно, все вышеизложенное и объясняет тот факт, что иммунизация детей от гриппа, даже в период подъема респираторной заболеваемости, сопровождается не только снижением частоты этой инфекции (в 4–5 раз), но и других вирусных ОРВИ (в 2 раза). Нельзя не отметить и активно обсуждающуюся возможность позитивного влияния гриппозных вакцин на направленность иммунного ответа. Так, высказывают предположение, что основным механизмом положительного неспецифического протективного эффекта гриппозных вакцин против других респираторных вирусов является переключение иммунного ответа с Th – 2 типа на Th – 1, что показано, например, в отношении больных бронхиальной астмой (5).

Для иммунизации предпочтительнее использовать современные инактивированные гриппозные сплит- и субъединичные вакцины, обладающие равной высокой иммуногенностью и очень низкой реактогенностью.

Максимально оправданным у часто болеющих острыми респираторно-вирусными инфекциями детей следует считать использование иммуномодуляторов растительного происхождения, основой которых является сок травы Echinacea. Широкое применение Иммунала как препарата Echinacea в педиатрии базируется на данных экспериментальных работ, в которых была доказана возможность препарата стимулировать процессы фагоцитоза, антигензависимую пролиферацию Т-лимфоцитов, увеличивать синтез TNF- , пропердина, интерферона-, -β и т.д. ( 11). Доказано противомикробное действие Иммунала в отношении ряда (Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Staphilococcus aureus) возбудителей и различных вирусов (герпес, цитомегаловирус, вирус Эпштейн-Барра и др.) (9). С учетом адаптогенной направленности действия препаратов на основе Echinacea в отношении факторов иммунной системы, т.е. сбалансированного, приближенного к физиологическому, комплексному, затрагивающего практически все эффекторные иммунологические механизмы и лишенного побочных эффектов, Иммунал используется в большей степени как профилактическое средство, особенно у детей раннего возраста, только начинающих посещать детские учреждения.

Доказанной эффективностью Иммунала является сокращение сроков течения респираторно-вирусных заболеваний, уменьшение интоксикации и лихорадки. Кроме того, иммуномодулирующая терапия с использованием препаратов Echinacea позволяет снизить частоту бактериальных осложнений ОРВИ. Это влияние особенно ярко проявляется у детей с аллергией и бронхиальной астмой, как известно, наиболее склонных к частым ОРВИ. Снижение частоты ОРВИ было зафиксировано при применении Иммунала у детей с заболеваниями кожи (экзема, псориаз), инфекций мочевыводящей системы, аутоиммунных и др. заболеваний (11). Очевидно, этот результат основан на способности растительных иммуномодуляторов вызывать неспецифический ответ по отношению к различным респираторным вирусам. Скорее всего, имеет значение увеличение синтеза интерферонов как факторов противовирусного иммунитета, так и интенсификация фагоцитарных реакций.

Различными исследованиями, в т.ч. и иммунологическими, посвященными проблеме респираторных инфекций и, прежде всего, затяжных и рецидивирующих, показано, что в основе подавляющего большинства этих состояний лежат приобретенные в ходе инфекционного процесса нарушения иммунного реагирования, причем, как правило, временного, корригируемого характера. Поэтому назначение иммунотропного препарата при развитии заболевания осуществляется врачом на основании клинических и иммунологических данных.

Поскольку многие из иммуномодулирующих препаратов имеют строго направленное воздействие на иммунную систему, их применение требует серьезного обследования пациента с целью уточнения уровня, характера и степени выраженности иммунного нарушения. Кроме того, ряд препаратов имеет серьезные побочные и нежелательные эффекты. Некоторые лекарства недостаточно изучены или не допущены к применению в педиатрической практике. В связи с этим выбор лекарственного препарата для иммунокоррекции является чрезвычайно ответственным мероприятием и должен проводиться специалистом.

Наиболее оправданным применением иммунотропного средства следует считать его использование в целях профилактики респираторных инфекций без обязательного иммунологического обследования. Процесс создания и внедрения новых, все более эффективных и безопасных средств этой группы идет постоянно. Одним из современных, инновационных иммуномодуляторов с адаптогенным эффектом является биологически активная добавка (БАД) ТераФлю Иммуно, которая не только позитивно влияет на иммунную систему, но и является дополнительным источником цинка и витамина С. Основой данного средства является экстракт эхинацеи с доказанной бактерицидной и иммуномодулирующей активностью. Витамин С способствует нормализации течения окислительно-восстановительных процессов в организме, усвоению железа и стимуляции защитных факторов. Цинк принимает участие в поддержании иммунологического статуса, улучшении процессов заживления, репарации, биосинтеза белка и нуклеиновых кислот. Данная БАД имеет доказанный в ходе клинических испытаний, проведенных в НИИ питания РАМН, эффект позитивного влияния на факторы иммунной системы и, прежде всего, на факторы местного иммунитета.

Механизм мультинаправленного иммуномодулирующего действия ТераФлю Иммуно заключается не только в адаптогенном эффекте эхинацеи, но и в ликвидации дефицита микронутриентов (витаминов, микроэлементов, отдельных полиненасыщенных жирных кислот и т.д.), что в значительной степени предотвращает развитие иммунодефицитных состояний. Важной особенностью этого средства является повышение резистентности организма к неблагоприятным факторам внешней среды не только в осенне-зимний период, но и в летнее время при смене климатических зон.

Таким образом, проблема эффективного использования иммуномодулирующей терапии остается крайне актуальной. Основные совместные усилия клинических иммунологов и врачей общей практики должны быть направлены на снижение неоправданных назначений иммунотропных средств, т.к. последствия этих назначений по тяжести осложнений и побочных эффектов могут превосходить тяжесть самого заболевания. У иммуномодулирующих средств профилактической направленности видится большое будущее, т.к. их применение позволяет снизить частоту развития респираторных заболеваний и связанных с ними различных осложнений.

--------------------
Список литературы

1. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа Союза педиатров России. М., Международный фонд охраны матери и ребенка, 2002, с. 47–69.
2. Guerrero-Plata A. еt al. Activity and regulation of alpha-interferon in respiratory syncytial virus and human metapneumovirus experimental infection. J. Virol. 2005, v. 799160, pp. 10190–10199.
3. Гаращенко Т.И., Володарская В.Г. Профилактика и лечение хронического тонзиллита у часто и длительно болеющих детей. Ж. Детские инфекции, 2007, № 1, с. 56–60.
4. Whitley R.J., Miller R.L. Immunologic approach to herpes simplex virus. Viral Immunol., 2001. v. 14, pp.111–118.
5. Red Book: 2008 Report of Committee on Infection Diseases 25rd: American Academy of Pediatrics, 2008.
6. Medzhitov R. Recognition of microorganisms and activation of immune response. Nature, 2007, v. 449, № 18, pp. 819–826.
7. Самсыгина Г.А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики и терапии. Consilium medicum, Педиатрия, 2004, № 2, с. 3–10.
8. Заплатников А.А. Клинико-иммунологическое обоснование иммунотерапии и иммунопрофилактики вирусных и бактериальных заболеваний у детей. Автореферат дисс. доктор мед. наук. М., 2003, с. 48.
9. Караулов А.К., Калюжин О.В. Иммунотропные препараты: принципы применения и клиническая эффективность. М., МЦФЭР, 2007, с. 144.
10. Pelaer A. et аl. Efficacy of oral ribavirin in lung transplant patients with respiratory syncytial virus lower respiratory tract infection. J. tteart. Lang Transplant. 2009, v. 28(1), pp. 67–71.
11. Linde K., Barrett B., Wolkart K., et al. Echinacea for preventigand treating the common cold. Cochrane Database syst. Rev, 2006, v. 25 (1), pp. 530–535.